BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
HOÀNG LÊ PHÚC
BỆNH WILSON Ở TRẺ EM VIỆT NAM
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HÓA,
ĐIỀU TRỊ, TẦM SOÁT VÀ
DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2017
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
HOÀNG LÊ PHÚC
BỆNH WILSON Ở TRẺ EM VIỆT NAM
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HÓA,
ĐIỀU TRỊ, TẦM SOÁT VÀ
DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 62720135
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học
PGS. TS. TRẦN DIỆP TUẤN
PGS. TS. PHẠM LÊ AN
Thành Phố Hồ Chí Minh- Năm 2017
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các dữ liệu, kết
quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ
công trình nào khác.
Tác giả luận án
MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình, biểu đồ, sơ đồ
Bảng đối chiếu các thuật ngữ Anh-Việt sử dụng trong luận án
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................................ 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ................................................................................................. 4
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................................... 5
1. 1. Lịch sử ........................................................................................................................... 5
1.2. Dịch tể học ..................................................................................................................... 8
1.3. Bệnh sinh ....................................................................................................................... 8
1.4. Biểu hiện lâm sàng ...................................................................................................... 15
1.5. Chẩn đoán.................................................................................................................... 19
1.6. Phân loại kiểu hình ..................................................................................................... 22
1.7. Điều trị ......................................................................................................................... 26
1.8. Tầm soát....................................................................................................................... 34
1.9. Tình hình bệnh tại Việt Nam ..................................................................................... 34
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................ 37
2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................................. 37
2.2. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................................... 40
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................................... 53
3.1. Các thông số chung về dân số học ............................................................................. 53
3.2. Tỷ lệ các thể lâm sàng theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 ................................ 55
3.3. Tỷ lệ bất thường của ba đặc trưng chính của bệnh Wilson: hiện diện vòng
Kayser-Fleisher, giảm nồng độ ceruloplasmin trong máu, tăng nồng độ đồng trong
nước tiểu 24 giờ .................................................................................................................. 58
3.4. Các đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B ............................................................ 60
3.5. Tương quan kiểu gien – kiểu hình............................................................................. 68
3.6. Kết quả tầm soát bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột của người bệnh
bằng lâm sàng, sinh hóa và phân tích đột biến phân tử gien ATP7B ........................... 79
3.7. Xác định kết quả điều trị bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam ..................................... 81
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .................................................................................................. 87
4.1.Mô tả đặc điểm dân số học và tỷ lệ các thể lâm sàng (bệnh gan cấp, bệnh gan mạn
đơn thuần, bệnh gan-thần kinh và bệnh thần kinh đơn thuần) của phân loại kiểu hình
Leipzig 2003 ........................................................................................................................ 87
4.2. Mô tả tỷ lệ 3 đặc trưng chính của bệnh Wilson: hiện diện vòng Kayser Fleischer,
