Đăng ký Đăng nhập
Trang chủ Giáo dục - Đào tạo Cao đẳng - Đại học Bệnh wilson ở trẻ em việt nam đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, điều trị, tầm soát và...

Tài liệu Bệnh wilson ở trẻ em việt nam đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, điều trị, tầm soát và di truyền học phân tử

.PDF
160
405
133

Mô tả:

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HOÀNG LÊ PHÚC BỆNH WILSON Ở TRẺ EM VIỆT NAM ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HÓA, ĐIỀU TRỊ, TẦM SOÁT VÀ DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HOÀNG LÊ PHÚC BỆNH WILSON Ở TRẺ EM VIỆT NAM ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HÓA, ĐIỀU TRỊ, TẦM SOÁT VÀ DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 62720135 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học PGS. TS. TRẦN DIỆP TUẤN PGS. TS. PHẠM LÊ AN Thành Phố Hồ Chí Minh- Năm 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các dữ liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận án MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình, biểu đồ, sơ đồ Bảng đối chiếu các thuật ngữ Anh-Việt sử dụng trong luận án ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................................ 1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ................................................................................................. 4 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................................... 5 1. 1. Lịch sử ........................................................................................................................... 5 1.2. Dịch tể học ..................................................................................................................... 8 1.3. Bệnh sinh ....................................................................................................................... 8 1.4. Biểu hiện lâm sàng ...................................................................................................... 15 1.5. Chẩn đoán.................................................................................................................... 19 1.6. Phân loại kiểu hình ..................................................................................................... 22 1.7. Điều trị ......................................................................................................................... 26 1.8. Tầm soát....................................................................................................................... 34 1.9. Tình hình bệnh tại Việt Nam ..................................................................................... 34 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................ 37 2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................................. 37 2.2. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................................... 40 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................................... 53 3.1. Các thông số chung về dân số học ............................................................................. 53 3.2. Tỷ lệ các thể lâm sàng theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 ................................ 55 3.3. Tỷ lệ bất thường của ba đặc trưng chính của bệnh Wilson: hiện diện vòng Kayser-Fleisher, giảm nồng độ ceruloplasmin trong máu, tăng nồng độ đồng trong nước tiểu 24 giờ .................................................................................................................. 58 3.4. Các đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B ............................................................ 60 3.5. Tương quan kiểu gien – kiểu hình............................................................................. 68 3.6. Kết quả tầm soát bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột của người bệnh bằng lâm sàng, sinh hóa và phân tích đột biến phân tử gien ATP7B ........................... 