Tài liệu Hóa xạ trị đồng thời carcinôm vòm hầu giai đoạn tiến xa tại chỗ tại vùng

Tên đề tài luận án: Hóa-xạ trị đồng thời carcinôm vòm hầu giai đoạn tiến xa tại chỗ-tại vùng. Chuyên ngành: Ung thư Mã số: 62.72.23.01 Họ và tên nghiên cứu sinh: Đặng Huy Quốc Thịnh Họ và tên cán bộ hướng dẫn: GS.BS. Nguyễn Chấn Hùng Tên cơ sở đào tạo: Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh ĐẶT VẤN ĐỀ Carcinôm vòm hầu là loại ung thư xuất phát từ lớp biểu mô của vòm hầu. Đây là ung thư thường gặp nhất trong các ung thư vùng đầu cổ và có những nét rất độc đáo về dịch tễ học, bệnh học và điều trị. Carcinôm vòm hầu ít gặp ở các nước Âu Mỹ, nhưng lại rất phổ biến ở một số nước Châu Á, đặc biệt miền Nam Trung Hoa, các nước Đông Nam Á, và một số nước Bắc Phi [116]. Tại VN, carcinôm vòm hầu là một trong 10 loại ung thư thường gặp nhất. Theo số liệu ghi nhận ung thư toàn cầu năm 2008 của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC), ở VN carcinôm vòm hầu đứng hàng thứ 5 ở nam giới với xuất độ chuẩn tuổi (ASR) là 5,9/100.000 dân, và đứng hàng thứ 10 ở nữ giới với xuất độ chuẩn tuổi là 2,7/100.000 dân. Vị trí cơ thể học đặc biệt của vòm hầu khiến phẫu thuật không phải là phương tiện điều trị chính cho căn bệnh này[2],[27]. Xạ trị vẫn được xem là phương tiện điều trị chủ yếu các carcinôm vòm hầu vì đây là loại ung thư nhạy với xạ trị. Đối với carcinôm vòm hầu giai đoạn sớm I-II, có đến 80-85% bệnh nhân sống 5 năm sau xạ trị đơn thuần [13],[31],[111]. Trong khi đó ở giai đoạn III-IVb, theo Lee [83] và cs báo cáo vào năm 2005, tỷ lệ sống còn 5 năm sau xạ trị đơn thuần giảm xuống, thay đổi từ 34-56%. Nhiều nghiên cứu cho thấy có đến 40-47% bệnh nhân giai đoạn III-IVb bị tái phát tại chỗ và di căn xa trong vòng 2 năm sau xạ trị đơn thuần, và trung vị sống còn toàn bộ khi thất bại với xạ trị chỉ từ 12-18 tháng [94]. Giải pháp nào để hạn chế các thất bại này? Từ hóa trị đã được chứng tỏ có vai trò quan trọng trong điều trị các carcinôm vòm hầu giai đoạn tiến xa tại chỗtại vùng. Trong đó, đặc biệt . Đầu những năm 1990, cisplatin đã chính thức được áp dụng rộng rãi phối hợp đồng thời với xạ trị. Phân tích gộp của nhiều nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên cho thấy phối hợp hóa-xạ trị đồng thời dựa trên cisplatin làm giảm một cách có ý nghĩa tỷ lệ tái phát tại chỗ-tại vùng, cũng như di căn xa. Sự phối hợp này cũng cải thiện có ý nghĩa về sống còn toàn bộ, nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sống còn tăng thêm từ 15-20% sau 5 năm [19],[20],[21],[26],[37],[41],[43]. Phương pháp 2 hóa-xạ trị đồng thời các carcinôm vòm hầu giai đoạn tiến xa tại chỗ-tại vùng đã được nhiều tác giả xem là liệu pháp điều trị tiêu chuẩn hiện nay. Tuy nhiên, bên cạnh việc cải thiện kết quả điều trị, hóa-xạ trị đồng thời cũng đem lại nhiều độc tính cấp. Độ trầm trọng của độc tính có thể tăng từ 15-25% [37],[41], [73]. Mức độ gia tăng độc tính này thay đổi tùy theo kiểu cách phối hợp hóa-xạ: đồng thời xen kẻ hay đồng thời liên tục mỗi tuần, phối hợp hóa trị đơn chất hoặc đa chất, hóa trị liều thấp hay liều cao… Hầu hết các nghiên cứu của các nước Âu Mỹ áp dụng hóa-xạ trị đồng thời theo kiểu đa hóa chất, liều cao, xen kẻ mỗi 3 tuần. Tuy nhiên thách thức lớn của các nghiên cứu này là tỷ lệ độc tính cấp gia tăng và số bệnh nhân hoàn tất liệu trình điều trị tương đối thấp [41],[43],[49],[74]. Tại các nước đang phát triển như Việt Nam, do đặc điểm hạn chế về thể chất cũng như sự khó khăn trong theo dõi, chăm sóc và xử trí các độc tính liên quan điều trị thì việc tìm ra một phác đồ hóa-xạ trị đồng thời vừa có hiệu quả trong kiểm soát bệnh vừa có thể kiểm soát an toàn các độc tính là rất cần thiết. Năm 2004, nhóm các nước thành viên thuộc Diễn đàn hợp tác hạt nhân Châu Á (FNCA) bao gồm Nhật Bản, Hàn Quốc, Trung Quốc, Malaysia, Indonesia, Philippines, Thái Lan và Việt Nam đã tham gia một nghiên cứu thí điểm đánh giá độc tính của hóa-xạ trị đồng thời với cisplatin liều thấp mỗi tuần cho các carcinôm vòm hầu giai đoạn III-IVb. Kết quả bước đầu cho thấy có đến 96% bệnh nhân hoàn tất điều trị, với tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 86%. Kết quả khích lệ từ nghiên cứu trên là yếu tố căn bản làm tiền đề để chúng tôi thực hiện nghiên cứu này. Bên cạnh đó, nhìn lại y văn, thì cho đến nay tại Việt Nam chưa có một công trình nghiên cứu hoàn chỉnh nào so sánh và đánh giá một cách toàn diện lợi ích cũng như độc tính giữa hóa-xạ trị đồng thời bằng cisplatin liều thấp mỗi tuần với xạ trị đơn thuần cho các carcinôm vòm hầu giai đoạn III-IVb. Từ những lý do trên đã thúc đẩy chúng tôi triển khai thực hiện nghiên cứu này, với mong muốn làm sáng tỏ các lợi ích cũng như các độc tính mà kiểu cách hóa-xạ trị đồng thời này đem lại. