Tài liệu đề cương thực tập thuốc mỡ thuốc đạn hỗn dịch, bào chế 2 đh y dược tphcm

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ĐỀ CƯƠNG THỰC TẬP HỖN DỊCH – THUỐC MỠ - THUỐC ĐẠN Đợt TT :2 Nhóm TT : 6 Ngày TT : Chiều thứ 5 Bàn TT : 3 Tiểu nhóm: 6 Lớp Niên khóa: 2015-2016 : D2012 Danh sách tiểu nhóm Họ tên SV Nguyễn Thi Toán Nguyễn Thị Bảo Trân Phạm Phú Trung Lê Thị Uyên Trâm Nguyễn Minh Vũ MỤC LỤC A. HỖN DỊCH IBUPROFEN....................................................................................................2 1. LÝ THUYẾT........................................................................................................................2 2. THỰC HÀNH.......................................................................................................................6 B. THUỐC MỠ DICLOFENAT 1%.........................................................................................9 1. TÍNH CHẤT VÀ VAI TRÒ CỦA CÁC CHẤT...................................................................9 2. THIẾT LẬP 2 CÔNG THỨC ĐỂ KHẢO SÁT SỰ ẢNH HƯỞNG CỦA TỈ LỆ PHA DẦU ĐẾN ĐỘ DÀN MỎNG VÀ ĐỘ BỀN VẬT LÍ CỦA THUỐC MỠ..........................................10 3. ĐỀ NGHỊ CÁCH ĐIỀU CHẾ 100 G THÀNH PHẨM......................................................11 4. CÁCH TIẾN HÀNH ĐÁNH GIÁ ĐỘ DÀN MỎNG VÀ ĐỘ BỀN VỀ MẶT VẬT LÝ CỦA CHẾ PHẨM .....................................................................................................................13 C. THUỐC ĐẠN.....................................................................................................................15 1. CÔNG THỨC.....................................................................................................................15 2. CÁC NỘI DUNG CẦN THỰC HIỆN...............................................................................15 3. CÁCH THỰC HIỆN...........................................................................................................15 4. TÍNH CHẤT CỦA 2 LOẠI PEG........................................................................................17 8. CÁCH ĐIỀU CHẾ THUỐC ĐẠN PARACETAMOL.......................................................18 9. SO SÁNH VỚI 2 THUỐC ĐẠN PARACETAMOL TRÊN THỊ TRƯỜNG.....................19 1 A. HỖN DỊCH IBUPROFEN 1. LÝ THUYẾT 1.1. Công thức Một đơn vị phân liều 5ml Ibuprofen 200mg Saccharose 2000mg Sorbitol lỏng 400mg Glycerol 100mg Gôm xanthan 12,5mg Acid citric 6,25mg Chất bảo quản 6,25mg Vanilin 0,625mg Tween 80 6,25mg Nước tinh khiết Vđ 5ml 1.2. Tính chất, độ tan, vai trò và tính tương kị của tá dược có liên quan đến bào chế trong công thức trên a) Ibuprofen Tính chất: bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, vị đắng, kích ứng hầu họng. Nóng chảy ở 750C tới 780C. Thực tế không tan trong nước, tan tốt trong dung môi hữu cơ: cồn, aceton, diclometan, chloroform và alcol methylic, tan nhẹ trong ethyl acetat. Ibuprofen phân hủy trong môi trường kiềm loãng và dung dịch carbonat. Bảo quản nơi kín gió. Ibuprofen