79 3.7. Xác định kết quả điều trị bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam ..................................... 81 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .................................................................................................. 87 4.1.Mô tả đặc điểm dân số học và tỷ lệ các thể lâm sàng (bệnh gan cấp, bệnh gan mạn đơn thuần, bệnh gan-thần kinh và bệnh thần kinh đơn thuần) của phân loại kiểu hình Leipzig 2003 ........................................................................................................................ 87 4.2. Mô tả tỷ lệ 3 đặc trưng chính của bệnh Wilson: hiện diện vòng Kayser Fleischer, giảm nồng độ ceruloplasmin trong máu, tăng nồng độ đồng trong nước tiểu 24 giờ .. 90 4.3. Mô tả các đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B .................................................. 92 4.4. Chứng minh bước đầu mối liên quan kiểu gien-kiểu hình ..................................... 99 4.5. Xác định kết quả tầm soát bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột của bệnh nhi Wilson bằng lâm sàng, sinh hóa và phân tích đột biến phân tử gien ATP7B ...... 103 4.6. Xác định hiệu quả điều trị bệnh Wilson ................................................................ 107 KẾT LUẬN ....................................................................................................................... 118 KIẾN NGHỊ...................................................................................................................... 120 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate Aminotransferase ATP7B ATPase copper transporting beta F Female (bé gái) H1 Bệnh Wilson thể gan cấp H2 Bệnh Wilson thể gan mạn tính M Male (bé trai) MELD Model for End-stage Liver Disease N Negative (âm tính) N1 Biểu hiện thần kinh đi kèm bệnh gan có triệu chứng N2 Biểu hiện thần kinh không đi kèm bệnh gan có triệu chứng ND Not done (không thực hiện) NT 24 giờ Nước tiểu 24 giờ NX Biểu hiện thần kinh nhưng sự hiện diện hay không hiện hiện P bệnh gan(dương không tính) được khảo sát Positive PELD Score Pediatric End-Stage Liver Disease Score TM Tetrathiomolybdate TPHCM Thành phố Hồ Chí Minh VGM Viêm gan mạn Vòng KF Vòng Kayser-Fleischer WD Wilson’s disease XG Xơ gan Danh mục các bảng Bảng 1.1. Các cột mốc của quá trình nghiên cứu bệnh Wilson trong y khoa ... 7 Bảng 1.2. Các biểu hiện lâm sàng của bệnh Wilson ........................................ 16 Bảng 1.3. Các xét nghiệm và dấu hiệu lâm sàng thường qui trong chẩn đoán bệnh Wilson ..................................................................................... 21 Bảng 1.4. Bảng điểm chẩn đoán bệnh Wilson của Ferenci ............................. 25 Bảng 1.5. Các thuốc điều trị bệnh Wilson ....................................................... 28 Bảng 1.6. Thang điểm đánh giá tiên lượng bệnh Wilson theo Nazer, điều chỉnh bởi Dhawan ........................................................................... 31 Bảng 1.4b. Bảng điểm chẩn đoán bệnh Wilson của Ferenci ........................... 39 Bảng 2.1: Các đoạn mồi dùng trong khuếch đại vùng khởi động, exon 2 và 3 của gien ATP7B................................................................................ 46 Bảng 3.1. Phân bố bệnh theo địa phương ....................................................... 53 Bảng 3.2. Phân bố tuổi .................................................................................... 54 Bảng 3.3. Phân bố bệnh theo giới ................................................................... 55 Bảng 3.4. Các thể lâm sàng chính theo phân loại Leipzig 2003 ...................... 55 Bảng 3.5. Phân bố và tuổi trung bình của các dạng lâm sàng tổn thương gan 56 Bảng 3.6. Thể lâm sàng và tuổi trung bình theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 .................................................................................................. 56 Bảng 3.7. Tỷ lệ vòng Kayser-Fleischer, hàm lượng ceruloplasmin/máu và đồng nước tiểu 24 giờ ...................................................................... 