giảm nồng độ ceruloplasmin trong máu, tăng nồng độ đồng trong nước tiểu 24 giờ .. 90
4.3. Mô tả các đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B .................................................. 92
4.4. Chứng minh bước đầu mối liên quan kiểu gien-kiểu hình ..................................... 99
4.5. Xác định kết quả tầm soát bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột của bệnh
nhi Wilson bằng lâm sàng, sinh hóa và phân tích đột biến phân tử gien ATP7B ...... 103
4.6. Xác định hiệu quả điều trị bệnh Wilson ................................................................ 107
KẾT LUẬN ....................................................................................................................... 118
KIẾN NGHỊ...................................................................................................................... 120
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH SÁCH BỆNH NHÂN
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ALT
Alanine aminotransferase
AST
Aspartate Aminotransferase
ATP7B
ATPase copper transporting beta
F
Female (bé gái)
H1
Bệnh Wilson thể gan cấp
H2
Bệnh Wilson thể gan mạn tính
M
Male (bé trai)
MELD
Model for End-stage Liver Disease
N
Negative (âm tính)
N1
Biểu hiện thần kinh đi kèm bệnh gan có triệu chứng
N2
Biểu hiện thần kinh không đi kèm bệnh gan có triệu chứng
ND
Not done (không thực hiện)
NT 24 giờ
Nước tiểu 24 giờ
NX
Biểu hiện thần kinh nhưng sự hiện diện hay không hiện hiện
P
bệnh
gan(dương
không tính)
được khảo sát
Positive
PELD Score
Pediatric End-Stage Liver Disease Score
TM
Tetrathiomolybdate
TPHCM
Thành phố Hồ Chí Minh
VGM
Viêm gan mạn
Vòng KF
Vòng Kayser-Fleischer
WD
Wilson’s disease
XG
Xơ gan
Danh mục các bảng
Bảng 1.1. Các cột mốc của quá trình nghiên cứu bệnh Wilson trong y khoa ... 7
Bảng 1.2. Các biểu hiện lâm sàng của bệnh Wilson ........................................ 16
Bảng 1.3. Các xét nghiệm và dấu hiệu lâm sàng thường qui trong chẩn đoán
bệnh Wilson ..................................................................................... 21
Bảng 1.4. Bảng điểm chẩn đoán bệnh Wilson của Ferenci ............................. 25
Bảng 1.5. Các thuốc điều trị bệnh Wilson ....................................................... 28
Bảng 1.6. Thang điểm đánh giá tiên lượng bệnh Wilson theo Nazer, điều
chỉnh bởi Dhawan ........................................................................... 31
Bảng 1.4b. Bảng điểm chẩn đoán bệnh Wilson của Ferenci ........................... 39
Bảng 2.1: Các đoạn mồi dùng trong khuếch đại vùng khởi động, exon 2 và 3
của gien ATP7B................................................................................ 46
Bảng 3.1. Phân bố bệnh theo địa phương ....................................................... 53
Bảng 3.2. Phân bố tuổi .................................................................................... 54
Bảng 3.3. Phân bố bệnh theo giới ................................................................... 55
Bảng 3.4. Các thể lâm sàng chính theo phân loại Leipzig 2003 ...................... 55
Bảng 3.5. Phân bố và tuổi trung bình của các dạng lâm sàng tổn thương gan 56
Bảng 3.6. Thể lâm sàng và tuổi trung bình theo phân loại kiểu hình Leipzig
2003 .................................................................................................. 56
Bảng 3.7. Tỷ lệ vòng Kayser-Fleischer, hàm lượng ceruloplasmin/máu và
đồng nước tiểu 24 giờ ...................................................................... 58
Bảng 3.8. Phân bố vòng Kayser-Fleischer theo phân loại kiểu hình Leipzig
2003 .................................................................................................. 59
Bảng 3.9. Bất thường nồng độ ceruloplasmin trong máu theo phân loại kiểu
hình Leipzig 2003 ............................................................................ 59
Bảng 3.10. Phân bố hàm lượng đồng trong nước tiểu 24 giờ theo phân loại
kiểu hình Leipzig 2003 .................................................................... 60
Bảng 3.11. Đặc điểm Polymorphism ............................................................... 61
Bảng 3.12. Đặc điểm các loại đột biến được phát hiện ................................... 63
Bảng 3.13. Phân bố kiểu gien của 36 bệnh nhân Wilson................................. 64
Bảng 3.14. Phân bố tổn thương theo exon của 48 allele gien ATP7B có đột
biến ................................................................................................... 65