là thuốc chống viêm không steroid, có tác dụng giảm đau, hạ sốt và kháng viêm. Vai trò: là dược chất chính. b) Saccharose Tính chất: dạng bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu,vị ngọt, khô, bóng. Tỉ trọng 1,6g/cm 3. Dễ tan trong nước(độ tan 1/0.5). Nhiệt độ nóng chảy 160 – 1800C. Vai trò: là tá dược dùng làm ngọt và tăng độ nhớt. c) Glycerol Tính chất: là chất lỏng không màu, không mùi, không vị, nhớt và khả năng hút ẩm cao, vị ngọt. Tỉ trọng 1,2636g/cm3 ở 200C, tan tốt trong nước, cồn 95%, không tan trong benzen, chloroform và dầu. Nhiệt độ nóng chảy là 17,80C. 2 Glycerin đổi màu khi có sự hiện diện của ánh sáng. Vai trò: cùng saccharose điều vị cho chế phẩm, tăng độ nhớt giúp hỗn dịch bền vững hơn, giúp phân tán gôm xanthan, giảm sức căng bề mặt giữa nước và ibuprofen, tạo độ ẩm cho công thức. d) Sorbitol lỏng Tính chất: là tinh thể không mùi, trắng hoặc không màu, ở dạng bột có khả năng hút ẩm cao. Sorbitol có vị ngọt, mát, tan trong nước theo tỉ lệ 1:0,5 ở 200C. Vai trò: tạo vị ngọt cho công thức, tạo độ nhớt giúp hỗn dịch bền vững, tránh kết tinh đường ở nắp chai, tạo độ ẩm cho công thức. e) Gôm xanthan Tính chất: bột mịn không màu, không mùi. Tan trong nước lạnh hay ấm, không tan trong dung môi hữu cơ. Có đặc tính về độ nhớt và độ ổn định tốt trong khoảng pH và nhiệt độ rộng. Trong điều kiện có tính kiềm cao, các ion kim loại như canxi sẽ làm gôm đặc lại hoặc kết tủa. Điều này có thể tránh được bằng cách giảm độ pH của một công thức để ít hơn pH 5. Ngoài ra, sorbitol cũng thể ngăn chặn sự đông này. Vai trò: chất gây treo. f) Acid citric Tính chất: bột kết tinh trắng hoặc tinh thể hay dạng hạt không màu, thăng hoa, dễ tan trong nước, ethanol 96%, hơi tan trong ether. Khi kết hợp với Natri benzoate sẽ tạo thành Acid benzoic khó tan trong nước. Vai trò: chất điều chỉnh pH, chất chống oxy hóa. g) Vanilin Tính chất: bột tinh thể hình kim, màu trắng hay vàng nhạt. Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96% và methanol, các dung dịch kiềm hydroxid loãng. Vai trò: là chất tạo mùi. h) Tween 80 Tính chất: bột kết tinh trắng, mùi đặc trưng. Tan trong nước. Vai trò: chất gây thấm 1.3. Chọn chất bảo quản Chọn chất bảo quản là Natri benzoat. Vì natri benzoat tan tốt trong nước (1:8) hơn so với Nipagin (1:400). Nipagin giảm hoạt lực khi có mặt của chất diện hoạt không ion hóa như tween 80 do hình thành dạng micell. 1.4. Công thức hoàn chỉnh và cách điều chế một đơn vị sản phẩm a) Công thức hoàn chỉnh của một đơn vị sản phẩm có dung tích 80ml ( tương ứng với 16 liều) 3 Một đơn vị sản phẩm có 16 liều Ibuprofen 3,2g Saccharose 32g Sorbitol lỏng 6,4g Glycerol 1,6g Gôm xanthan 0,2g Acid citric 0,1g Chất bảo quản: natri benzoat 0,1g Bột vanilin 10% 0,1g Tween 80 0,1g Nước tinh khiết Vđ 80ml *Tính toán bột vanilin: Trong 5ml thi vanilin 0,0125% cần là 0,625mg Trong 80ml thì vanilin 0,0125% cần là 0,625 x 80 5 = 10 mg Trong công thứ 80ml sử dụng bột vanilin 10% thay cho vanilin, vậy lượng bột vanilin 10% cần 100 dùng là; 10 x10=100mg=0,1g