58 Bảng 3.8. Phân bố vòng Kayser-Fleischer theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 .................................................................................................. 59 Bảng 3.9. Bất thường nồng độ ceruloplasmin trong máu theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 ............................................................................ 59 Bảng 3.10. Phân bố hàm lượng đồng trong nước tiểu 24 giờ theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 .................................................................... 60 Bảng 3.11. Đặc điểm Polymorphism ............................................................... 61 Bảng 3.12. Đặc điểm các loại đột biến được phát hiện ................................... 63 Bảng 3.13. Phân bố kiểu gien của 36 bệnh nhân Wilson................................. 64 Bảng 3.14. Phân bố tổn thương theo exon của 48 allele gien ATP7B có đột biến ................................................................................................... 65 Bảng 3.15. Đặc điểm dân số, lâm sàng và sinh hóa của 15 trường hợp có 2 đột biến gien ATP7B.............................................................................. 70 Bảng 3.16. Đặc điểm dân số, lâm sàng và sinh hóa của 18 trường hợp phát hiện 1 đột biến gien ATP7B ............................................................ 71 Bảng 3.17. Các đặc trưng chính của bệnh Wilson ở hai nhóm đồng hợp tử và dị hợp tử ........................................................................................... 72 Bảng 3.18a. Phân bố các thể phân loại kiểu hình Leipzig 2003 ở hai nhóm đồng hợp tử và dị hợp tử .................................................................. 72 Bảng 3.18b. Phân bố các thể phân loại kiểu hình Leipzig 2003 có triệu chứng lâm sàng của hai nhóm đồng hợp tử và dị hợp tử ........................... 73 Bảng 3.19. Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa các trường hợp đột biến D1027H ... 19 Bảng 3.20. Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa của hai nhóm đồng hợp tử và dị hợp tử kép có biểu hiện triệu chứng lâm sàng ........................................ 74 Bảng 3.21. Các thể phân loại kiểu hình Leipzig 2003 theo hai nhóm đột biến gây tổn thương men ATP7B lệch nghĩa và khác ............................. 75 Bảng 3.22. Biểu hiện gan theo hai nhóm đột biến gây tổn thương men ATP7B lệch nghĩa và khác ............................................................................ 75 Bảng 3.23. Tuổi trung bình biểu hiện bệnh của hai nhóm đột biến gây tổn thương men ATP7B lệch nghĩa và khác .......................................... 76 Bảng 3.24. Tuổi biểu hiện lâm sàng theo các dạng tổn thương protein do đột biến .................................................................................................. 76 Bảng 3.25. Kết quả điều trị của hai nhóm đột biến gây tổn thương men ATP7B lệch nghĩa và khác .............................................................. 77 Bảng 3.26. Phân bố dạng lâm sàng bệnh gan theo exon tổn thương .............. 78 Bảng 3.27. Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa và đột biến của các ca bệnh phát hiện nhờ tầm soát và anh chị em tương ứng ............................................ 80 Bảng 3.28. Sự thay đổi điểm Ferenci sau khi có kết quả đột biến phân tử ATP7B ............................................................................................ 81 Bảng 3.29. Kết quả điều trị chung ................................................................... 81 Bảng 3.30. Kết quả điều trị của các trường hợp có dùng thuốc đặc hiệu ....... 82 Bảng 3.31. Phân bố kết quả điều trị theo dạng tổn thương lâm sàng ở gan .... 82 Bảng 3.32. Phân bố kết quả điều trị theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 ... 83 Bảng 3.33. Các dạng phối hợp thuốc .............................................................. 84 Bảng 3.34. Tác dụng phụ chung ..................................................................... 