Tài liệu Hóa xạ trị đồng thời ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn iii

I BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ TUẤN ANH HÓA-XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2017 II MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục các chữ viết tắt tiếng Việt Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt - Anh Danh mục các chữ viết tắt tiếng Anh Danh mục các hình, biểu đồ và sơ đồ Danh mục các bảng ĐẶT VẤN ĐỀ………………..…………………………………..……...…………. 1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU……………….………………….………...………… 3 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU………..………….................................... 4 1.1. Đặc điểm dịch tễ học…………………………………….……….………….. 4 1.2. Đặc điểm lâm sàng ……………………………………….……..…….…….. 7 1.3. Chẩn đoán mô bệnh học …….…………..………………………………....... 9 1.4. Chẩn đoán giai đoạn bệnh …………………….…………………......……… 15 1.5. Điều trị UTPKBN giai đoạn III………………..…………………………….. 19 1.6. Nghiên cứu trong nước về UTPKTBN……………..……………………….. 30 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................... 32 2.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………….….………... 32 2.2. Phương pháp nghiên cứu………………………………….……………….... 33 2.3. Các bước tiến hành…………………………………………….……………. 33 2.4. Phương pháp thu thập số liệu………………………………….…………...... 45 2.5. Phương pháp thống kê ……………………………………………..….……. 48 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..………………………………………. 49 3.1. Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và mô bệnh học ……………………....…... 49 3.2. Đặc điểm hóa trị và xạ trị đồng thời……………...…………………………. 56 3.3. Độc tính liên quan điều trị ……………………………………………..…… 59 3.4. Đáp ứng điều trị ……………………. …………….……………….……..… 60 III 3.5. Thời gian sống còn…………………………………………….……………. 61 3.6. Các dạng thất bại điều trị …………………………………………..……….. 75 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ………………………………………………................ 76 4.1. Nhận định về đặc điểm dịch tễ học……...…………..………………………. 76 4.2. Nhận định về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng.....……………..………… 78 4.3. Đánh giá về tính an toàn của HXTĐT............................................................. 83 4.4. Đánh giá về hiệu quả điều trị của HXTĐT.……………….……..………….. 89 4.5. Nhận định về tính ứng dụng HXTĐT trong thực hành lâm sàng……………. 94 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ...............…………………………………………... 104 DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ… 106 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC IV DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BV Bệnh viện BCĐNTT Bạch cầu đa nhân trung tính Car. Carcinôm CT scan Chụp cắt lớp vi tính HXTĐT Hóa-xạ trị đồng thời HXTTT Hóa-xạ trị tuần tự KGN không ghi nhận GHBT Giới hạn bình thường GHD Giới hạn dưới GHT Giới hạn trên MBH Mô bệnh học MRI Chụp cộng hưởng từ n Số bệnh nhân NC Nghiên cứu PET Chụp cắt lớp phát xạ positron PQPN Phế quản – phế nang XT Xạ trị SCKBTT Sống còn không bệnh tiến triển SCTB Sống còn toàn bộ TB Trung bình TGSC Thời gian sống còn TNM T- bướu, N- hạch, M- di căn xa UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ UTPNP Ung thư phổi nguyên phát V20Gy % thể tích cơ quan nhận liều hơn 20Gy V BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH Bộ chuẩn trực đa lá Multileaf collimator Biểu đồ liều – thể tích Dose-volume histogram Carcinôm tiểu phế quản phế nang Bronchioloalveolar carcinoma Carcinôm tế bào vẩy Squamous cell carcinoma Carcinôm tuyến Adenocarcinoma Chạc ba khí quản Carina Chụp cắt lớp vi tính Computed tomography Chụp cắt lớp phát xạ positron Positron Emission Tomography Chụp cộng