b) Cách điều chế một đơn vị sản phẩm Ngâm gôm xanthan: cân 0,2g gôm xanthan cho vào becher với 10ml nước, khoấy đều sau đó để yên khoảng 1,5h – 2h, đến khi gôm xanthan đặc lại như thạch là gôm đã trương nở hoàn toàn , ta được dung dịch (1). Điều chế dung dịch đường: - Cân 32g saccharose, 0,2g Natri benzoat, 25ml nước cất vào becher khoấy đều, đun cách thủy dưới 600C và khoấy cho đường tan hết. - Để nguội, thêm 0,1g acid citric hòa tan trước bằng 1ml nước cất rồi cho vào becher chứa dung dịch đường trên, khuấy đều đến đồng nhất, ta thu được dung dịch đường (2) - Phối hợp (1) và (2) khoấy đều trên bếp cách thủy đến khi được một thể chất đồng nhất (3). Khi khoấy chú ý gia tăng thêm nhiệt độ(nhưng vẫn nhỏ hơn 60 0C) để gôm xanthan có thể tan ra. 4 Tạo khối nhão ibuprofen: - Cân 3,2g ibuprofen vào cối, nghiền đến mịn. - Cân 0,1g tween 80 cho vào cối, tráng bằng nước cất. Thêm 1,6g glycerol vào nghiền trộn thành khối bột nhão. - Cho thêm 3g sorbitol lỏng vào trộn đều, nghiền kĩ cho đến khi đạt khối bột nhão nhất định, tiếp tục cho thêm 3,4g sorbitol còn lại cho vào cối, trộn đều. Ta được khối bột nhão (4) Dung dịch (3) cho vào (4) theo nguyên tắc trộn đồng lượng, tráng lại bằng nước cất.(5) Hòa tan 0,1g bột vanilin 10% cho vào 5ml nước cất, sau đó cho vào (5), khoấy đều. Cho vào chai đã đánh dấu vạch thể tích 80ml, thêm nước vừa đủ 80ml. Trộn đều. Đóng chai, dán nhãn. 1.5. Nhãn của một đơn vị sản phẩm KHOA DƯỢC- ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM 41 Đinh Tiên Hoàng – Quận 1, TP. HCM HỖN DỊCH UỐNG IBUPROFEN Chai 80ml Côngthức : Côngdụng: Cách dùng: Chỉ đinh: NXS: HSD: Bảoquản: Lắc trước khi dùng Không được tiêm 1.6. Liên quan giữa từng tá dược trong công thức và các chỉ tiêu kiểm nghiệm hỗn dịch ibuprofen trong Dược điển Mỹ Chỉ tiêu kiểm nghiệm trong Mối liên quan giữa thành phần trong tá dược Dược điển Mỹ Hàm lượng C13H18O2 không Nước cất bổ sung vừa đủ 5ml thấp hơn 90% và không cao hơn 110% so với giá trị in trên nhãn Độ hòa tan trong 60 phút không Các tá dược không được tạo lớp vỏ kị nước bao dưới 80% so với hàm lượng ghi bọc tiểu phân ibuprofen để các tiểu phân dễ dàng trên nhãn hòa tan trong điều kiện kiểm nghiệm. Trong công thức, tất cả các tá dược ( trừ vanillin) đều thân nước nên khi cho vào môi trường nước sẽ dễ dàng giải phóng các tiểu phân ibuprofen. Vanillin chỉ dùng một lượng nhỏ để tạo mùi nên không ảnh hưởng đến độ hòa tan ( khả năng phóng thích) của 5 hoạt chất. pH từ 3,6 đến 4,6 Giới hạn acetophenone Lượng acid citric phải vừa đủ và có sự khảo sát trước khi thành lập công thức. 4-isobutyl Tá dược không chứa 4-isobutyl acetophenone Độ đồng đều hàm lượng ở mỗi Các tá dược gây treo phải đảm bảo giữ sản phẩm liều dùng – đối với dạng đóng ở trạng thái hỗn dịch bền, hoạt chất không kết tụ gói đa liều hoặc có kết tụ thì cũng dễ phân tán đều trở lại khi lắc: gôm xanthan, sorbitol, glycerol, saccarose Tá dược gây thấm phải đảm bảo hoạt chất phân tán được trong môi trường phân tán: tween 80 Yêu cầu lắc đều trước khi dùng 1.7. So