84 Bảng 3.35. Tác dụng phụ của D-Penicillamine ............................................... 86 Bảng 4.1. Thang điểm đánh giá tiên lượng bệnh Wilson theo Nazer ............ 114 Danh mục các hình Hình 1.1: S A Kinnier Wilson ............................................................................ 5 Hình 1.2: Trang bìa tạp chí Brain tháng Ba năm 1912 đánh dấu sự phát hiện bệnh Wilson ........................................................................................ 6 Hình 1.3: Chuyển hóa đồng trong cơ thể người................................................. 9 Hình 1.4: Điều hoà chuyển hoá đồng tại tế bào gan ........................................ 10 Hình 1.5: Các quá trình trong tế bào của men ATP7B bình thường và bị đột biến ............................................................................................. 12 Hình 1.6. Cấu trúc gien ATP7B và sản phẩm protein của nó, men ATP7B... 13 Hình 1.7. Hình ảnh MRI điển hình của bệnh nhi Wilson người Việt 14 tuổi . 18 Hình 1.8. Vòng Kayser-Fleischer ở bé trai người Việt 14 tuổi ..................... 19 Hình 1.9. Sơ đồ thiết kế thuốc mới điều trị thải đồng đặc hiệu ....................... 30 Hình 1.10: Phân tích haplotype ........................................................................ 35 Hình 3.1: Các vùng cấu trúc của men ATP7B được mã hóa tương ứng với các exon trên gien ATP7B và các đột biến được phát hiện ................... 62 Hình 3.2. Đột biến c.314C>A đồng hợp tử ..................................................... 66 Hình 3.3. Đột biến c.314C>A dị hợp tử ........................................................... 66 Hình 3.4. Đột biến chèn thêm 1 nucleotide (c.525- 526insA) ........................ 67 Hình 3.5. Đột biến mới p.D1027H (c.3079G>C) của exon 14 ........................ 67 Hình 3.6. Tổn thương da do D-Penicillamine .................................................. 85 Danh mục các sơ đồ và biểu đồ Sơ đồ 1.1. Lưu đồ chẩn đoán bệnh Wilson ...................................................... 24 Sơ đồ 2.1: Qui trình lọc bệnh Wilson .............................................................. 49 Sơ đồ 3.1: Sơ đồ kết quả nghiên cứu ............................................................... 52 Sơ đồ 4.1: Phân loại bệnh nhân cho lựa chọn thuốc khởi đầu điều trị .......... 115 Biểu đồ 3.1. Phân bố phân loại kiểu hình Leipzig 2003 theo lứa tuổi............. 57 BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH-VIỆT SỬ DỤNG TRONG LUẬN ÁN Aceruloplaminemia Bệnh không có ceruloplasmin máu Allele drop out Hiện tượng rớt alen ATP hinge Bản lề ATP ATP loop Quai ATP Chaperone Chất giám sát sự gấp nếp của protein Chromosome Nhiễm sắc thể Deletion Mất đoạn Exon Vùng tương ứng của gien còn lưu lại trong RNA (có thể mã hóa hoặc không mã hóa axit amin) Female Bé gái Ferenci score Thang điểm Ferenci First degree relatives Anh chị em ruột Frameshift Lệch khung đọc Gene Gien Genotype Kiểu gien Haplotype Tập hợp cá biệt của đột biến di truyền cụ thể trong một phân đoạn ADN nhất định Insertion Chèn vào Intron Vùng DNA không mã hóa cho axit amin nằm giữa các exon của một gien Leipzig diagnostic score Thang chẩn đoán Leipzig Male Bé trai Missene Lệch nghĩa Mutation Đột biến Negative Âm tính Nonesene Vô nghĩa Not done Không thực hiện Polymorphism Đa hình Positive Dương tính Premstop Dừng sớm Pro-drug Tiền thuốc Phenotype Kiểu hình Screening Tầm soát Splice site Nối ghép Substitution Thay thế Transduction Biến diệu Transmembrane Xuyên màng Truncated Cắt cụt Wilson diagnostic score Thang điểm chẩn đoán bệnh Wilson 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Wilson được đặt tên theo họ của bác sĩ Samuel Alexander Kinnier Wilson (Wilson SAK), là người phát hiện bệnh đầu tiên năm 1912 [140]. Đây là bệnh rối loạn chuyển hóa đồng, di truyền tính lặn và gien gây bệnh, ATP7B, nằm trên nhiễm sắc thể 13. Gien bị đột biến làm sản phẩm protein của nó, men ATP7B, bị thay đổi hoặc mất chức năng, vì vậy đồng không thể thải ra