hưởng từ Magnetic Resonance Imaging Di căn xa Metastasis Điểm tham chiếu Reference point Hóa trị củng cố Consolidation chemotherapy Hóa trị dẫn đầu Induction chemotherapy Hóa-xạ trị đồng thời Concurrent chemoradiation Hóa-xạ trị tuần tự Sequential chemoradiation Hội Ung bướu nội khoa châu Âu European Society of Medical Oncology Hiệp hội Phòng chống Ung thư thế giới Union for International Cancer Control Hình ảnh tái tạo kỹ thuật số Digitally reconstructed radiograph Khối che chắn Shielding block Lập kế hoạch xạ trị Treatment planning Liệu pháp nhắm trúng đích Targeted therapy Mạng lưới quản lý toàn diện ung thư quốc gia National Comprehensive Cancer Network Mặt phẳng đồng tâm Isocenter plane Máy gia tốc Linear accelerator Máy mô phỏng Simulator Phân tích gộp Meta-analysis Phim kiểm tra trường chiếu Port verification film Sống còn Survival Thể tích bướu thô Gross tumor volume VI Thể tích bia lâm sàng Clinical target volume Thể tích bia kế hoạch Planning target volume Thể tích điều trị Treated volume Thể tích chiếu xạ Irradiated volume Thiết bị tạo ảnh trường chiếu điện tử Electronic portal imaging device Thời gian sống còn Survival time Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì Epidermal growth factor receptor Tỉ số nguy hại Hazard ratio Cơ quan có nguy cơ bị tổn thương Organ at risk Tổ chức nguyên tử năng quốc tế International Atomic Energy Agency Tổ chức Y Tế Thế Giới World Health Organization Uỷ ban liên hiệp Hoa Kỳ về Ung thư American Joint Committee on Cancer Ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại chỗ Locally advanced non-small cell lung - tại vùng cancer Uỷ ban quốc tế về đo lường và đơn vị bức xạ International Committee on Radiological Units and Measurements Vẽ đường bao Contouring Xạ hình xương Bone scan Xạ hạch phòng ngừa Elective node irradiation Xạ trị đa phân liều Hyperfractionated radiotherapy Xạ trị điều biến cường độ Intensity modulated radiation therapy Xạ trị hướng dẫn bằng hình ảnh Image guided radiation therapy Xạ trị phù hợp mô đích Conformal radiotherapy Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu Vascular endothelial growth factor VII DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH 3D CRT 3 Dimensional Conformal Radiotherapy FDG 2-deoxy-2-[18F] fluoro-D-Glucose AJCC American Joint Committee on Cancer AUC Area under the curve CALGB Cancer and Leukemia Group B CTV Clinical Target Volume Dmax Maximal dose DVH Dose Volume Histogram ECOG Eastern Cooperative Oncology Group ESMO European Society of Medical Oncology FNCLCC Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer GTV Gross Tumor Volume Gy Gray ICRU International Committee on Radiological Units and Measurements IFCT Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique KPS Karnofsky Performance Status NCCN National Comprehensive Cancer Network NCI - CTC National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria PTV Planning Target Volume RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors RTOG Radiation Therapy Oncology Group SGOT Serum glutamic oxalo-acetic transaminase SGPT Serum glutamic pyruvic transaminase SWOG Southwest Oncology Group UICC Union Internationale Contre le Cancer VIII DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ VÀ BIỂU ĐỒ Trang Hình 1.1. Hình ảnh vi thể carcinôm tế bào vẩy………………………………..………. 12 Hình 1.2. Hình ảnh vi thể carcinôm tuyến…………………. ……………….………… 12 Hình 1.3. Hình ảnh vi thể carcinôm tiểu phế quản - phế nang……………………..….. 13 Hình 1.4. Hình ảnh vi thể carcinôm tế bào lớn…………………...……………………. 13 Hình 2.1. Pha chế thuốc hóa trị tại phòng sạch ……..…………………………………. 37 Hình 2.2. Ghi nhận dữ liệu hình ảnh cho xạ trị….