sánh với một biệt dược cùng hảm lượng Tên biệt dượ c Hà m lư ợn g Các dược tá Quy cách N h à Hạn dùng s ả n x u ấ t Ibu prof en 200 MG /ml Oral Sus peni on Ib up rof en 20 0 m g/ 5 ml Glucerol ( E422) Xanthan gum, mantiol (E965) Polysorbat e 80 Saccharin Sodium (E954) Citric acid monohydr ate Sodium Chai 200 ml P i n e w o o d 3 tháng. L a b o r a 6 benzoat (E211) Magnesiu m Aluminiu m Silicate Purified Water and Strawberr y Flavour t o r i e s L t d , B a l l y m a c a r b r y , C r o n m e l , C o . T i p p e r 7 a r y , I r e l a n d . 2. THỰC HÀNH 2.1. Đánh giá vai trò của gôm xanthan Ban đầu Côngthức 1 Ibuprofen 3,2g 3,2g Saccharose 32g 32g Sorbitol lỏng 6,4g 6,4g Glycerol 1,6g 1,6g Gôm xanthan 0,2g Acid citric 0,1g 0,1g Chất bảo quản: natri benzoat 0,1g 0,1g Vanillin 0,1g 0,1g Tween 80 0,1g 0,1g Nước tinh khiết Vđ 80ml Vđ 80ml Tiến hành đánh giá: Cảm quan: độ đục, độ sánh, vị ngọt, khi để yên chế phẩm có tách lớp không, thời gian tách lớp, rồi lắc nhẹ xem dược chất có phân tán trở lại không, giữ yên quan sát trong vài phút. Xác định thông số lắng F: F=V1/V2 V1: thể tích chất rắn 8 V2: thể tích ban đầu F càng lớn thì hỗn dịch càng tốt. Xác định độ nhớt bằng nhớt kế Xác định pH Đánh giá sự ổn định So sánh đánh giá các thông số trên từ đó đánh giá được vai trò của gôm xanthan 2.2. Đề nghị tá dược thay thế saccharose Có thể thay thế saccharose trong công thức bằng đường Manitol sẽ cho cảm giác ngọt dịu hơn so với sử dụng saccharose. Hiện nay, Manitol được sử dụng rộng rãi và an toàn trong ngành thực phẩm và dược phẩm trên toàn thế giới trong hơn 60 năm qua. DỤNG CỤ THIẾT BỊ DỰ KIẾN SẼ DÙNG Bộ chày cối, cân kĩ thuật, cân phân tích, becher 100ml, chai đựng sản phẩm, đũa thủy tinh, nhiệt kế. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Dược điểnViệt Nam IV, Phụ lục 1.5: hỗn dịch, NXB HàNội, 2009, tr. PL_12 2. Dược thư quốc giaViệt Nam, Chuyên luận ibuprofen, NXB HàNội, 2008 3. Lê Thị Thu Vân: Hỗn dịch – Nhũ tương, Bào chế và sinh dược học tập II , NXB Y học, 2007, tr.7-64 4. U.S Pharmacopeial Convention, United Stated Pharmacopeial –Monograph 39870 5. Sean C Sweetman , Martindale – The complete drug reference 36 th edition, analgesics Anti-inflammatory Drug and Antipyretics, tr.64 6. Alfonson R Gennaro – Reminton – The science and practices Pharmacy 21 th Edition, part 5: Pharmaceutical Manufactering, tr.760 9 B. THUỐC MỠ DICLOFENAT 1% 1. TÍNH CHẤT VÀ VAI TRÒ CỦA CÁC CHẤT 1.1. Diclofenac (dùng Diclofenac diethylamin) Tính chất: Tinh thể màu trắng tới hơi vàng, ít tan trong nước và aceton, tan tốt trong cồn 96% và metanol;tan trong propylenglycol, hầu như không tan trong NaOH 1M, nóng chảy ở 154 0C kèm phân hủy. pH của dung dịch 1% trong cồn 10% khoảng 6.4 tới 8.4, bảo quản nơi kín gió, tránh ánh sáng.