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Thực hiện đề tài này chúng tôi mong muốn đạt được một số mục tiêu như sau: 1. Xác định tỷ lệ các độc tính cấp và muộn của hóa-xạ trị đồng thời, so sánh với xạ trị đơn thuần. 2. Xác định tỷ lệ đáp ứng của bướu nguyên phát và hạch sau hóa-xạ đồng thời, so sánh với xạ trị đơn thuần. 3. Xác định các tỷ lệ thất bại (tái phát hoặc di căn xa), thời gian sống còn và các tỷ lệ sống còn 3 năm, 5 năm của nhóm bệnh nhân hóa-xạ trị đồng thời, so sánh với nhóm bệnh nhân xạ trị đơn thuần. 4 Chương 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. SƠ LƯỢC GIẢI PHẪU HỌC CỦA VÒM HẦU[99] 1.1.1. Giới hạn giải phẫu của vòm hầu: Vòm hầu là phần cao nhất của hầu, còn gọi là tỵ hầu hay mũi hầu. Đây là một khoang cân mạc gắn kết giữa hốc mũi và khẩu hầu. Vòm hầu có thể xem như một hình hộp với các giới hạn giải phẫu như sau: Hình 1.1: Phân đoạn vùng hầu “Nguồn: Atlas of Human Anatomy”[99] Hình 1.2: Cấu trúc liên quan các thành của vòm hầu “Nguồn: Atlas of Human Anatomy” [99] -Thành trên của vòm hầu còn gọi là nóc vòm hầu, chỉ là một lớp niêm mạc dày độ 2mm. Qua lớp niêm mạc, vòm hầu tiếp giáp với đáy sọ và thân xương bướm. Vùng này có nhiều dây thần kinh chui ra khỏi đáy sọ: Khe trên hốc mắt: dây III, IV, V (nhánh mắt), VI. Lỗ tròn: nơi chui ra của dây V (nhánh hàm trên) Lỗ bầu dục: dây V (nhánh hàm dưới) Lỗ gai: nhánh quặt ngược của dây V Lỗ đơn nằm trong xương thái dương, có dây IX, X, XI chui ra khỏi đáy sọ. Dây XII chui ra đáy sọ qua ống hạ thiệt của xương thái dương. Carcinôm vòm hầu lan rộng có thể phá hủy đáy sọ và gây ra các triệu chứng liệt dây thần kinh sọ trên lâm sàng. 6 - Thành bên: mỗi thành bên của vòm hầu có một lỗ thông thương với hòm nhĩ qua một ống gọi là ống vòi nhĩ hay ống Eustache. Carcinôm vòm hầu ăn lan bít lỗ vòi nhĩ sẽ gây ra các triệu chứng giảm thính lực, ù tai. Hố Rosenmuller là một hố được tạo ra từ chỗ tiếp giáp niêm mạc thành bên và thành sau của vòm hầu. Đây được xem là nơi xuất phát điểm đầu tiên của carcinôm vòm hầu. Hố Rosenmuller chỉ có duy nhất lớp niêm mạc và là điểm yếu nhất của vòm hầu, ung thư dễ dàng phá hủy lớp niêm mạc này và sớm ăn lan ra khoang cạnh hầu[13]. - Giới hạn trước của vòm hầu: vòm hầu tiếp giáp phía trước với cửa mũi sau và vách mũi. - Thành sau: qua lớp niêm mạc vòm hầu tiếp giáp với khối cơ trước cột sống cổ. Carcinôm vòm hầu có thể xâm lấn khối cơ này gây triệu chứng cứng gáy trên lâm sàng. - Giới hạn dưới của vòm hầu: là mặt trên của vòm khẩu cái mềm, qua đó vòm hầu liên quan với khẩu hầu. 1.1.2. Dẫn lưu bạch huyết của vòm hầu [118] Mạng lưới bạch huyết của vòm hầu rất phong phú và dày đặc. Từ vòm hầu, dẫn lưu bạch huyết sẽ đổ về 3 nhóm hạch bạch huyết chính, đó là: chuỗi hạch bạch huyết tĩnh mạch cảnh trong, chuỗi hạch cổ sau ( hạch nhóm gai ) và chuỗi hạch sau hầu. Do dẫn lưu bạch huyết phong phú nên các carcinôm vòm hầu thường rất sớm cho di căn hạch và thường là hạch 2 bên. 1.2. DỊCH TỄ HỌC CARCINÔM VÒM HẦU Carcinôm vòm hầu là loại ung thư xuất phát từ lớp biểu mô của vòm hầu. Đây là loại ung thư có những nét đặc trưng độc đáo về mặt dịch tễ học bao gồm sự khác biệt xuất độ theo vùng địa lý, chủng tộc và yếu tố gia đình. 1.2.1. Sự phân bố theo vùng địa lý: Theo Parkin và cs[103], carcinôm vòm hầu có thể gặp ở nhiều quốc gia khác nhau. Tuy nhiên, xuất độ thường ít hơn 1/100.000 dân ở hầu hết các vùng miền trên thế giới. Dựa trên xuất độ của carcinôm vòm hầu, người ta phân chia các vùng địa lý trên thế giới thành những vùng có xuất độ cao, trung bình và thấp.Những vùng có xuất độ carcinôm vòm hầu cao tập trung ở miền Nam Trung Quốc