ngoài qua mật mà bị tích tụ ở gan, sau đó lắng đọng ở các cơ quan khác, thường nhất là não, mắt và hồng cầu, gây ra các biểu hiện bệnh tương ứng. Bệnh Wilson được xếp vào nhóm bệnh hiếm gặp, tính trên toàn cầu độ lưu hành bệnh là 12-29/ triệu dân và tần suất mắc bệnh mới là 1: 30.000 với tỷ lệ người lành mang gien bệnh là 1:100 [50]. Mặc dù hiếm nhưng bệnh Wilson lại là bệnh gan chuyển hóa di truyền thường gặp nhất. Trong một thời gian dài sau khi được Wilson phát hiện, các bệnh nhân này đều tử vong hoặc tàn tật [50],[104]. Mãi cho tới khi Walshe tìm ra D-Penicillamine, rồi Trientine thì bệnh Wilson lại là bệnh gan chuyển hóa có thể điều trị, thậm chí khi xơ gan đã ở giai đoạn trễ [15]. Phát hiện này cùng với sự kiện ba nhóm nghiên cứu độc lập cùng tìm ra gien gây bệnh ATP7B vào năm 1993 [22],[126],[144] đã làm các nhà khoa học rất lạc quan, cho rằng trong một thời gian ngắn sẽ có phương pháp phát hiện sớm và điều trị hiệu quả căn bệnh này. Thế nhưng, trong hơn 20 năm nay người ta dần dần nhận ra thật sự mình còn biết quá ít về căn bệnh tưởng chừng như đơn giản nhưng thật sự rất phức tạp này. Tính phức tạp của nó thể hiện đầu tiên ở tính đa dạng lâm sàng. Bệnh có thể biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau như gan, thần kinh, thận, mắt, hồng cầu, xương khớp, thậm chí ở tim. Thêm vào đó, ngay cả hai biểu hiện 2 chính và đặc trưng của bệnh là gan và thần kinh cũng biểu hiện lâm sàng rất đa dạng. Có thể nói bệnh Wilson có thể biểu hiện giống bất kỳ bệnh gan do những nguyên nhân khác nên trước một trường hợp bệnh gan không rõ nguyên nhân chúng ta cần nghĩ đến bệnh này trong chẩn đoán phân biệt. Điều này cũng đúng với biểu hiện thần kinh của bệnh. Hơn nữa, đáp ứng điều trị của bệnh đối với các loại thuốc thải đồng và cạnh tranh hấp thu đồng cũng rất khác nhau. Điều đặc biệt nguy hiểm là đã có báo cáo nếu ngưng điều trị thải đồng thì bệnh nhân có thể vào thể tối cấp, tử vong nếu không được ghép gan. Chi phí điều trị cho các trường hợp phát hiện bệnh trễ rất cao và thời gian hồi phục thường lâu làm người ta hướng nguồn lực đến việc tìm cách chẩn đoán bệnh sớm. Chẩn đoán sớm còn giúp chúng ta quản lý được thể bệnh Wilson tối cấp vì nó có thể xuất hiện ở bất kỳ nhóm tuổi nào. Ba đặc trưng của bệnh là nồng độ ceruloplasmin trong máu giảm, nồng độ đồng trong nước tiểu 24 giờ cao và vòng Kayser Fleisher có thể giúp chẩn đoán bệnh sớm hơn rất nhiều mà không cần bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng rõ ràng như những trường hợp đến quá trễ. Rủi thay, lại một lần nữa, ba đặc trưng này đều xuất hiện rất thay đổi trong tiến trình bệnh nên không thể đơn độc giúp chẩn đoán xác định hay loại trừ hoàn toàn được bệnh Wilson. Sinh học phân tử có giá trị giúp chẩn đoán sớm các bệnh di truyền. Nhưng đối với bệnh Wilson áp dụng khái niệm này không đơn giản. Cho tới thời điểm 2013 đã có gần 500 đột biến phân tử gien ATP7B đã được công bố [58]. Phần lớn các đột biến này xảy ra lẻ tẻ, ít có tính lặp lại. Hơn nữa, khảo sát sự phân bố các đột biến này lại cho thấy có sự khác biệt rất đáng kể theo vùng miền, quốc gia và chủng tộc. Tính đa dạng trong đột biến phân tử tạo nên sự đa dạng trong kiểu gien, đặc biệt kiểu gien dị hợp tử kép chiếm đa số làm chúng ta rất khó xác định vai trò cũng như tính ngoại hiện của từng đột biến trong cơ chế bệnh sinh. Vì vậy việc xác định rõ ràng mối liên quan kiểu 3 gien-kiểu hình đòi hỏi phải có cỡ mẫu lớn, trong bối cảnh bệnh hiếm gặp nên cần có tính toàn cầu, chuẩn hóa tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại kiểu hình để có thể quy nạp và tìm ra mối liên quan. Điều này cũng có nghĩa là việc nghiên cứu phân loại lâm sàng, chẩn đoán, điều trị, tầm soát, phân tích đột biến phân tử của từng địa phương là rất cần thiết cho việc xử trí hiệu quả hơn căn bệnh này. Mặc dù y văn cho thấy bệnh Wilson đã được phát hiện ở Việt Nam từ thập niên 60 của thế kỷ trước, nhưng cho đến nay vẫn chưa có báo cáo nào tại nước ta đánh giá toàn diện bệnh lý này từ lâm sàng đến sinh học phân tử ở trẻ em. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu xác định các đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, đột biến, đáp ứng điều trị và tầm soát bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam để góp phần phát hiện và điều trị hiệu quả và sớm bệnh lý này. 4 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Mô tả đặc điểm dân số học và tỷ lệ các thể lâm sàng (bệnh gan cấp, bệnh gan mạn đơn thuần, bệnh gan-thần kinh và bệnh thần kinh đơn thuần) theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003. 2. Mô tả tỷ lệ 3 đặc trưng chính của bệnh Wilson: hiện diện vòng Kayser Fleischer, giảm nồng độ ceruloplasmin trong máu, tăng nồng độ đồng trong nước tiểu 24 giờ. 3. Xác định đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B. 4. Chứng minh bước đầu mối liên quan kiểu gien-kiểu hình 5. Mô tả kết quả tầm soát bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột của bệnh nhi bệnh Wilson bằng lâm sàng, sinh hóa và phân tích đột biến phân tử gien ATP7B. 6. Xác định tỷ lệ đáp ứng lâm sàng, sinh hóa chức năng gan và biến cố bất lợi của các thuốc D-Penicillamine, Trientine và kẽm. 5 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. 1. LỊCH SỬ Tháng ba năm 1912, Samuel A Kinnier Wilson [140] (Hình 1.1) đã mô tả một bệnh sau này mang tên ông trên tạp chí Brain. Bài báo này dài 213 trang, chiếm toàn bộ nội dung số tạp chí đó (Hình 1.2), lấy tiêu đề là “Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver” Hình 1.1. S A Kinnier Wilson “Nguồn: Wilson, SAK. Brain, 1912” [140] (“thoái hóa nhân đậu tiến triển: một bệnh thần kinh có tính gia đình đi kèm với xơ gan”). Wilson đã mô tả 4 trường hợp mà ông đã gặp và tự mình nghiên cứu (3 trường hợp lúc còn sống, 1 trường hợp sau tử vong), 2 trường hợp từ bệnh án của bệnh viện quốc gia Queen Square, Luân Đôn và 6 trường hợp được Ormerod mô tả trước đó vào năm 1890 trong báo cáo bệnh viện St. Batolomew. Thật ra trước SAK Wilson đã có vài tác giả mô tả các trường hợp có biểu hiện giống bệnh này (von Frerichs 1861, Võlsch 1911, Westphal 1883; Strũmpell 1898, Homén 1890; Homén 1892) nhưng đã không thấy được mối liên hệ với gan hoặc lại cho là do nguyên nhân khác. Từ điểm mốc có tính đột phá này cho đến nay y học đã có nhiều tiến bộ trong việc tìm hiểu cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng, sinh hóa, điều trị, di truyền, sinh học phân tử (Bảng 1.1). Hiện nay người ta đã phát hiện gần 500 đột biến gien ATB7B [26],[57] và đang nỗ lực xác định mối tương quan giữa kiểu gien và kiểu hình của bệnh. 6 Hình 1.2. Trang bìa tạp chí Brain tháng Ba năm 1912 đánh dấu sự phát hiện bệnh Wilson “Nguồn: Wilson, SAK. Brain, 1912” [140] 7 Bảng 1.1. Các cột mốc của quá trình nghiên cứu bệnh Wilson trong y khoa [133] Năm Sự phát triển 1902 Kayser mô tả vòng sắc tố ở giác mạc 1912 Wilson mô tả các dấu hiệu lâm sàng thần kinh trên tạp chí Brain 1913 Rumpel nhận ra đồng tích tụ quá mức trong gan các bệnh nhân Wilson tử vong 1921 Hall giả định đây là bệnh di truyền tính lặn 1934 Gerlach và Rohrschneider chứng minh đồng lắng đọng quá mức ở vòng sắc tố ở giác mạc 1948 Cumings chứng minh đồng tích tụ quá mức ở gan và não của bệnh nhân Wilson và đề xuất điều trị bằng Dimercaprol (BAL) 1952 Bearn, Kunkel, Scheinberg và Gitlin cùng báo cáo độc lập nhau về sự thiếu hụt các protein gắn kết đồng và caeruloplasmin 1955 Walshe đề nghị dùng penicillamine để điều trị 1961 Schouwink cho thấy muối kẽm có thể ức chế sự hấp thu đồng từ ruột và có thể có giá trị dược liệu 1969 Walshe báo cáo triethylene tetramine 2HCl (Trientine) là chất thải đồng có giá trị, có thể điều trị thay thế penicillamine 1982 Starzl và cộng sự báo cáo ca ghép gan đầu tiên cho bệnh nhân Wilson 1984 Walshe mô tả khả năng của tetrathiomolybdate huy động đồng từ gan và cải thiện hình ảnh mô học 1993 Ba nhóm nghiên cứu hoạt động độc lập cùng báo cáo đã định danh được gien bệnh Wilson, một loại ATPase type P (ATPase 7B) nằm trên nhiễm sắc thể 13q14 kiểm soát sự chuyển động của đồng qua màng tế bào
- Xem thêm -

Tài liệu liên quan