[1] Vai trò: Diclofenac là hoạt chất chính trong công thức trên. 1.2. Cetostearyl alcohol Tính chất: Dạng sáp, vẩy trắng, hạt hay hình khối, mùi đặc trưng, không vị.Khi tiếp xúc với nhiệt chảy lỏng hoàn toàn thành dịch không màu hay vàng nhạt. Điểm chảy 45 – 52 0C. Tan hoàn toàn trong ethanol 950C và ether, độ tan tăng khi nhiệt độ tăng, không tan trong nước, đun nóng chảy sẽ đồng tan với parafin. Vai trò: Chất nhũ hóa ổn định hay đồng nhũ hóa, vì thế có thể giảm tổng lượng chất diện hoạt cần để ổn định nhũ tương[2], ngoài ra còn làm tăng độ nhớt giúp chế phẩm khó tách lớp, hút nước của nhiều tá dược khác như: dầu parafin, vaselin,…[3] 1.3. Sáp ong (Beeswax) Tính chất: Thể chất rắn, màu trắng đục, mặt ngoài nhẵn, không đều nhau, không tan trong nước, ít tan trong alcol 90% kể cả khi đun nóng, hòa tan hoàn toàn trong dầu và tinh dầu. Độ nóng chảy: 60-640C. Vai trò: Chất điều chỉnh thể chất, làm tăng độ cứng của chế phẩm, tăng độ bền và ổn định cho chế phẩm, tăng độ chảy, khả năng hút nước của chế phẩm. Thường dùng phối hợp chất khác để tăng khả năng nhũ hóa chế phẩm.[4] 1.4. Dầu parafin Tính chất: Là chất lỏng trong, sánh, không màu, không mùi vị, tỷ trọng 0,83 – 0,89. Không tan trong nước, tan trong các dung môi không phân cực, đồng tan với dầu béo theo mọi tỷ lệ(trừ dầu thầu dầu) và các tinh dầu. Vững bền, trơ về mặt hóa học.[5] Vai trò: 10 Chất điều chỉnh thể chất, nghiền mịn hoạt chất rắn trước khi kết hợp tá dược khác, làm tướng dầu trong tá dược nhũ tương.[6] 1.5. Propylen glycol Tính chất: Propylen glycol là một chất lỏng trong suốt, không màu, không mùi, nhớt, vị ngọt, hơi hăng cay giống như glycerin; hỗn hòa với nước; tan 1:6 trong ete, không tan hoặc tan nhẹ trong dầu khoáng hoặc hỗn hợp dầu, nhưng có thể hòa tan trong một vài loại dầu.[7] Vai trò: Dung môi hòa tan diclofenac diethylamin, làm chất giữ ẩm cho công thức (do thuốc mỡ Diclofenac 1% cấu trúc nhũ tương kiểu D/N nên rất dễ bị khô cứng do mất nước), hydrat hóa lớp sừng tạo điều kiện cho hoạt chất thấm sâu. 1.6. Tween 80 Tính chất: Chất lỏng, dạng dầu màu vàng hay vàng nâu, mùi nhẹ đặc trưng, vị nóng, hơi cay.Tính tan: hỗn hòa với nước, ethanol, ethylacetat và với methanol, không tan trong dầu béo và parafin lỏng. Tỷ trọng khoảng 1,08 . HLB = 15.[8] Vai trò: Chất nhũ hóa tạo nhũ tương kiểu D/N, phân tán 2 pha vào nhau để tạo nhũ tương đồng nhất và giúp nhũ tương không tách lớp trong quá trình bảo quản. 1.7. Nipagin M ( Methyl paraben) Tính chất: Tồn tại ở dạng tinh thể không màu hoặc dạng bột tinh thể trắng. Nipagin M không mùi hoặc phần lớn không mùi và có vị nóng nhẹ; ít tan trong nước (1:400 ở 25 0C), tan trong propylen glycol.[9]Khả năng bảo quản của parabens giảm khi có mặt chất diện hoạt không ion hóa như polysorbat 80, do tạo micell. Tuy nhiên, sự có mặt của Propylen glycol 10% (trong c ông thức là 15%) không những làm tăng tiềm lực kháng khuẩn của parabens mà còn ngăn chặn tương tác giữa paraben và Tween 80.[10] Vai trò: Chất bảo quản, do thuốc mỡ Diclofenac 1% cấu trúc nhũ tương kiểu D/N là môi trường thuận lợi để vi trùng, nấm mốc phát triển, nên cần sử dụng chất bảo quản 2. THIẾT LẬP 2 CÔNG THỨC ĐỂ KHẢO SÁT SỰ ẢNH HƯỞNG CỦA TỈ LỆ PHA DẦU ĐẾN ĐỘ DÀN MỎNG VÀ ĐỘ BỀN VẬT LÍ CỦA THUỐC MỠ Diclofenac dược dụng là Diclofenac Natri (M=318) = 1g nên lượng Diclofenac diethylamin (M=369) cần dùng là 1,16 g Trong đó tỷ lệ Cetostearyl alcohol : Sáp ong : Dầu parafin = 1 : 0,5 : 2,3. 