và Hong Kong. Trong đó Quảng Đông là vùng có xuất độ carcinôm vòm hầu cao nhất thế giới, thay đổi từ 20-50/100.000 ở nam giới. Vì vậy carcinôm vòm hầu còn có tên gọi là “bướu Quảng Đông”. Theo số liệu của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế, hàng năm trên toàn thế giới có khoảng 80.000 ca carcinôm vòm hầu mới và 50.000 ca tử vong, chỉ riêng Trung Quốc đã chiếm đến 40% trong các tổng số này. Những vùng có xuất độ carcinôm vòm hầu ở mức trung bình bao gồm các nước Đông Nam Á như Malaysia, Thái Lan, Singapore, Philipines, Việt Nam…, giống dân Eskimos ở vùng Bắc cực, một số nước Bắc Phi và Trung đông. 1.2.2. Sự phân bố theo tuổi và giới: Nhìn chung, carcinôm vòm hầu gặp nhiều ở nam hơn nữ. Theo Parkin và cs [103] tỷ lệ này là 2-3:1. Tỷ lệ này không khác biệt so với vùng dịch tễ hoặc không phải dịch tễ. Tuy nhiên có sự khác biệt rỏ rệt về phân bố tuổi mắc bệnh carcinôm vòm hầu ở vùng dịch tễ và các vùng địa lý khác. Theo Chien và cs[46], ở các nước ngoài vùng dịch tễ, carcinôm vòm hầu gia tăng theo tuổi, trong khi đó ở các nước trong vùng dịch tễ, xuất độ carcinôm vòm hầu gia tăng từ sau tuổi 30, đỉnh tuổi cao nhất là 40-59 tuổi, và giảm dần sau đó. 1.2.3. Sự phân bố theo chủng tộc [77]: Carcinôm vòm hầu gặp nhiều nhất ở dân da vàng, kế đến là dân da sậm màu, cuối cùng là dân da trắng. Trong cùng một vùng, khả năng mắc bệnh carcinôm vòm hầu cũng khác nhau giữa các chủng tộc. Tại Trung Quốc những người nói tiếng Quảng Đông mắc bệnh carcinôm vòm hầu gấp 2 lần những người nói tiếng Triều Châu. Tại Mỹ, xuất độ carcinôm vòm hầu cao nhất gặp ở người Trung Hoa, kế đến là Philipinos, dân da đen, và thấp nhất là dân da trắng. Theo Parkin và cs, những người di cư từ vùng dịch tễ của carcinôm vòm hầu đến sinh sống tại các nước có xuất độ thấp như Mỹ, Úc, Châu Âu…vẫn giữ nguyên xuất độ mắc bệnh, luôn cao hơn so với dân địa phương. Tương tự, Bắc Phi là nơi có tỷ lệ carcinôm vòm hầu tương đối cao, nhưng khi dân di cư đến Israel, vùng có xuất độ carcinôm vòm hầu thấp thì vẫn có xuất độ mắc bệnh cao. Tuy nhiên, các nghiên cứu cũng cho thấy tỷ lệ mắc bệnh của thế hệ thứ hai, thứ ba của các dân di cư này sẽ giảm xuống chỉ còn ½. Ngược lại, những người da trắng sinh trưởng 8 tại Trung Hoa, Philipines lại có tỷ lệ mắc bệnh carcinôm vòm hầu cao hơn những người sinh trưởng tại Bắc Mỹ. Nghiên cứu của Jeannel và cs cũng cho thấy những người Pháp sinh trưởng tại Bắc Phi cũng mắc bệnh carcinôm vòm hầu nhiều hơn những người sinh trưởng ngay tại Pháp. Sự khác biệt về tỷ lệ mắc bệnh của dân di cư gợi ý cả 02 yếu tố gen và môi trường đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của carcinôm vòm hầu. 1.2.4. Yếu tố gia đình[77]: Carcinôm vòm hầu là loại ung thư có yếu tố gia đình. Nếu có một thành viên trong gia đình mắc bệnh carcinôm vòm hầu thì khả năng mắc bệnh carcinôm vòm hầu của các thành viên còn lại có thể tăng 4-10 lần so với gia đình không có người mắc bệnh carcinôm vòm hầu. Theo Yu, tại Hongkong, Quảng Đông tỷ lệ gia đình có nhiều người bị carcinôm vòm hầu là 7,2% và 5,9%. Trong khi đó, Thượng Hải là vùng có xuất độ carcinôm vòm hầu trung bình, thì tỷ lệ carcinôm vòm hầu có yếu tố gia đình chỉ là 1,85% (Yuan và cs). Hầu hết người mắc bệnh carcinôm vòm hầu trong các gia đình này thuộc thế hệ thứ nhất, hiếm khi gặp ở thế hệ thứ hai hoặc thứ ba. 1.2.5. Khuynh hướng theo thời gian: Các nghiên cứu gần đây cho thấy suất độ carcinôm vòm hầu bắt đầu có khuynh hướng giảm dần tại một số nước thuộc vùng dịch tễ. Theo Lee[85], xuất độ và tử suất của carcinôm vòm hầu giảm dần tại Hongkong từ năm 1970, Taiwan từ năm 1980, và Singapore từ 1990. Xuất độ carcinôm vòm hầu của người Trung Hoa sống tại Bắc Mỹ cũng có xu hướng giảm dần. Trong khi đó, một số vùng lại có khuynh hướng gia tăng tỷ lệ mắc bệnh carcinôm vòm hầu như người Malay sinh sống tại Singapore (Wang)[128], Quảng Đông và Guangxi thuộc miền Nam Trung Hoa (Jin)[75]. Sự thay đổi này được cho rằng có liên quan đến việc thay đổi các thói quen tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ. Thay đổi thói quen hút thuốc, tránh thức ăn cay nóng có thể góp phần làm giảm xuất độ carcinôm vòm hầu tại Hongkong, Taiwan, và