…………………….……………….. 39 Hình 2.3. Các thể tích xạ trị theo ICRU……………………………………………...… 39 Hình 2.4. Xạ trị trên máy gia tốc của Siemens………………………………...……….. 44 Hình 2.5. Máy gia tốc Synergy của Elekta………………….………………...……….. 44 Sơ đồ 2.1. Phác đồ hóa-xạ trị đồng thời…………………………………...…………… 35 Sơ đồ 2.2. Quy trình xạ trị gia tốc tại bệnh viện Chợ Rẫy …………………..……...…. 38 Biểu đồ 3.1. Chỉ số hoạt động cơ thể trước nhập viện…………………….……...……. 51 Biểu đồ 3.2. Sống còn không bệnh tiến triển…………...……………………………… 61 Biểu đồ 3.3. Sống còn toàn bộ …………………………..……………………….….... 62 Biểu đồ 3.4. Sống còn không bệnh tiến triển theo giới ..……….................................... 63 Biểu đồ 3.5. Sống còn toàn bộ theo giới ……………………...………………………. 64 Biểu đồ 3.6. Sống còn không bệnh tiến triển theo nhóm tuổi ..………………………... 65 Biểu đồ 3.7. Sống còn toàn bộ theo nhóm tuổi ………...…............................................ 65 Biểu đồ 3.8. Sống còn không bệnh tiến triển theo mô bệnh học……….......................... 66 Biểu đồ 3.9. Sống còn toàn bộ theo mô bệnh học ………...…..……. ……………….. 67 Biểu đồ 3.10. Sống còn không bệnh tiến triển theo giai đoạn bệnh……………………. 68 Biểu đồ 3.11. Sống còn toàn bộ theo giai đoạn bệnh …….…….................................... 68 Biểu đồ 3.12. Sống còn không bệnh tiến triển theo chỉ số hoạt động cơ thể ………….. 69 Biểu đồ 3.13. Sống còn toàn bộ theo chỉ số hoạt động cơ thể ………………………… 70 Biểu đồ 3.14. Sống còn không bệnh tiến triển theo tình trạng sụt cân.………………… 71 Biểu đồ 3.15. Sống còn toàn bộ theo tình trạng sụt cân ……………………….……..... 71 Biểu đồ 3.16. Sống còn không bệnh tiến triển theo can thiệp ngoại khoa …………….. 72 Biểu đồ 3.17. Sống còn toàn bộ theo can thiệp ngoại khoa ….……………….……...... 73 IX DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1. Khả năng đánh giá hạch di căn của PET/CT………………….…….…..…. 16 Bảng 1.2. Bảng xếp hạng lâm sàng TNM của UTPKTBN theo UICC (2002)……….. 17 Bảng 1.3. So sánh bảng xếp hạng TNM năm 2002 và 2010 theo UICC .……….…… 18 Bảng 1.4. Kết quả sống còn của hóa-xạ trị tuần tự và xạ trị ……………..…………... 24 Bảng 1.5. Kết quả sống còn của hóa-xạ trị đồng thời và hóa-xạ trị tuần tự ………...... 26 Bảng 1.6. Độc tính điều trị của hóa-xạ trị đồng thời và hóa-xạ trị tuần tự ………....... 27 Bảng 1.7. Các nghiên cứu HXTĐT với paclitaxel-carboplatin hàng tuần ………....… 30 Bảng 2.1. Phân loại chỉ số hoạt động cơ thể (Karnofsky Performance Status)………. 34 Bảng 2.2. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng bướu đặc………….………………………... 45 Bảng 3.1. Tuổi, giới và loại mô bệnh học………………………………………...... 49 Bảng 3.2. Triệu chứng lâm sàng khi nhập viện ………………………………………. 50 Bảng 3.3. Tình trạng sụt cân khi nhập viện …….………..…………………………… 51 Bảng 3.4. Tiền sử hút thuốc………………... …….………..………………………… 52 Bảng 3.5. Vị trí bướu nguyên phát ……………….………………………………….. 53 Bảng 3.6. Kích thước bướu nguyên phát ………….………..………………………… 54 Bảng 3.7. Vị trí hạch vùng ……………………….…………....................................... 54 Bảng 3.8. Kích thước hạch vùng ………………….…………..................................... 55 Bảng 3.9. Giai đoạn bệnh, mô bệnh học và giới….…………………………………. 55 Bảng 3.10. Các đặc điểm hóa trị …………………………...……………………….. 56 Bảng 3.11. Các đặc điểm xạ trị ………………….…………..……………………….. 57 Bảng 3.12. Độc tính huyết học, gan, thận ……………...…………………………… 58 Bảng 3.13. Độc tính ngoài huyết học.………………………………………………. 59 Bảng 3.14. Đáp ứng điều trị theo giải phẫu bệnh…………………………………… 60 Bảng 3.15. Đáp ứng điều trị theo tình trạng can thiệp ngoại khoa………………….. 60 Bảng 3.16. Thời gian sống còn theo giới ……............................................................ 63 Bảng 3.17. Thời gian sống còn theo nhóm tuổi …………….