Bảng 3.15. Đặc điểm dân số, lâm sàng và sinh hóa của 15 trường hợp có 2 đột
biến gien ATP7B.............................................................................. 70
Bảng 3.16. Đặc điểm dân số, lâm sàng và sinh hóa của 18 trường hợp phát
hiện 1 đột biến gien ATP7B ............................................................ 71
Bảng 3.17. Các đặc trưng chính của bệnh Wilson ở hai nhóm đồng hợp tử và
dị hợp tử ........................................................................................... 72
Bảng 3.18a. Phân bố các thể phân loại kiểu hình Leipzig 2003 ở hai nhóm
đồng hợp tử và dị hợp tử .................................................................. 72
Bảng 3.18b. Phân bố các thể phân loại kiểu hình Leipzig 2003 có triệu chứng
lâm sàng của hai nhóm đồng hợp tử và dị hợp tử ........................... 73
Bảng 3.19. Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa các trường hợp đột biến D1027H ... 19
Bảng 3.20. Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa của hai nhóm đồng hợp tử và dị hợp
tử kép có biểu hiện triệu chứng lâm sàng ........................................ 74
Bảng 3.21. Các thể phân loại kiểu hình Leipzig 2003 theo hai nhóm đột biến
gây tổn thương men ATP7B lệch nghĩa và khác ............................. 75
Bảng 3.22. Biểu hiện gan theo hai nhóm đột biến gây tổn thương men ATP7B
lệch nghĩa và khác ............................................................................ 75
Bảng 3.23. Tuổi trung bình biểu hiện bệnh của hai nhóm đột biến gây tổn
thương men ATP7B lệch nghĩa và khác .......................................... 76
Bảng 3.24. Tuổi biểu hiện lâm sàng theo các dạng tổn thương protein do đột
biến .................................................................................................. 76
Bảng 3.25. Kết quả điều trị của hai nhóm đột biến gây tổn thương men
ATP7B lệch nghĩa và khác .............................................................. 77
Bảng 3.26. Phân bố dạng lâm sàng bệnh gan theo exon tổn thương .............. 78
Bảng 3.27. Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa và đột biến của các ca bệnh phát hiện
nhờ tầm soát và anh chị em tương ứng ............................................ 80
Bảng 3.28. Sự thay đổi điểm Ferenci sau khi có kết quả đột biến phân tử
ATP7B ............................................................................................ 81
Bảng 3.29. Kết quả điều trị chung ................................................................... 81
Bảng 3.30. Kết quả điều trị của các trường hợp có dùng thuốc đặc hiệu ....... 82
Bảng 3.31. Phân bố kết quả điều trị theo dạng tổn thương lâm sàng ở gan .... 82
Bảng 3.32. Phân bố kết quả điều trị theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 ... 83
Bảng 3.33. Các dạng phối hợp thuốc .............................................................. 84
Bảng 3.34. Tác dụng phụ chung ..................................................................... 84
Bảng 3.35. Tác dụng phụ của D-Penicillamine ............................................... 86
Bảng 4.1. Thang điểm đánh giá tiên lượng bệnh Wilson theo Nazer ............ 114
Danh mục các hình
Hình 1.1: S A Kinnier Wilson ............................................................................ 5
Hình 1.2: Trang bìa tạp chí Brain tháng Ba năm 1912 đánh dấu sự phát hiện
bệnh Wilson ........................................................................................ 6
Hình 1.3: Chuyển hóa đồng trong cơ thể người................................................. 9
Hình 1.4: Điều hoà chuyển hoá đồng tại tế bào gan ........................................ 10
Hình 1.5: Các quá trình trong tế bào của men ATP7B bình thường và bị
đột biến ............................................................................................. 12
Hình 1.6. Cấu trúc gien ATP7B và sản phẩm protein của nó, men ATP7B... 13
Hình 1.7. Hình ảnh MRI điển hình của bệnh nhi Wilson người Việt 14 tuổi . 18
Hình 1.8. Vòng Kayser-Fleischer ở bé trai người Việt 14 tuổi ..................... 19
Hình 1.9. Sơ đồ thiết kế thuốc mới điều trị thải đồng đặc hiệu ....................... 30
Hình 1.10: Phân tích haplotype ........................................................................ 35
Hình 3.1: Các vùng cấu trúc của men ATP7B được mã hóa tương ứng với các
exon trên gien ATP7B và các đột biến được phát hiện ................... 62