Singapore. Hút thuốc lá là nguyên nhân chủ yếu gây ra carcinôm vòm hầu loại tế bào gai sừng hóa[3]. Các nghiên cứu cho thấy việc giảm xuất độ carcinôm vòm hầu là nhờ vào giảm số mắc loại tế bào ung thư này, trong khi đó xuất độ carcinôm vòm hầu loại tế bào không sừng hóa vẫn không đổi. Tuy nhiên người ta cũng nhận thấy rằng trong vòng 30 năm qua, tuy nền kinh tế của các tỉnh miền Nam Trung Hoa đã phát triển nhảy vọt, đi kèm với thay đổi tập quán ăn uống, thói quen, nhưng xuất độ carcinôm vòm hầu vẫn không đổi. Có lẽ do bản chất bệnh học carcinôm vòm hầu tại các vùng này có đến 90% là loại carcinôm không sừng hóa. 1.2.6. Các yếu tố nguy cơ của carcinôm vòm hầu: 1.2.6.1. Epstein-Barr virút (EBV): Epstein-Barr virút ngày càng được khẳng định là một trong những yếu tố nguyên nhân quan trọng nhất của carcinôm vòm hầu[29],[58],[107]. EBV là virút thuộc nhóm Herpes virút, được Epstein phát hiện lần đầu tiên vào năm 1964. Đây là virút DNA, được cấu tạo bởi 1 chuỗi xoắn kép polynucleotide có trọng lượng phân tử 10 8 daltons, mã hóa cho khoảng 100 acid amin khác nhau[58]. EBV có thể gặp ở người khỏe mạnh bình thường (> 90% dân số), và chúng hiện diện chủ yếu trong dịch tiết của niêm mạc vùng khẩu hầu. Nhiễm EBV có thể xảy ra khá sớm ở tuổi thiếu niên nhưng thường không có triệu chứng. Theo Brenner[32], nếu nhiễm EBV ở tuổi trung niên thì có hơn 50% trường hợp đi kèm bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn. Mối liên quan giữa EBV và ung thư được đề cập lần đầu tiên vào năm 1964 khi Epstein nhận thấy có sự hiện diện của EBV trong các tế bào lymphô B của bệnh nhân bị lymphôm Burkitt [107]. Trong bệnh Hodgkin người ta cũng thấy có hơn 50% bệnh nhân được phát hiện có EBV trong tế bào Reed-Sternberg. Theo Epstein[58], vai trò gây bệnh của EBV đối với carcinôm vòm hầu được nêu lên bởi Odd và cộng sự vào năm 1966. Odd nhận thấy nồng độ kháng thể kháng EBV trong huyết thanh tăng cao ở nhiều bệnh nhân carcinôm vòm hầu. Tuy nhiên, chỉ vào khoảng những năm của thập niên 90, với sự tiến bộ của miễn dịch học và sinh học phân tử người ta mới có thể làm sáng tỏ mối liên quan này[58],[107]. Bằng kỹ thuật lai tại chỗ người ta tìm thấy sự hiện diện của DNA virút 10 trong nhân tế bào carcinôm vòm hầu. Đây là chứng cớ rõ nét và vững chắc nhất về mối liên quan giữa EBV và carcinôm vòm hầu. Người ta phát hiện EBV hiện diện trong cả 3 loại tế bào carcinôm vòm hầu : carcinôm tế bào gai sừng hóa, không sừng hóa và kém biệt hóa. Tuy nhiên, theo Chan[35] số phiên bản DNA của EBV đo được ở carcinôm tế bào gai sừng hóa thấp hơn rất nhiều so với loại không sừng hóa và kém biệt hóa. Những nghiên cứu sau này cũng cho thấy ít phát hiện được DNA của EBV ở bệnh nhân carcinôm vòm hầu có loại mô học là carcinôm tế bào gai sừng hóa. Muroko và cộng sự dùng phương pháp PCR để đo số phiên bản DNA trong tế bào carcinôm vòm hầu thì không phát hiện trường hợp carcinôm tế bào gai sừng hóa nào có DNA của EBV, trong khi đó ở bệnh nhân có loại mô học không sừng hóa và kém biệt hóa, tỷ lệ dương tính lên tới 97-100% [35]. Mặt khác, người ta cũng nhận thấy sự gia tăng nồng độ kháng thể kháng thành phần Viral Capsid Antigen (VCA) và thành phần DNAse của EBV được xem là yếu tố dự báo nguy cơ mắc bệnh carcinôm vòm hầu. Nghiên cứu của Chien[46] và cs vào năm 2003 cho thấy nếu có sự gia tăng của 02 loại kháng thể này thì khả năng dự báo nguy cơ mắc bệnh carcinôm vòm hầu có thể tăng gấp 32,8 lần ( Độ tin cậy 95%, khoảng tin cậy 7,3-147.2). Vào năm 2007, Jin và cs [75] cũng báo cáo cho thấy giai đoạn cửa sổ từ lúc phát hiện có phản ứng huyết thanh dương tính với 02 loại kháng thể này đến lúc phát bệnh carcinôm vòm hầu là 03 năm. Mặc dù EBV tồn tại và gây nhiễm trong hầu hết dân số, nhưng chỉ có một tỷ lệ nhỏ dân số mắc bệnh carcinôm vòm hầu, điều này có nghĩa rằng carcinôm vòm hầu là một bệnh lý do nhiều căn nguyên gây ra. Theo Friborg[63], nhiều yếu tố có thể gây kích hoạt EBV, như các tác nhân sinh ung trong môi trường, khói thuốc lá hoặc tình trạng suy giảm miễn dịch. Cơ chế xâm nhập của EBV vào trong tế bào biểu mô vòm hầu còn chưa rõ. 1.2.6.2. Chế độ ăn uống[77]: Một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng nhất