……………………….. 64 Bảng 3.18. Thời gian sống còn theo mô bệnh học…..............……………………….. 66 Bảng 3.19. Thời gian sống còn theo giai đoạn bệnh …………..................................... 67 X Bảng 3.20. Thời gian sống còn theo chỉ số hoạt động cơ thể ……………...…..…….. 69 Bảng 3.21. Thời gian sống còn theo tình trạng sụt cân.................................................. 70 Bảng 3.22. Thời gian sống còn theo can thiệp ngoại khoa……………….…............... 72 Bảng 3.23. Phân tích hồi qui Cox……………………………..………..……………. 74 Bảng 3.24. Các dạng tiến triển và di căn xa ……………..…………………………… 75 Bảng 4.1. Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu HXTĐT ……………………… 80 Bảng 4.2. So sánh tỉ lệ các độc tính mức độ nặng……… ……………………............ 85 Bảng 4.3. Đáp ứng điều trị trong các nghiên cứu HXTĐT ………………………...... 89 Bảng 4.4. Thời gian sống còn trong các nghiên cứu HXTĐT ………….……………. 91 Bảng 4.5. Các nghiên cứu phối hợp HXTĐT và hóa trị dẫn đầu/củng cố……….…… 100 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) hiện vẫn đang là một vấn đề sức khỏe phổ biến ở cả nam và nữ giới trên toàn cầu, chiếm tỉ lệ gần 13% tổng số bệnh nhân ung thư mới và gây tử vong cho khoảng 1,2 triệu người mỗi năm [79]. Tại Hoa Kỳ, số bệnh nhân tử vong do ung thư phổi còn lớn hơn tử suất của các bệnh lý ung thư thường gặp khác là ung thư vú, ung thư đại trực tràng và ung thư tiền liệt tuyến cộng lại [21]. Tại Việt nam, các kết quả ghi nhận ung thư quần thể bước đầu cũng cho thấy UTPNP có xuất độ cao ở cả hai giới, ước tính mỗi năm có hơn 20.000 bệnh nhân UTPNP mới xuất hiện trên phạm vi cả nước. Đây thật sự là gánh nặng cho ngành y tế và cho cả xã hội [5]. Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm 80 - 85% số bệnh nhân ung thư phổi nguyên phát. Phần lớn bệnh nhân đến các cơ sở y tế được chẩn đoán ở giai đoạn muộn, trong đó giai đoạn III chiếm tỉ lệ khoảng 30 - 35%. Ở nhóm bệnh nhân này, phẫu thuật triệt căn gặp nhiều khó khăn do bệnh đã tiến xa tại chỗ tại vùng nên các nhà lâm sàng nhấn mạnh vai trò của phối hợp đa mô thức [79]. Năm 2010, Auperin và cộng sự báo cáo phân tích gộp sáu thử nghiệm lâm sàng trên 1205 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III nhằm so sánh phối hợp hóa-xạ trị theo kiểu đồng thời và theo kiểu tuần tự (hóa trị trước xạ trị sau). Kết quả cho thấy liệu pháp hóa-xạ trị đồng thời (HXTĐT) làm giảm nguy cơ tử vong tương đối đến 16%, tăng tuyệt đối tỉ lệ sống còn sau 3 năm lên 5,7% và tỉ lệ sống còn 5 năm lên đến 4,5% so với hóa-xạ trị tuần tự [22]. Hiện nay, hóa-xạ trị đồng thời được xem là liệu pháp điều trị chuẩn cho nhóm bệnh lý này trong các hướng dẫn thực hành lâm sàng của Hội Ung bướu nội khoa châu Âu (ESMO) và Mạng lưới quản lý ung thư toàn diện quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) [137], [142]. Tuy nhiên, việc ứng dụng HXTĐT trên thực hành lâm sàng vẫn còn nhiều tranh luận vì nguy cơ xuất hiện các độc tính nặng tăng lên khi phối hợp hai “vũ khí” điều trị cùng lúc [45], [55], [57]. Gần đây, các nghiên cứu đa quốc gia, đa trung tâm 2 của châu Âu và Hoa kỳ ghi nhận việc sử dụng các thuốc hóa trị thế hệ mới như phối hợp bộ đôi paclitaxel-carboplatin trong HXTĐT cho thấy kết quả sống còn khả quan và độc tính tương đối thấp hơn so với các phác đồ hóa trị có cis-platinum [26], [75], [138]. Tại châu Á, paclitaxel-carboplatin cũng được xem là một trong những phác đồ hóa trị mang tính tham khảo cho các thử nghiệm lâm sàng về phối hợp HXTĐT của nhóm ung bướu lồng ngực Tây Nhật bản [143]. Tại Việt nam, do phương tiện xạ trị nói chung còn nhiều thiếu thốn, việc áp dụng hóa-xạ trị đồng thời trong ung thư nói chung và ung thư phổi nói riêng còn nhiều mới