2.1. Tỷ lệ pha dầu là 20% Khối lượng pha dầu : 20g 11 Ta có :   mce tostearyl alcohol  x m sápong 0,5 x  mdầu parafin 2,3 x Tính toán tương tự với: 2.2. Tỷ lệ pha dầu là 25% Ta có :  mcetostearyl alcohol 5,3 g m sáp ong  2,6 g mdầu parafin 12,1 g mcetostearyl alcohol 6,6 g ms á p ong 3,3 g md ầ u parafin 15,1 g 2.3. Lâ p bả ng tí nh toá n cá c thà nh phầ n trong công thứ c â Tỉ lệ pha dầu 20 % 25% Diclofenac (dùng Diclofenac diethylamin) 1g 1,16 g 1,16 g Cetostearyl alcohol 5,3 g 6,6 g Sáp ong 2,6 g 3,3 g Dầu parafin 12,1 g 15,1 g Propylenglycol 15 g 15 g Tween 80 1g 1g Nipagin M 0,2 g 0,2 g Nước cất 62,6 g 57,6 g 3. ĐỀ NGHỊ CÁCH ĐIỀU CHẾ 100 G THÀNH PHẨM 3.1. Phương pháp chung. Thuốc mỡ Diclofenac 1% được điều chế theo phương pháp trộn đều nhũ hoá.[11] 3.2. Dụngcụ. - Becher - Bếp cách thủy - Nhiệt kế - Cân, giấy cân - Ống đong, đũa khuấy 12 - Cối chày bằng sứ hay bằng thủy tinh. - Ống nghiệm, 2 tấm kính, các loại qủa cân, bếp cách thủy - Máy khuấy trộn. 3.3. Công thứ c điề u chế Thuố c mỡ Diclofenac 1% vớ i tỉ lê â pha dầ u là 20%: Diclofenac diethylamin 1,16 g Cetostearyl alcohol 5,3 g Sáp ong 2,6 g Dầu parafin 12,1 g Propylenglycol 15 g Tween 80 1g Nipagin M 0,2 g Nước cất 62,6 g 3.4. Tiế n hà nh. Bước 1:Điều chế pha Dầu và pha Nước đồng thời: Điều chế pha Dầu: - Cân 12,1g dầu parafin trong becher. - Thêm lần lượt 5,3g cetostearyl alcohol và 2,6 g sáp ong. - Đă ăt becher lên bếp cách thủy, vừa đun vừa khuấy đều, duy trì nhiệt độ ở 650 C. Điều chế pha Nước: - Cân 15 g propylen glycol và 1g Tween 80 vào becher. - Thêm lần lượt 1,16 g Diclofenac và 0,2 g Nipagin M, tiến hành đun trên bếp cách thủy, khuấy 0 đều cho tan, duy trì nhiê ăt đô ă ở 68-70 C. 0 - Sau khi hòa tan hoàn toàn, thêm 62,6 g nước vào, tiếp tục duy trì nhiê ăt đô ă ở 68-70 C(nhiệt độ 0 pha Nước luôn lớn hơn pha Dầu 3-5 C). Bước 2: Phối hợp từ từ pha Nước vào pha Dầu: Thêm từ từ pha nước vào pha dầu, khuấy trộn liên tục đến khi hỗn hợp nguội dần và tạo được nhũ tương đồng nhất. Bước 3: Đánh giá chất lượng thành phẩm và đóng gói. Đánh giá độ dàn mỏng và độ bền của sản phẩm. Lưu ý: Thành phẩm sau khi được điều chế phải được để ổn định ít nhất 24 giờ trước khi đánh giá các thông số. 13 Điềều chềế pha Nước (68-700 C) - Cân 15 g propylen glycol và 1g Tween 80 vào becher. - Thêm lâần lượt1,16 g Diclofenac và 0,2 g Nipagin M, v ưa đun v ưakhuââyđêầu, duy tri ơ 68-700 C. - Sau khi hòa tan hoàn toàn, thêm 62,6 g nước vào, têâpt ucduy tri nhi êêt đ ôê ơ 68-700 C Điềều chềế pha Dầều (650C) - Cân 12,1g dâầu paraffin trong becher - Thêm 5,3g cetostearyl alcohol; 2,6 g sáp ong -Vưa đun vưakhuââyđêầu, duy tri ơ 65 0C. Trộn đềều nhũ hóa Cho pha Nước vào pha Dâầu, khuâây trộn Đồầng nhâât hóa Kiểm nghiệm bán thành phẩm Xử lý tuýp Đóng tuýp Kiểm nghiệm thành phẩm Đóng gói Lưu đồ điều chế thuốc mỡ Diclofenac 1% 4. CÁCH TIẾN HÀNH ĐÁNH GIÁ ĐỘ DÀN MỎNG VÀ ĐỘ BỀN VỀ MẶT