Hình 3.2. Đột biến c.314C>A đồng hợp tử ..................................................... 66
Hình 3.3. Đột biến c.314C>A dị hợp tử ........................................................... 66
Hình 3.4. Đột biến chèn thêm 1 nucleotide (c.525- 526insA) ........................ 67
Hình 3.5. Đột biến mới p.D1027H (c.3079G>C) của exon 14 ........................ 67
Hình 3.6. Tổn thương da do D-Penicillamine .................................................. 85
Danh mục các sơ đồ và biểu đồ
Sơ đồ 1.1. Lưu đồ chẩn đoán bệnh Wilson ...................................................... 24
Sơ đồ 2.1: Qui trình lọc bệnh Wilson .............................................................. 49
Sơ đồ 3.1: Sơ đồ kết quả nghiên cứu ............................................................... 52
Sơ đồ 4.1: Phân loại bệnh nhân cho lựa chọn thuốc khởi đầu điều trị .......... 115
Biểu đồ 3.1. Phân bố phân loại kiểu hình Leipzig 2003 theo lứa tuổi............. 57
BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH-VIỆT SỬ DỤNG
TRONG LUẬN ÁN
Aceruloplaminemia
Bệnh không có ceruloplasmin máu
Allele drop out
Hiện tượng rớt alen
ATP hinge
Bản lề ATP
ATP loop
Quai ATP
Chaperone
Chất giám sát sự gấp nếp của protein
Chromosome
Nhiễm sắc thể
Deletion
Mất đoạn
Exon
Vùng tương ứng của gien còn lưu lại trong RNA
(có thể mã hóa hoặc không mã hóa axit amin)
Female
Bé gái
Ferenci score
Thang điểm Ferenci
First degree relatives
Anh chị em ruột
Frameshift
Lệch khung đọc
Gene
Gien
Genotype
Kiểu gien
Haplotype
Tập hợp cá biệt của đột biến di truyền cụ thể
trong một phân đoạn ADN nhất định
Insertion
Chèn vào
Intron
Vùng DNA không mã hóa cho axit amin nằm
giữa các exon của một gien
Leipzig diagnostic score
Thang chẩn đoán Leipzig
Male
Bé trai
Missene
Lệch nghĩa
Mutation
Đột biến
Negative
Âm tính
Nonesene
Vô nghĩa
Not done
Không thực hiện
Polymorphism
Đa hình
Positive
Dương tính
Premstop
Dừng sớm
Pro-drug
Tiền thuốc
Phenotype
Kiểu hình
Screening
Tầm soát
Splice site
Nối ghép
Substitution
Thay thế
Transduction
Biến diệu
Transmembrane
Xuyên màng
Truncated
Cắt cụt
Wilson diagnostic score
Thang điểm chẩn đoán bệnh Wilson
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh Wilson được đặt tên theo họ của bác sĩ Samuel Alexander
Kinnier Wilson (Wilson SAK), là người phát hiện bệnh đầu tiên năm 1912
[140]. Đây là bệnh rối loạn chuyển hóa đồng, di truyền tính lặn và gien gây
bệnh, ATP7B, nằm trên nhiễm sắc thể 13. Gien bị đột biến làm sản phẩm
protein của nó, men ATP7B, bị thay đổi hoặc mất chức năng, vì vậy đồng
không thể thải ra ngoài qua mật mà bị tích tụ ở gan, sau đó lắng đọng ở các cơ
quan khác, thường nhất là não, mắt và hồng cầu, gây ra các biểu hiện bệnh
tương ứng.
Bệnh Wilson được xếp vào nhóm bệnh hiếm gặp, tính trên toàn cầu độ
lưu hành bệnh là 12-29/ triệu dân và tần suất mắc bệnh mới là 1: 30.000 với tỷ
lệ người lành mang gien bệnh là 1:100 [50]. Mặc dù hiếm nhưng bệnh Wilson
lại là bệnh gan chuyển hóa di truyền thường gặp nhất. Trong một thời gian dài
sau khi được Wilson phát hiện, các bệnh nhân này đều tử vong hoặc tàn tật
[50],[104]. Mãi cho tới khi Walshe tìm ra D-Penicillamine, rồi Trientine thì
bệnh Wilson lại là bệnh gan chuyển hóa có thể điều trị, thậm chí khi xơ gan
đã ở giai đoạn trễ [15]. Phát hiện này cùng với sự kiện ba nhóm nghiên cứu
độc lập cùng tìm ra gien gây bệnh ATP7B vào năm 1993 [22],[126],[144] đã
làm các nhà khoa học rất lạc quan, cho rằng trong một thời gian ngắn sẽ có
phương pháp phát hiện sớm và điều trị hiệu quả căn bệnh này. Thế nhưng,
trong hơn 20 năm nay người ta dần dần nhận ra thật sự mình còn biết quá ít về
căn bệnh tưởng chừng như đơn giản nhưng thật sự rất phức tạp này.
Tính phức tạp của nó thể hiện đầu tiên ở tính đa dạng lâm sàng. Bệnh
có thể biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau như gan, thần kinh, thận, mắt,
hồng cầu, xương khớp, thậm chí ở tim. Thêm vào đó, ngay cả hai biểu hiện
2
chính và đặc trưng của bệnh là gan và thần kinh cũng biểu hiện lâm sàng rất
đa dạng. Có thể nói bệnh Wilson có thể biểu hiện giống bất kỳ bệnh gan do
những nguyên nhân khác nên trước một trường hợp bệnh gan không rõ
nguyên nhân chúng ta cần nghĩ đến bệnh này trong chẩn đoán phân biệt. Điều
này cũng đúng với biểu hiện thần kinh của bệnh. Hơn nữa, đáp ứng điều trị
của bệnh đối với các loại thuốc thải đồng và cạnh tranh hấp thu đồng cũng rất
khác nhau. Điều đặc biệt nguy hiểm là đã có báo cáo nếu ngưng điều trị thải
đồng thì bệnh nhân có thể vào thể tối cấp, tử vong nếu không được ghép gan.