mẻ và thách thức. Câu hỏi đặt ra là thực hiện hóa-xạ trị đồng thời cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa tại chỗ tại vùng trong điều kiện y tế nước ta có an toàn và đạt hiệu quả về thời gian sống còn hay không? Để trả lời câu hỏi này, chúng tôi thực hiện đề tài “Hóa-xạ trị đồng thời ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III” với các mục tiêu sau: 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Mô tả các đặc điểm dịch tễ học, chẩn đoán và điều trị của nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III. 2. Đánh giá tính an toàn và hiệu quả của hóa-xạ trị đồng thời qua khảo sát các tiêu chí: a. Độc tính liên quan điều trị b. Tỉ lệ đáp ứng điều trị c. Thời gian sống còn toàn bộ và sống còn không bệnh tiến triển 4 CHƢƠNG 1 – TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đặc điểm dịch tễ học 1.1.1. Xuất độ Năm 2012, thống kê số liệu ung thư toàn thế giới của Tổ chức Ghi nhận ung thư toàn cầu (Globocan) cho thấy có khoảng 1.800.000 bệnh nhân mới mắc và 1.590.000 bệnh nhân tử vong do ung thư phổi [53]. Tại Hoa Kỳ, ung thư phổi đứng thứ hai ở cả hai giới, sau ung thư tiền liệt tuyến ở nam và ung thư vú ở nữ [21]. Theo thống kê năm 2009, ở nước này có khoảng 220.000 bệnh nhân mới mắc ung thư phổi và 160.000 bệnh nhân tử vong, trong khi đó, các loại ung thư đại trực tràng, ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt kết hợp lại cũng chỉ gây tử vong cho 118.000 trường hợp [111]. Tại châu Âu (2006), ung thư phổi chiếm khoảng 12% trong tổng số gần 3,2 triệu bệnh nhân ung thư mới mỗi năm. Tử suất do ung thư phổi gây ra cũng chiếm tỉ lệ 19,7% (334.800 bệnh nhân) [54]. Ung thư phổi cũng tăng nhanh về xuất độ để trở thành một trong các nguyên nhân chính gây tử vong ở vùng Trung Đông, châu Phi cũng như châu Á. Trong năm 2005, có gần 500.000 bệnh nhân được ghi nhận mắc mới ung thư phổi chỉ tính riêng tại Trung quốc [144]. Tử suất do ung thư phổi ở vùng châu Á được ước tính là sẽ tăng nhanh trong vài thập niên tới [149]. Tại Việt nam (2012), Globocan ước tính mỗi năm có 21.865 bệnh nhân mới và 19.559 bệnh nhân tử vong do ung thư phổi [79]. Thống kê trong nước cho thấy đây là loại ung thư có xu hướng tăng nhanh, đứng hàng đầu ở nam giới và đứng thứ ba ở nữ giới với xuất độ chuẩn theo tuổi là 35,1 và 13,9/100.000 người. Trong khi đó vào thời điểm đầu năm 2000, xuất độ chuẩn theo tuổi ở nam và nữ giới chỉ ở khoảng 29,3 và 6,5/100.000 người [5]. Một điểm đáng chú ý nữa là ung thư phổi ở nữ giới đã “thăng hạng” từ thứ năm lên thứ ba sau thời gian một thập niên. Ung thư phổi hiện cũng đang là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở giới nam và thứ tư ở giới 5 nữ với tử suất chuẩn theo tuổi là 27,4 và 6,7/100.000 người [5]. Tại thành phố Hồ Chí Minh, ghi nhận ung thư quần thể cho thấy ung thư phổi đứng đầu trong 10 loại ung thư thường gặp ở nam giới, xuất độ chuẩn theo tuổi là 27,8/100.000; và đứng hàng thứ ba ở nữ giới, xuất độ chuẩn theo tuổi là 11,4/100.000 [16]. 1.1.2. Các yếu tố nguy cơ Từ năm 1953, ung thư phổi là nguyên nhân tử vong phổ biến nhất của bệnh ung thư ở nam giới trên toàn cầu và từ năm 1985, ung thư phổi cũng trở thành nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu ở phụ nữ. Xuất độ ung thư phổi trên thế giới càng lúc càng gia tăng và khuynh hướng này rất rõ rệt ở giới nữ do liên quan với thói quen hút thuốc lá [110]. Hút thuốc là yếu tố nguy cơ chính cho sự phát triển của ung thư phổi, ước tính chiếm khoảng 90% các trường hợp. Nguy cơ mắc ung thư phổi ở một người hút thuốc một gói/ngày trong 40 năm gấp 20 lần so với người chưa bao giờ hút thuốc. Các yếu tố làm tăng nguy cơ phát triển ung thư phổi ở