gây carcinôm vòm hầu là chế độ ăn thức ăn ướp muối. Tập quán ăn cá hoặc thức ăn ướp muối rất phổ biến ở miền Nam Trung Hoa, các nước vùng Đông Nam Á, và Bắc Phi. Các thức ăn chế biến theo cách này đã được khẳng định có chứa chất sinh ung thuộc nhóm N-nitrosamine. Đây là chất sinh ung được xếp vào nhóm I theo phân loại các yếu tố sinh ung của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC). Nguy cơ tương đối mắc bệnh carcinôm vòm hầu ở những người tiêu thụ cá muối hoặc thức ăn ướp muối mỗi ngày từ sau tuổi trưởng thành so với người không tiêu thụ là 1.8-7.5. Nếu tiêu thụ cá muối hoặc thức ăn ướp muối sớm hơn, từ tuổi niên thiếu, tỷ lệ nguy cơ có thể lên đến 37.7. Ngược lại, ăn nhiều rau xanh và trái cây tươi có thể làm giảm nguy cơ carcinôm vòm hầu từ 30-50%, có lẽ do tác dụng bảo vệ của các thành phần chống oxy hóa và thành phần kháng nitrosamine có trong các vitamin như vitamin C và E. 1.2.6.3. Thói quen hút thuốc lá và uống rượu: Hút thuốc lá Thuốc lá là một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng của carcinôm vòm hầu. Theo Friborg[63] và Hsu[71], người hút thuốc lá nguy cơ mắc bệnh carcinôm vòm hầu cao gấp 2-6 lần so với người không hút. Hút thuốc lá không làm tăng nguy cơ carcinôm vòm hầu loại tế bào không sừng hóa, nhưng lại là nguyên nhân quan trọng làm tăng carcinôm vòm hầu loại tế bào gai sừng hóa. Điều này giải thích vì sao xuất độ carcinôm vòm hầu ở một số vùng như Bắc Mỹ, Hongkong, Taiwan giảm xuống nhờ vào việc giảm hút thuốc lá. Nhìn chung, nếu so với các loại carcinôm khác do hút thuốc như phổi, thanh quản…, thì carcinôm vòm hầu do hút thuốc lá có vẻ ít quan trọng hơn do niêm mạc vòm hầu ít tiếp xúc với các thành phần trong thuốc lá và ít nhạy cảm hơn niêm mạc các vị trí khác của đường hô hấp. Uống rượu Tiêu thụ nhiều rượu chưa được khẳng định rõ ràng là yếu tố nguy cơ carcinôm vòm hầu. Theo Friborg[63], hầu hết các nghiên cứu của Trung Quốc, Mỹ và Singapore đều cho thấy không có mối liên hệ giữa uống rượu và carcinôm vòm hầu. Tuy nhiên 02 nghiên cứu của Vaughan vào năm 1996 và Nam vào năm 1992 lại cho rằng uống rượu có thể gây carcinôm vòm hầu[77]. Sự khác biệt này được cho rằng có thể do sự khác nhau trong thiết kế nghiên cứu, dân số nghiên cứu và sự sai sót trong nghiên cứu. 1.2.6.4. Ảnh hưởng của yếu tố gen: 12 Các nghiên cứu về dịch tễ học carcinôm vòm hầu gợi ý yếu tố gen đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh carcinôm vòm hầu. Nhiều nghiên cứu tập trung vào vai trò của kháng nguyên bạch cầu của người (HLA). Đây là loại kháng nguyên thông qua cơ chế miễn dịch của cơ thể tham gia vào việc đào thải các vật lạ khi có sự xuất hiện của các thành phần lạ như polypeptide của virút. EBV luôn hiện diện trong hầu hết các bệnh nhân carcinôm vòm hầu. Theo một số tác giả như Barnes[24], Hildesheim[67] nguy cơ carcinôm vòm hầu gia tăng nếu thành phần allele của HLA không đủ sức nhận diện các thành phần của EBV. Các nghiên cứu gần đây cho thấy thành phần HLA-A 2Bw46 và B17 làm tăng nguy cơ carcinôm vòm hầu gấp 2-3 lần, HLA-A11,B13 và A2 có thể giảm nguy cơ carcinôm vòm hầu 1/3-1/2. 1.2.6.5. Y học cổ truyền Phương đông[67]: Vài nghiên cứu dịch tễ học thực hiện ở các nước Đông Nam Á và Nam Trung Hoa cho thấy sử dụng một vài cách y học cổ truyền có thể làm tăng nguy cơ carcinôm vòm hầu lên gấp 2-4 lần (Hildesheim). Một vài loại cây cỏ hay được sử dụng trong y học cổ truyền Trung Hoa có thể kích hoạt thành phần EBV muộn. Nghiên cứu cho thấy chất Tetradecanoyl Phorbol Acetate (TPA), có trong thành phần tự nhiên của một số cây cỏ được xem là tác nhân gây nên sự kích hoạt này. TPA sẽ kết hợp với N-butyrate, sản phẩm của một số loại vi khuẩn, virút thường trú của vùng mũi hầu có thể dẫn đến tổng hợp một trong các thành phần kháng nguyên của EBV, làm tăng chuyển dạng tế bào B trung gian của EBV và từ đó thúc đẩy quá trình sinh bệnh carcinôm vòm hầu. 1.2.6.6. Yếu tố nghề nghiệp: Theo Partanen và cs[104], formaldehyde là tác nhân sinh ung vùng mũi hầu. Các nghiên cứu gộp về dịch tễ học cho thấy có mối liên quan giữa formaldehyde và carcinôm vòm hầu. Năm 1995 IARC gợi ý formaldehyde là một trong những tác nhân gây carcinôm vòm hầu. Mặt khác những hạt bụi có kích thước 5-10 m rất dễ hấp thu bởi niêm mạc mũi hầu. Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ carcinôm vòm hầu tăng cao ở những người làm trong ngành công nghiệp chế biến thường xuyên tiếp xúc với bụi gỗ. Theo Luce[93], nguy cơ càng cao khi thời gian tiếp xúc càng lâu. Một số nghiên cứu khác cũng gợi ý làm việc trong môi trường nhiệt độ cao có thể làm tăng nguy cơ carcinôm vòm hầu. Tuy nhiên, nhìn chung mối liên quan giữa yếu tố nghề nghiệp và carcinôm vòm hầu ở mức độ tương đối thấp, và chưa đủ yếu tố kết luận đây là yếu tố nguy cơ độc lập hay phải kết hợp với các yếu tố khác. 1.2.6.7. Bệnh lý đường hô hấp trên mãn tính: Một số lớn các nghiên cứu dịch tễ cho thấy nguy cơ carcinôm vòm hầu tăng gấp đôi ở những người mắc các bệnh tai mũi họng và đường hô hấp trên mãn tính[77]. Điều này được lý giải do có sự chuyển hóa nitrate thành nitrite bởi sự hiện diện thường xuyên của các vi khuẩn tại các vùng này. Nitrite là thành phần quan trọng của chất sinh ung N-nitrosamine. 1.2.6.8. Các nguyên tố vi lượng[77]: Nickel là một trong các yếu tố sinh ung đã được khẳng định. Các khảo sát tại những vùng có xuất độ carcinôm vòm hầu cao cho thấy nồng độ nickel trong gạo, nước uống và tóc của dân chúng luôn cao hơn những vùng có xuất độ carcinôm vòm hầu thấp. Khảo sát trên người bệnh carcinôm vòm hầu, cho thấy nồng độ nickel luôn cao hơn người khỏe mạnh bình thường. Theo Bolviken, các thành phần khác như kẻm và cadmium cũng có mối liên quan dương tính với carcinôm vòm hầu, trong khi đó các thành phần magnesium, calcium, strontium thì không liên quan. 1.3. GIẢI PHẪU BỆNH CARCINÔM VÒM HẦU Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới năm 2005[124], carcinôm vòm hầu là loại ung thư xuất phát từ niêm mạc vòm hầu mà trên kính hiển vi quang học hoặc siêu cấu trúc cho bằng chứng biệt hóa tế bào gai. Nó bao gồm carcinôm tế bào gai, carcinôm không sừng hóa (biệt hóa hoặc không biệt hóa) và carcinôm tế bào gai dạng đáy. Carcinôm tuyến không được xếp chung vào nhóm bệnh lý có tên gọi là carcinôm vòm hầu. Carcinôm vòm hầu cũng có thể được gọi dưới nhiều tên khác nhau như: bướu lymphô-biểu mô, carcinôm dạng lymphô biểu mô, bướu lymphô biểu mô dạng Schmincke, bướu lymphô-biểu mô dạng Regaud, carcinôm tế bào chuyển tiếp, carcinôm tế bào trung gian…Nhưng các tên này hầu như ngày nay không còn sử dụng. 1.3.1. Phân loại: 14 Vào năm 1978, dựa trên mức độ biệt hóa của tế bào, Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã chia carcinôm vòm hầu thành 3 nhóm mô học khác nhau: carcinôm tế bào gai sừng hóa (WHO-típ1), carcinôm không sừng hóa (WHO-típ 2) và carcinôm không biệt hóa (WHO-típ 3)[10],[42],[60]. Năm 1991, bảng phân loại của WHO đã được biến đổi, theo đó loại carcinôm tế bào gai (carcinôm tế bào gai sừng hóa) vẫn được giữ nguyên là típ 1, trong khi 2 loại sau được gộp chung thành một nhóm là carcinôm không sừng hóa, sau đó nhóm này mới chia thành 2 nhóm nhỏ là biệt hóa và không biệt hóa. Phân loại WHO (năm 2005) hiện tại vẫn giữ tên gọi phân loại năm 1991 và có thêm một loại nữa là carcinôm tế bào gai dạng đáy[98]. 1.3.2. Vi thể[112],[124]: Do vị trí cơ thể học kín đáo, người ta khó nhận biết được đặc điểm đại thể của carcinôm vòm hầu. Về mặt vi thể, phân biệt chủ yếu trong nhóm carcinôm vòm hầu là có sừng hóa hay không. Ở nhóm carcinôm tế bào gai sừng hóa, tỷ lệ có kết hợp nhiễm EBV thường thấp và xảy ra ở nhóm tuổi lớn giống các loại ung thư đầu và cổ khác. Về mặt vi thể, có thể thấy các cầu liên bào và tạo sừng. Mức độ biệt hóa cao rất thường gặp, đôi lúc có thể thấy mức độ biệt hóa trung bình và biệt hóa kém. Thường bướu là tập hợp của nhiều đám tế bào đa diện, bào tương nhiều, và hiện diện nhiều cầu sừng. Ở nhóm carcinôm không sừng hóa, gần như 100% có kết hợp với nhiễm EBV. Đây là nhóm chủ yếu của carcinôm vòm hầu. Nhóm này được chia thành 2 loại là biệt hóa và không biệt hóa. Ở loại biệt hóa các tế bào sắp xếp theo kiểu lát tầng và có giới hạn rõ, trong khi đó ở loại không biệt hóa thì thường các tế bào sắp xếp theo dạng hợp bào và giới hạn tế bào không rõ. Một số tế bào bướu có thể có dạng hình thoi. Phần lớn những bướu này (đặc biệt là loại không