Chi phí điều trị cho các trường hợp phát hiện bệnh trễ rất cao và thời gian hồi
phục thường lâu làm người ta hướng nguồn lực đến việc tìm cách chẩn đoán
bệnh sớm. Chẩn đoán sớm còn giúp chúng ta quản lý được thể bệnh Wilson
tối cấp vì nó có thể xuất hiện ở bất kỳ nhóm tuổi nào. Ba đặc trưng của bệnh
là nồng độ ceruloplasmin trong máu giảm, nồng độ đồng trong nước tiểu 24
giờ cao và vòng Kayser Fleisher có thể giúp chẩn đoán bệnh sớm hơn rất
nhiều mà không cần bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng rõ ràng như những
trường hợp đến quá trễ. Rủi thay, lại một lần nữa, ba đặc trưng này đều xuất
hiện rất thay đổi trong tiến trình bệnh nên không thể đơn độc giúp chẩn đoán
xác định hay loại trừ hoàn toàn được bệnh Wilson.
Sinh học phân tử có giá trị giúp chẩn đoán sớm các bệnh di truyền.
Nhưng đối với bệnh Wilson áp dụng khái niệm này không đơn giản. Cho tới
thời điểm 2013 đã có gần 500 đột biến phân tử gien ATP7B đã được công bố
[58]. Phần lớn các đột biến này xảy ra lẻ tẻ, ít có tính lặp lại. Hơn nữa, khảo
sát sự phân bố các đột biến này lại cho thấy có sự khác biệt rất đáng kể theo
vùng miền, quốc gia và chủng tộc. Tính đa dạng trong đột biến phân tử tạo
nên sự đa dạng trong kiểu gien, đặc biệt kiểu gien dị hợp tử kép chiếm đa số
làm chúng ta rất khó xác định vai trò cũng như tính ngoại hiện của từng đột
biến trong cơ chế bệnh sinh. Vì vậy việc xác định rõ ràng mối liên quan kiểu
3
gien-kiểu hình đòi hỏi phải có cỡ mẫu lớn, trong bối cảnh bệnh hiếm gặp nên
cần có tính toàn cầu, chuẩn hóa tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại kiểu hình
để có thể quy nạp và tìm ra mối liên quan. Điều này cũng có nghĩa là việc
nghiên cứu phân loại lâm sàng, chẩn đoán, điều trị, tầm soát, phân tích đột
biến phân tử của từng địa phương là rất cần thiết cho việc xử trí hiệu quả hơn
căn bệnh này.
Mặc dù y văn cho thấy bệnh Wilson đã được phát hiện ở Việt Nam từ
thập niên 60 của thế kỷ trước, nhưng cho đến nay vẫn chưa có báo cáo nào tại
nước ta đánh giá toàn diện bệnh lý này từ lâm sàng đến sinh học phân tử ở trẻ
em. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu xác định các đặc điểm lâm sàng, sinh
hóa, đột biến, đáp ứng điều trị và tầm soát bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam để
góp phần phát hiện và điều trị hiệu quả và sớm bệnh lý này.
4
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Mô tả đặc điểm dân số học và tỷ lệ các thể lâm sàng (bệnh gan cấp, bệnh
gan mạn đơn thuần, bệnh gan-thần kinh và bệnh thần kinh đơn thuần) theo
phân loại kiểu hình Leipzig 2003.
2. Mô tả tỷ lệ 3 đặc trưng chính của bệnh Wilson: hiện diện vòng Kayser
Fleischer, giảm nồng độ ceruloplasmin trong máu, tăng nồng độ đồng trong
nước tiểu 24 giờ.
3. Xác định đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B.
4. Chứng minh bước đầu mối liên quan kiểu gien-kiểu hình
5. Mô tả kết quả tầm soát bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột của
bệnh nhi bệnh Wilson bằng lâm sàng, sinh hóa và phân tích đột biến phân tử
gien ATP7B.