người hút thuốc bao gồm mức độ hút thuốc và tiếp xúc với các chất gây ung thư khác, chẳng hạn như chất amiăng. Hút thuốc lá kéo dài làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi 16 lần và nguy cơ này tăng lên gấp đôi nếu bắt đầu hút thuốc lá trước 15 tuổi. Hít khói thuốc lá thụ động sinh ung cho khoảng 25% người không hút thuốc. Vợ hoặc chồng của người nghiện thuốc lá tăng 25 - 35% nguy cơ mắc ung thư phổi. Hít khói thuốc lá thụ động nơi làm việc tăng 20% nguy cơ mắc ung thư phổi [15], [110]. Ở Hoa Kỳ, gần 80% số tử vong do ung thư phổi ở cả nam và nữ liên quan đến thuốc lá. Từ năm 1965, tần suất hút thuốc lá ở Hoa Kỳ đã giảm đáng kể [64]. Ở châu Âu, tần suất hút thuốc thay đổi tùy theo quốc gia và dân tộc nhưng thường đồng hành với tình trạng kinh tế xã hội nghèo túng, đặc biệt ở nữ giới. Tử suất ở nam giới hút thuốc đang giảm dần ở nhiều quốc gia Tây Âu, Bắc Mỹ và châu Úc, nơi mà tần suất hút thuốc đạt đỉnh ở giữa thế kỷ 20 và bị khống chế dần cho đến ngày nay [80]. Ngược lại, tỷ lệ ung thư phổi đang tăng dần ở các quốc gia như Trung Quốc và các nước Á – Phi do vấn nạn hút thuốc lá ở những nơi này dường 6 như bắt đầu chậm hơn các nước Âu Mỹ và sẽ còn tiếp tục tăng hoặc ổn định ở mức cao ở thời điểm hiện tại [89], [146]. Trung Quốc hiện là một trong những quốc gia sản xuất và tiêu thụ thuốc lá lớn nhất thế giới với tỉ lệ hút thuốc ở nam giới và nữ giới trên 15 tuổi lần lượt là 70% và 5%. Số lượng người hút thuốc ở Trung Quốc chiếm một phần ba toàn cầu (trên 320 triệu người) với khối lượng tiêu thụ thuốc lá tăng từ trung bình một điếu năm 1950 đến mười điếu năm 1990, một tỉ lệ tương tự Hoa Kỳ trong thời gian từ thập niên 1910 đến thập niên 1950. Ngoài ra, tần suất hút thuốc thụ động cũng tăng vượt quá 50%, với đa số là phụ nữ và trẻ em. Do vậy, xuất độ ung thư phổi đã tăng lên một cách nhanh chóng trong vài thập niên vừa qua tại Trung Quốc với tử suất liên quan thuốc lá có thể tăng đến 3 triệu người trước năm 2050 [144]. Xu hướng này cũng đang xảy ra ở các nước châu Á khác như ở Việt Nam và Đài Loan mặc dù các chính phủ đã bắt đầu áp dụng chính sách thuế cao để hạn chế thuốc lá [94], [150]. Về ảnh hưởng của môi trường, chất benzopyrène, đioxit lưu huỳnh và oxit sắt, hiện diện trong không khí ô nhiễm gây ra ung thư ở động vật. Nhiều thống kê cho thấy tỉ lệ tử vong do ung thư phổi ở vùng thành thị cao hơn ở nông thôn. Các bức xạ ion hóa trong môi trường như uranium, khí radon 222 phân rã từ radium, polonium 218, 214 và 210 cũng được xem là các yếu tố nguy cơ dù hiếm gặp. Tất cả các chất đồng vị phóng xạ này được phóng thích từ đất, đá và thậm chí từ các vật liệu xây dựng [15]. 1.2. Đặc điểm lâm sàng 1.2.1. Diễn tiến tự nhiên của ung thƣ phổi Ung thư phổi có ba kiểu diễn tiến: tiến triển tại chỗ (xâm lấn trong lồng ngực), tiến triển tại vùng (theo mạch bạch huyết đến hạch vùng) và di căn xa (theo đường máu đến các tạng). Điều đặc biệt cần lưu ý là ung thư phổi có thể diễn tiến theo bất kỳ kiểu cách nào mà không hề theo một thứ tự đặc biệt nào [35]. 7 Tiến triển tại chỗ: Bướu phát triển to dần làm tắc nghẽn phế quản gây khó thở, xẹp phổi hoặc viêm phổi; bướu xâm lấn màng phổi và hoặc thành ngực gây đau ngực. Bướu nằm cạnh cột sống có thể xâm lấn phá huỷ đốt sống và chèn ép tủy. Bướu đỉnh phổi phát triển to gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay, chèn ép tĩnh mạch chủ trên gây ra các triệu chứng đặc hiệu. Diễn tiến theo đƣờng bạch huyết: Thường xảy ra sớm hơn di căn theo đường mạch máu [35], [123]. Thùy dưới phổi dẫn lưu lymphô đến hạch trung thất sau và dưới chạc ba khí quản. Thùy trên phổi phải dẫn lưu đến các hạch trung thất trên, trong khi thùy trên