VẬT LÝ CỦA CHẾ PHẨM [12] 4.1. Cách tiến hành đánh giá độ dàn mỏng. - Độ dàn mỏng của thuốc mỡ được biểu thị bằng diện tích tản ra của một lượng thuốc mỡ nhất định khi cho tác dụng lên nó những trọng lượng khác nhau. - Dụng cụ dùng là giãn kế: Cấu tạo của giãn kế gồm 2 tấm kính nhẵn, đường kính khoảng từ 6-8 cm. Một trong 2 tấm kính được chia ô sẵn tới mm. 14 - Tiến hành: Đặt lên tấm kính dưới 1 lượng thuốc mỡ nhất định (1 g), sau đó đặt tấm kính kia lên. Đọc đường kính ban đầu của khối lượng thuốc mỡ đã tản ra. Lần lượt đặt lên tấm kính trên những quả cân với thứ tự trọng lượng tăng dần và cứ 1 phút lại đọc đường kính tản ra của khối thuốc mỡ. - Diện tích tản ra của khối thuốc mỡ được tính theo công thức: S= d 2π 4 mm2 d:đường kính tản ra của khối thuốc mỡ. 4.2. Cách đánh giá độ bền. Bao gồm 2 giai đoạn: - Nghiên cứu độ bền của thuốc mỡ trong giai đoạn nghiên cứu Phương pháp lão hóa cấp tốc: Thuốc mỡ được theo dõi sự thay đổi chất lượng trong 6 chu kì gia giảm nhiệt độ bảo quản. Mỗi chu kì mẫu thử được bảo quản lần lượt: 4 0C trong 24 giờ, 500C trong 24 giờ, nhiệt độ phòng trong 6 giờ. Tiếp tục chu kì 2. Sau mỗi chu kỳ, mẫu thử được kiểm tra chỉ tiêu chất lượng theo yêu cầu. Mẫu thuốc mỡ đạt độ ổn định khi không có thay đổi nào về chỉ tiêu chất lượng sau cả 6 chu kì. - Nghiên cứu độ bền của thuốc mỡ trong bảo quản tự nhiên. TÀI LIỆU THAM KHẢO [1]-Sean C Sweetman, Martindale – The complete drug reference 36 th edition, Analgesics Antiinflammatory Drugs and Antipyretics, p.44 [2],[5],[7],[9],[10]- Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn, Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition [3],[11]- Nguyễn Văn Long, Thuốc mỡ, Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, NXB Y Học, 2008,tr.43-100 [4],[6],[11],[12]- Huỳnh Văn Hóa – Huỳnh Trúc thanh Ngọc, Thuốc mỡ, Bào chế và sinh dược học tập II, NXB Y Học, 2014, tr.55-98. [8]-Alfonson R Gennaro - Remington – The science and practice Pharmacy 21 st Edition, part 5: Pharmaceutical Manufactering, p.760. [12]-Bô ă Y Tế - Dược điển Việt Nam IV,Thuốc mềm dùng trên da và niêm mạc, NXB Y học Hà Nô ăi, 2009, PL 1.12. 15 C. THUỐC ĐẠN 1. CÔNG THỨC Paracetamol Tá dược 200mg vđ 1 viên Tá dược bao gồm PEG 4000 : PEG 400, tỉ lệ 90:10 2. CÁC NỘI DUNG CẦN THỰC HIỆN Xác định hệ số thay thế Tính toán lượng hoạt chất và nguyên liệu, xây dựng công thức Điều chế Đánh giá cảm quan, độ rã, độ đồng đều khối lượng 3. CÁCH THỰC HIỆN 3.1. Xác định hệ số thay thế của Paracetamol so với hỗn hợp PEG 400 và PEG 4000 a) Xác định khối lượng của 12 viên tá dược đạn nguyên chất Xây dựng công thức Điều chế 12 viên thuốc đạn chỉ chứa tá dược, khối lượng 1 viên là 3g (vì thuốc đạn có khối lượng không quá 3g, nên ta lấy khối lượng là 3g), ta cần 36g tá dược. Hao hụt trong quá trình điều chế và đổ khuôn 10%, nên ta cần lượng tá dược là 40g. Hỗn hợp tá dược bao gồm PEG 4000 và PEG 400, tỉ lệ 90:10, công thức 12 viên tá dược: PEG 4000 36g PEG 400 4g Tiến hành điều chế Xác định khối lượng của 12 viên thuốc đạn Tiến hành