biệt hóa) có thấm nhập nhiều lyphô bào, cho nên trước đây nó còn được gọi là bướu lymphô-biểu mô (Lymphoepithelioma). Tên này không được dùng nữa tại vì lymphô bào không phải là thành phần của bướu[24],[124],[125]. Hai hình thái cấu trúc thường thấy và đôi khi kết hợp: dạng thứ nhất được gọi là dạng Regaud, bao gồm những tế bào bướu gắn kết nhau được bao xung quanh bởi mô sợi và lymphô bào. Dạng thứ hai được gọi là dạng Schmincke, ở dạng này các tế bào bướu lan tỏa xen lẫn với tế bào viêm. Dạng này rất dễ nhầm lẫn với lymphôm tế bào lớn. Phải cẩn thận xem xét đặc điểm nhân tế bào bướu để có thể gợi ý chẩn đoán. Nhân của tế bào carcinôm vòm hầu có khuynh hướng sáng hơn, với viền nhân trơn láng, có một tiểu hạch rõ lớn màu đỏ. Trong khi đó nhân của tế bào lymphôm thì hình dạng không đều, nhiễm sắc chất thô và tiểu hạch nhỏ hơn, có thể bắt màu đỏ hoặc màu kiềm. Đôi khi tế bào bướu của carcinôm vòm hầu có hình bầu dục hoặc hình thoi[124]. Một dạng vi thể hiếm gặp của carcinôm vòm hầu là carcinôm tế bào gai dạng đáy (Basaloid squamous cell carcinoma) - theo phân loại WHO (2005)[38],[98],[112]. Về mặt hình thái, carcinôm tế bào gai dạng đáy giống những bướu dạng này xảy ra ở những vị trí khác trên vùng đầu cổ. Carcinôm tế bào gai dạng đáy ở vòm hầu có tỷ lệ nam/nữ là 2/1, tuổi thường gặp là 27-79 (trung bình là 55 tuổi). Có ¾ số trường hợp carcinôm tế bào gai dạng đáy có liên quan với nhiễm EBV. Một số trường hợp có thể có thấy thành phần carcinôm tại chỗ đi kèm. Và hiếm hơn (3-8%), đã có những báo cáo carcinôm vòm hầu tại chỗ đơn thuần. Để xác định chẩn đoán carcinôm vòm hầu tại chỗ đơn thuần, phải sinh thiết để loại trừ có thành phần xâm nhiễm kèm theo. Carcinôm vòm hầu tại chỗ, vi thể biểu hiện bất thường, chỉ giới hạn tại biểu mô bề mặt, không có xâm nhiễm. Biểu mô thường hơi dày lên, sắp xếp tế bào mất phân cực, nhân tế bào lớn, chen chúc và tiểu hạch rõ. Về phương diện hóa mô miễn dịch, carcinôm vòm hầu luôn luôn cho dương tính với CK, phần lớn dương tính với EMA, và đôi khi dương tính với CEA. Vì vậy CK là dấu ấn đáng tin cậy nhất để xác định ung thư này. Hình 1.3: Hình vi thể carcinôm vòm hầu típ 1 theo phân loại của WHO “Nguồn: Diagnostic Surgical Pathology”[118] 16 Hình 1.4: Hình vi thể carcinôm vòm hầu típ 2 theo phân loại của WHO “Nguồn: Diagnostic Surgical Pathology”[118] Hình 1.5: Hình vi thể carcinôm vòm hầu típ 3 theo phân loại của WHO “Nguồn: Diagnostic Surgical Pathology”[118] Hình 1.6: Hình hóa mô miễn dịch carcinôm vòm hầu: dương tính với CK “Nguồn: Diagnostic Histopathology of tumors ”[60] 1.4. BỆNH SỬ TỰ NHIÊN CỦA CARCINÔM VÒM HẦU Diễn tiến tự nhiên của carcinôm vòm hầu có thể chia thành 03 nhóm chính: ưu thế diễn tiến tại chỗ, ưu thế di căn xa, và dạng hỗn hợp. Ở dạng ưu thế diễn tiến tại chỗ, chủ yếu bướu phát triển và xâm lấn sâu ở vòm hầu, di căn hạch có thể không có hoặc ở mức độ không quan trọng. Tuy nhiên, ở dạng này di căn xa lại rất có thể dễ xảy ra nếu bướu xâm lấn vào xoang tĩnh mạch nền và cho di căn xa theo đường máu đến cột sống, phổi, gan… Ở dạng ưu thế di căn xa, di căn hạch cổ rất sớm xảy ra, và di căn xa dễ có khuynh hướng nối tiếp theo di căn hạch cổ. Các vị trí di căn thường gặp là xương, phổi, gan, hạch rốn phổi và trung thất. Ở dạng hỗn hợp, xâm lấn tại chỗ vòm hầu và di căn hạch hoặc di căn xa có thể xảy ra đồng thời hoặc tuần tự sau đó[116]. 1.4.1. Sự ăn lan của bướu nguyên phát [116]: Ăn lan các cấu trúc lân cận: Do không có các hàng rào tự nhiên cản trở sự phát triển của bướu nguyên phát nên các cấu trúc lân cận rất dễ bị xâm lấn khi bướu phát triển. Sự ăn lan của bướu có thể theo các hướng sau: Ăn lan ra trước: Rất thường gặp, bướu ăn lan ra hốc mũi, xâm lấn các xoang cạnh mũi như xoang hàm và phần sau xoang sàng. Khi bướu tiến xa có thể xâm lấn vào hốc mắt một hoặc 02 bên. Ăn lan ra phía bên: Thành hầu trên là phần yếu của hầu, do đó bướu có thể ăn lan vào xoang Morgagni vào khoang cạnh hầu. Việc ăn lan này dẫn đến làm tổn thương các cơ và thần kinh lân cận, đặc biệt các dây IX,X,XI,XII. Các sợi giao cảm vùng này cũng có thể bị ảnh hưởng. Tổn thương các thành phần này cũng có khi không phải do bướu nguyên phát mà là do di căn