bên trái lại dẫn lưu ngang đến nhóm hạch cạnh động mạch chủ và động mạch dưới đòn trong trung thất trước, cũng như dọc theo phế quản gốc trái đến nhóm hạch trung thất trên. Sau đó tất cả các chuỗi dẫn lưu lymphô này lại đổ vào ống lymphô phải và ống ngực bên trái và sau cùng đổ vào tĩnh mạch dưới đòn. Có thể gặp di căn hạch theo kiểu nhảy cóc, thường gặp trong carcinôm tế bào vẩy, đa số trường hợp carcinôm tuyến có kiểu di căn hạch tuần tự thuận chiều từ hạch phế quản phổi đến hạch trung thất và hạch trên đòn [123]. Di căn xa: Thường gặp khi có hiện tượng xâm lấn mạch lymphô hoặc mạch máu. Ung thư phổi có tiềm năng di căn âm thầm đến bất kỳ cơ quan nào trong cơ thể, nhưng xương, gan, tuyến thượng thận và não là những cơ quan hay bị di căn nhất. Di căn phổi được giải thích theo nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm: thuyên tắc nội khí quản, dẫn lưu lymphô ngược dòng và di căn theo đường máu [123]. 1.2.2. Triệu chứng lâm sàng thƣờng gặp Ung thư phổi có diễn tiến âm thầm, thường không biểu hiện triệu chứng ở giai đoạn đầu của bệnh vì phổi có ít thần kinh cảm giác đau và nhờ khả năng dự trữ hô hấp khá lớn của cả hai phổi. Ở hầu hết bệnh nhân, các dấu chứng cơ năng và triệu chứng lâm sàng chỉ xuất hiện khi bướu tiến triển tại chỗ, xâm lấn các cấu trúc lân cận, tiến triển tại vùng hoặc di căn xa, hoặc khi bướu gây ra các hội chứng thứ phát như hội chứng cận ung thư. Một số ít bệnh nhân được phát hiện tình cờ bằng X-quang phổi [8], [15]. 8 Bướu vùng trung tâm thường gây ho kéo dài, đây là triệu chứng thường gặp nhất chiếm khoảng 75% trường hợp. Ho ra máu thường chỉ là ho khạc ra đàm có dây máu, rất ít khi ho ra máu lượng nhiều. Bướu tiếp tục tiến triển trong lòng phế quản gây ra xẹp phổi kèm hay không kèm viêm và áp-xe phổi. Khi màng phổi bị tổn thương hoặc do bướu hoặc do nhiễm trùng phối hợp, bệnh nhân sẽ có biểu hiện đau ngực. Tình trạng suy hô hấp biểu hiện qua triệu chứng khó thở với mức độ trầm trọng tùy thuộc vào mức độ phổi bị tổn thương và chức năng hô hấp dự trữ [35], [63]. Bướu vùng ngoại vi xâm lấn thành ngực gây đau nhói ngực hoặc đau lan kiểu rát bỏng và gây khó thở do tràn dịch màng phổi. Bướu ở rãnh trên, vùng đỉnh phổi, xâm lấn đám rối thần kinh cánh tay thấp gây ra hội chứng Pancoast, đặc trưng bởi đau vai lan dọc cánh tay theo đường chi phối của thần kinh trụ. Khi bướu xâm lấn thần kinh giao cảm sẽ gây ra hội chứng Horner với biểu hiện sụp mi, co đồng tử, lõm mắt và giảm tiết mồ hôi nửa mặt cùng bên tổn thương [123]. Bướu xâm lấn các cấu trúc trong trung thất sẽ gây ra các triệu chứng đặc hiệu. Khàn tiếng do liệt thần kinh quặt ngược trong trường hợp ung thư thùy trên phổi trái tiến triển. Hội chứng tĩnh mạch chủ trên thường gặp trong ung thư phổi phải hoặc di căn hạch trung thất phải gây chèn ép tĩnh mạch. Bướu thùy dưới và/ hoặc hạch trung thất có thể gây chèn ép thực quản, dẫn đến tắc nghẽn cơ học một phần hoặc toàn phần với biểu hiện nuốt nghẹn. Tràn dịch màng tim gặp trong trường hợp bướu xâm lấn màng tim [35], [123]. Trong một số trường hợp, bệnh nhân có biểu hiện đau ngực mơ hồ, thường có nguồn gốc nội tạng và không liên quan gì đến sự xâm lấn tại chỗ - tại vùng. Các triệu chứng ban đầu không đặc hiệu khác cũng có thể gặp như: sụt cân, mệt mỏi, chán ăn, khó chịu [35]. Một số bệnh nhân có triệu chứng bệnh do di căn xa khi chẩn đoán. Bệnh nhân bị di căn xương có biểu hiện đau xương và cử động hạn chế. Bệnh nhân có di căn não có triệu chứng thần kinh như tăng áp lực nội sọ, yếu liệt nửa người… ngược lại tràn dịch màng tim ác tính hoặc không ác tính có thể không biểu hiện 9 triệu chứng hoặc khó thở, ho, nặng ngực giống như các triệu chứng của