cân 12 viên đạn tá dược nguyên chất, thu được khối lượng x g b) Xác định khối lượng của 12 viên thuốc đạn có chứa 10% Paracetamol và tá dược Xây dựng công thức Điều chế 12 viên thuốc đạn, khối lượng 1 viên là 3g, ta cần 36g tá dược và dược chất. Hao hụt trong quá trình điều chế và đổ khuôn 10%, nên ta cần lượng tá dược và dược chất là 40g. Hỗn hợp đổ khuôn chứa 10% Paracatamol và tá dược, trong đó gồm PEG 4000 và PEG 400, tỉ lệ 90:10, công thức 12 viên thuốc đạn: Paracetamol 4g 16 PEG 4000 32,4g PEG 400 3,6g Tiến hành điều chế Xác định khối lượng của 12 viên thuốc đạn Tiến hành cân 12 viên đạn chứa paracetamol và hỗn hợp tá dược, thu được khối lượng y g c) Tính toán Khối lượng 12 viên đạn tá dược nguyên chất x g. Khối lượng 12 viên đạn tá dược chứa paracetamol 10% và tá dược y g Lượng paracetamol có trong 12 viên p=0,1yg x− y − p p Hệ số thay thế nghịch F = Hệ số thay thế thuận E = 3.2. 1 F Xây dựng công thức điều chế 24 viên thuốc đạn Paracetamol Lô 24 viên Công thức 1 viên: Paracetamol Tá dược 200mg vđ 1 viên Lượng hoạt chất cần dùng: 0,2 × 24 = 4,8g Lượng tá dược cần dùng: X=n×a- n ×b E Trong đó: Số viên cần điều chế là n = 24 viên Khối lượng 1 viên là a = x 12 Lượng dược chất cho 1 viên b = 0,2g Hệ số thay thế thuận E → Lượng tá dược cần dùng X PEG 4000 : PEG 400 = 90:10 → Lượng PEG 4000 là 0,9X g và PEG 400 là 0,1X g Công thức điều chế 24 viên thuốc đạn paracetamol và tá dược là: 17 Paracetamol 4,8g PEG 4000 0,9X g PEG 400 0,1X g Hao hụt dự trù trong quá trình điều chế và đổ khuôn là 10%, công thức thực tế điều chế 24 viên đạn Paracetamol và tá dược là: Paracetamol 5,28g PEG 4000 0,99X g PEG 400 0,11X g 3.3. Điều chế 3.4. Đánh giá cảm quan, độ rã, độ đồng đều khối lượng a) Cảm quan, hình thái bên ngoài Hình dạng: đầu viên đạn Bề mặt viên phải láng, mịn, không có vết nứt. Không được có những đốm trắng, hoặc sự kết tinh dược chất trên bề mặt viên. Khi cắt dọc hoặc cắt ngang viên thuốc và quan sát mặt cắt phải thuần nhất, không có hiện tượng đóng cục hay lắng đọng dược chất. b) Độ rã Thời gian rã không quá 30 phút đối với các tá dược thân mỡ và không quá 60 phút đối với các thuốc đạn tan được trong nước. Thực hiện trong thiết bị theo quy chuẩn. c) Độ đồng đều khối lượng Sai số khối lượng của từng viên không được vượt quá 5% so với khối lượng trung bình viên tính trên 20 viên thuốc đặt. Có thể có 2 đơn vị vượt quá khối lượng trung bình, nhưng không có đơn vị nào vượt gấp đôi khối lượng đó. Cách thực hiện: Cân riêng biệt 20 đơn vị lấy ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình, so sánh với khối lượng từng viên đã cân. Khi khối lượng trung bình bằng hoặc nhỏ hơn 40mg, chế phẩm không phải thử độ đồng đều khối lượng nhưng phải thử độ đồng đều hàm lượng. d) Độ cứng Thử bằng máy chuyên dụng theo quy chuẩn e) Định lượng dược chất Hàm lượng paracetamol trong mỗi viên từ 142,5mg đến 157,5mg theo phương pháp nêu trong DĐVN IV – Chuyên luận viên đặt Paracetamol. Cách thực hiện: cho phản ứng với thuốc thử feroin và chuẩn độ bằng amoniceri IV sulfat. 18