6. Xác định tỷ lệ đáp ứng lâm sàng, sinh hóa chức năng gan và biến cố bất lợi
của các thuốc D-Penicillamine, Trientine và kẽm.
5
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1. 1. LỊCH SỬ
Tháng ba năm 1912, Samuel A Kinnier Wilson [140]
(Hình 1.1) đã mô tả một bệnh sau này mang tên ông
trên tạp chí Brain. Bài báo này dài 213 trang, chiếm
toàn bộ nội dung số tạp chí đó (Hình 1.2), lấy tiêu đề là
“Progressive
lenticular
degeneration:
a
familial
nervous disease associated with cirrhosis of the liver”
Hình 1.1.
S A Kinnier Wilson
“Nguồn: Wilson,
SAK. Brain, 1912”
[140]
(“thoái hóa nhân đậu tiến triển: một bệnh thần kinh có
tính gia đình đi kèm với xơ gan”). Wilson đã mô tả 4
trường hợp mà ông đã gặp và tự mình nghiên cứu (3
trường hợp lúc còn sống, 1 trường hợp sau tử vong), 2
trường hợp từ bệnh án của bệnh viện quốc gia Queen Square, Luân Đôn và 6
trường hợp được Ormerod mô tả trước đó vào năm 1890 trong báo cáo bệnh
viện St. Batolomew. Thật ra trước SAK Wilson đã có vài tác giả mô tả các
trường hợp có biểu hiện giống bệnh này (von Frerichs 1861, Võlsch 1911,
Westphal 1883; Strũmpell 1898, Homén 1890; Homén 1892) nhưng đã không
thấy được mối liên hệ với gan hoặc lại cho là do nguyên nhân khác.
Từ điểm mốc có tính đột phá này cho đến nay y học đã có nhiều tiến bộ
trong việc tìm hiểu cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng, sinh hóa, điều trị, di
truyền, sinh học phân tử (Bảng 1.1). Hiện nay người ta đã phát hiện gần 500
đột biến gien ATB7B [26],[57] và đang nỗ lực xác định mối tương quan giữa
kiểu gien và kiểu hình của bệnh.
6
Hình 1.2. Trang bìa tạp chí Brain tháng Ba năm 1912 đánh dấu
sự phát hiện bệnh Wilson
“Nguồn: Wilson, SAK. Brain, 1912” [140]
7
Bảng 1.1. Các cột mốc của quá trình nghiên cứu bệnh Wilson
trong y khoa [133]
Năm Sự phát triển
1902 Kayser mô tả vòng sắc tố ở giác mạc
1912 Wilson mô tả các dấu hiệu lâm sàng thần kinh trên tạp chí Brain
1913 Rumpel nhận ra đồng tích tụ quá mức trong gan các bệnh nhân Wilson
tử vong
1921 Hall giả định đây là bệnh di truyền tính lặn
1934 Gerlach và Rohrschneider chứng minh đồng lắng đọng quá mức ở
vòng sắc tố ở giác mạc
1948 Cumings chứng minh đồng tích tụ quá mức ở gan và não của bệnh
nhân Wilson và đề xuất điều trị bằng Dimercaprol (BAL)
1952 Bearn, Kunkel, Scheinberg và Gitlin cùng báo cáo độc lập nhau về sự
thiếu hụt các protein gắn kết đồng và caeruloplasmin
1955 Walshe đề nghị dùng penicillamine để điều trị
1961 Schouwink cho thấy muối kẽm có thể ức chế sự hấp thu đồng từ ruột
và có thể có giá trị dược liệu
1969 Walshe báo cáo triethylene tetramine 2HCl (Trientine) là chất thải
đồng có giá trị, có thể điều trị thay thế penicillamine
1982 Starzl và cộng sự báo cáo ca ghép gan đầu tiên cho bệnh nhân Wilson
1984 Walshe mô tả khả năng của tetrathiomolybdate huy động đồng từ gan
và cải thiện hình ảnh mô học
1993 Ba nhóm nghiên cứu hoạt động độc lập cùng báo cáo đã định danh
được gien bệnh Wilson, một loại ATPase type P (ATPase 7B) nằm
trên nhiễm sắc thể 13q14 kiểm soát sự chuyển động của đồng qua
màng tế bào
- Xem thêm -