hạch sau hầu. Tổn thương động mạch cảnh trong, cơ pterygoid và tai giữa cũng có thể xuất hiện khi bướu ăn lan ra phía bên thông qua vòi Eustache. Ăn lan lên trên và ra sau: Thành trên và sau của vòm hầu bao bọc bởi đáy sọ và 02 thân sống cổ đầu tiên. Ăn lan của bướu lên trên có thể gây bào mòn đáy sọ, tổn thương 18 xoang bướm. Đáy sọ có nhiều lỗ chui ra của các dây thần kinh sọ, đây là nơi bướu nguyên phát dễ ăn lan để vào nội sọ. Bướu có thể ăn lan vào xoang hang và hố sọ giữa, xâm lấn thần kinh II-VI qua lỗ rách nằm ngay phía trên hố Rosenmuller. Ăn lan ra phía sau, bướu có thể làm tổn thương các cơ trước sống. Ăn lan xuống dưới: Bướu có thể ăn lan xuống khẩu hầu gây tổn thương khẩu cái mềm, nhưng hiếm gặp. 1.4.2. Sự di căn hạch vùng [116]: Trong carcinôm vòm hầu, 85-90% di căn hạch cổ là cùng bên và 50% di căn hạch cổ 02 bên. Hiếm khi thấy di căn hạch cổ đối bên đơn độc. Hạch sau hầu được xem là vị trí di căn hạch đầu tiên trong carcinôm vòm hầu, tuy nhiên do vị trí nằm sâu nên không thể phát hiện qua thăm khám lâm sàng. Hạch cổ nhóm II và nhóm V là vị trí di căn hạch rất thường gặp. Ở những bệnh nhân có hạch rất to, di căn hạch có thể xảy ra ở những vị trí ít gặp như dưới cằm và hạch vùng chẩm. Di căn hạch trung thất có thể gặp nếu bệnh nhân có di căn hạch trên đòn. 1.4.3. Sự di căn xa: 3% bệnh nhân carcinôm vòm hầu có di căn xa vào thời điểm chẩn đoán[114],[116]. Theo Ahmad[17], trong suốt quá trình diễn tiến bệnh, tỷ lệ di căn xa thay đổi từ 1850%. Tỷ lệ di căn xa có liên quan với mức độ nặng nhẹ của di căn hạch, tỷ lệ này càng cao khi có di căn hạch trên đòn[6][116]. Xương là vị trí di căn xa thường gặp nhất, kế đến là phổi và gan[17],[82],[123]. 1.5. CÁC TRIỆU CHỨNG VÀ DẤU HIỆU LÂM SÀNG Các triệu chứng của carcinôm vòm hầu có thể chia thành từng nhóm dựa trên vị trí cơ thể học bị ảnh hưởng, bao gồm: nhóm triệu chứng hạch cổ, triệu chứng mũi, triệu chứng mắt, triệu chứng tai, triệu chứng thần kinh, nhức đầu, hội chứng cận ung thư và các triệu chứng hỗn hợp khác. 1.5.1. Khối hạch cổ: Đây là triệu chứng thường gặp nhất và là lý do khiến người bệnh đi khám bệnh. 43% bệnh nhân có hạch cổ một hoặc 02 bên lúc khám lâm sàng[112],[114],[116]. Hầu hết các trường hợp khởi đầu bằng hạch cổ nhóm cao trước khi xuất hiện hạch cổ nhóm giữa và nhóm thấp[13],[14],[116],[132]. Hạch cổ nhóm cao thường có khuynh hướng to hơn nhiều so với hạch cổ nhóm thấp, nói lên khuynh hướng phát triển di căn hạch tuần tự từ cao xuống thấp. Hạch thường không đau trừ khi có viêm hoặc nhiễm trùng đi kèm. 1.5.2. Triệu chứng mũi: Triệu chứng mũi thường gặp nhất là chảy máu mũi, kèm theo nghẹt mũi một hoặc hai bên, và khoảng 30% bệnh nhân chảy máu mũi âm ỉ từ thành sau, chảy xuống hầu khiến người bệnh khạc ra nhầy máu qua ngã miệng[116]. Một số bệnh nhân có thể biểu hiện dễ hắt hơi, chảy nhầy mũi lẫn máu hoặc ho khạc ra máu vào sáng sớm, điều này được giải thích do máu chảy từ mũi vô tình chảy vào đường hô hấp vào ban đêm khi ngủ, sáng ra kích thích phản ứng ho từ đường hô hấp. Do bị nghẹt mũi, nhiều bệnh nhân đến bệnh viện nói giọng mũi, và cứ nghĩ rằng do bị viêm mũi xoang lâu ngày. Khi có các triệu chứng này cần thiết phải thăm khám vòm hầu rất cẩn thận. 1.5.3. Triệu chứng tai[13],[114],[116]: Triệu chứng tai thường gặp nhất là giảm thính lực do tắc nghẽn vòi eustache do bản thân bướu hoặc do viêm tai giữa xuất tiết. Thường giảm thính lực 01 bên. Do viêm tai giữa thanh dịch ít thường gặp ở người lớn hơn trẻ em, nên khi thấy các triệu chứng này ở người lớn cần lưu ý cảnh báo kiểm tra vòm hầu cẩn thận, đặc biệt sau điều trị nội khoa 2-3 tuần không hiệu quả. Các triệu chứng tai khác bao gồm ù tai, thường là một bên, gặp ở 1/3 bệnh nhân carcinôm vòm hầu, trong trường hợp bướu xâm lấn dây thần kinh thiệt hầu, bệnh nhân có thể bị đau tai đi kèm. 1.5.4. Triệu chứng thần kinh[87][116]: Triệu chứng thần kinh là dấu hiệu chỉ điểm bệnh đã tiến xa. Tùy theo sự ăn lan của bướu mà các dây thần kinh bị ảnh hưởng nhiều hay ít. Dây thần kinh bị ảnh hưởng nhiều nhất là dây V và dây VI, tổn thương các dây này gây triệu chứng dị cảm hoặc tê ½ mặt, hoặc nhìn đôi. Tổn thương các dây này là dấu hiệu xoang hang đã bị bướu xâm