bướu phổi kèm tràn dịch màng phổi. Đa số các trường hợp di căn gan và tuyến thượng thận không có biểu hiện triệu chứng, nhưng khi bệnh tiến triển bệnh nhân có thể bị đau hạ sườn phải do căng giãn bao gan hoặc xâm lấn các cơ quan kế cận [35], [63]. Các triệu chứng cận ung thư gặp trong khoảng 10% bệnh nhân ung thư phổi nhưng hầu hết đều không đặc hiệu cho ung thư phổi. Bệnh lý xương khớp phì đại biểu hiện với các triệu chứng đau khớp và đau xương, ngón tay dùi trống có lẽ do thiếu oxy mãn tính. Phosphatase kiềm trong huyết thanh tăng cao trong khi men gan vẫn bình thường. Trên phim X-quang xương, có dấu hiệu viêm màng ngoài xương; trên phim xạ hình xương có hình ảnh tăng bắt phóng xạ các đầu xa của xương dài. Bệnh lý xương khớp phì đại có thể có đáp ứng một cách ngoạn mục với điều trị bằng aspirin hoặc các thuốc kháng viêm không steroid và đặc biệt là khi điều trị thành công ung thư phổi. Các hội chứng cận ung thư khác gồm có rối loạn đông máu, biểu hiện da, thần kinh, nội tiết, thận và hệ cơ [8], [35], [123]. 1.3. Chẩn đoán mô bệnh học Ở bệnh nhân với tổn thương nghi ngờ UTPKTBN, nhiều kỹ thuật khác nhau có thể áp dụng để chẩn đoán mô bệnh học bao gồm: ◊ Tế bào học trong đàm: tỉ lệ dương tính thấp. ◊ Nội soi phế quản với ống soi mềm: chẩn đoán bướu, đánh giá cây phế quản còn lại, chải rửa phế quản tìm tế bào, sinh thiết bướu trực tiếp hoặc sinh thiết kim nhỏ xuyên thành phế quản. ◊ Sinh thiết lõi xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của hình ảnh: giá trị chẩn đoán dương tính có thể lên đến 95% ◊ Chọc dịch màng phổi: làm cặn lắng dịch màng phổi tìm tế bào lạ. ◊ Sinh thiết hạch trên đòn: bằng kim nhỏ hay lấy trọn khối hạch. 10 ◊ Sinh thiết qua nội soi phế quản dưới hướng dẫn siêu âm/ Nội soi phế quản có hình ảnh định vị: phương tiện đắt tiền nhưng có độ chính xác cao. ◊ Nội soi trung thất kèm sinh thiết: chỉ định khi hạch trung thất trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính >1cm. ◊ Phẫu thuật sinh thiết mở ngực hoặc dưới hướng dẫn màn hình video (VATS). Nhìn chung, chiến lược chẩn đoán mô bệnh học cho từng bệnh nhân cụ thể tùy thuộc vị trí và kích thước bướu, sự hiện diện tổn thương ở trung thất hoặc tổn thương di căn xa và đặc điểm bệnh kèm theo của bệnh nhân cũng như quan điểm điều trị, trang thiết bị sẵn có của cơ sở [3]. Theo bảng phân loại của Tổ chức Y tế thế giới năm 1999, mô bệnh học của ung thư phổi không tế bào nhỏ gồm các nhóm chính sau [136]: 1.3.1. Carcinôm tế bào vẩy Hay gặp ở nam giới, bướu thường xuất phát từ các phế quản thùy hay phân thùy nên dễ dàng chẩn đoán qua nội soi phế quản và thường có hình ảnh khối mờ ở vùng rốn hay cạnh rốn phổi trên phim X quang phổi. Ở giai đoạn sớm, carcinôm tế bào vẩy lan tràn trên bề mặt phế quản, xâm lấn dưới lớp niêm mạc, không xâm lấn màng đáy, các tế bào bướu rất dễ bong tróc nên có thể được tìm thấy trong mẫu tế bào học của đàm. Khi bệnh tiến triển, ung thư xâm lấn màng đáy, lan vào nhu mô phổi và lòng phế quản gây tắc nghẽn phế quản dẫn đến các bệnh cảnh thứ phát ở vùng phổi kế cận như viêm phổi, xẹp phổi. Triệu chứng tắc nghẽn phế quản xảy ra trong gần 50% trường hợp. Đôi khi bướu nằm ở vùng ngoại vi và có khi ngay dưới màng phổi. Diễn tiến của carcinôm tế bào vẩy thường chậm, thời gian tiến triển từ carcinôm tại chỗ đến khi phát hiện được bướu trên lâm sàng khoảng 3-4 năm [40]. Đại thể: bướu có màu trắng xám, cứng chắc do có phản ứng tăng sản mô sợi. Thường có hiện tượng xuất huyết, hoại tử, tạo hang. Trên phim X-quang, đôi khi khó phân biệt hình ảnh hoại tử trung tâm của bướu với áp xe phổi hoặc lao phổi. Vi thể: các tế bào bướu tạo ra chất sừng trong bào tương nên có cầu liên bào và tạo ra