Tài liệu Luận văn tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng từ vanillin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI -------- NGÔ THỊ LIÊN TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT TỪ VANILLIN H hữu cơ Mã số: 60.44.01.14 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC Người ướng dẫn khoa học: TS. TRƢƠNG MINH LƢƠNG HÀ NỘI – 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu khoa học này là kết quả nghiên cứu của cá nhân tôi. Các số liệu và tài liệu đƣợc trích dẫn trong công trình này là trung thực. Kết quả nghiên cứu này không trùng với bất cứ công trình nào đã đƣợc công bố trƣớc đó. Tôi xin chịu trách nhiệvới lời cam đoan của mình. Hà Nội, tháng năm 2017 Học viên Ngô Thị Liên i LỜI CẢM ƠN Luận văn này đƣợc hoàn thành tại phòng Tổng hợp hữu cơ 203A nhà A3 thuộc bộ môn Hóa Hữu cơ – Khoa Hóa học – Trƣờng Đại học Sƣ phạm Hà Nội với sự hƣớng dẫn, chỉ bảo tận tình của TS. Trƣơng Minh Lƣơng cùng các thầy cô trong bộ môn Hóa hữu cơ. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn TS. Trƣơng Minh Lƣơng, ngƣời đã tận tình chỉ bảo, hƣớng dẫn và tạo mọi điều kiện giúp đỡ chúng em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong bộ môn Hóa Hữu cơ, các thầy cô trong khoa Hóa Học - Trƣờng Đại học Sƣ phạm Hà Nội, đã tạo điều kiện và nhiệt tình giúp đỡ em hoàn thành luận văn này. Do thời gian và kiến thức còn hạn chế nên luận văn của em khó tránh khỏi những thiếu sót, em rất mong nhận đƣợc sự góp ý của các quý thầy cô để luận văn của em hoàn thiện hơn. Một lần nữa, em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng năm 2017 Học viên Ngô Thị Liên ii MỤC LỤC MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN .......................................................................................2 1.1. Giới thiệu về vanillin [2] ..................................................................................2 1.1.1. Công thức, trạng thái và tính chất ..............................................................2 1.1.2. Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của vanillin trong nƣớc và thế giới .... 4 1.1.3. Công dụng của vanillin...............................................................................8 1.2. Sơ lƣợc về azometin .........................................................................................9 1.2.1. Một số phƣơng pháp tổng hợp azometin ....................................................9 1.2.2. Hoạt tính sinh học azometin .....................................................................12 1.3. Sơ lƣợc về dị vòng thiazolidin-4-on ...............................................................12 1.3.1.Tổng hợp vòng thiazolidin-4-on................................................................13 1.3.2. Hoạt tính sinh học của các thiazolidin-4-on .............................................14 1.4. Sơ lƣợc về dị vòng 5-aryliden-2,4-thiazolidindion ........................................15 1.4.1. Một số phƣơng pháp tổng hợp dị vòng 5-aryliden-2,4-thiazolidindion ...15 1.4.2 Hoạt tính sinh học của 2,4- thiazolidindion ..............................................16 CHƢƠNG 2:THỰC NGHIỆM .................................................................................18 2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................................18 2.1.1. Hóa chất và dụng cụ .................................................................................18 2.2. Phƣơng pháp xác định cấu trúc.......................................................................18 2.2.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy ....................................................................18 2.2.2. Phổ hồng ngoại .........................................................................................18 2.2.3. Phổ cộng hƣởng từ proton ........................................................................18 2.3. Sơ đồ tổng hợp ................................................................................................19 2.4. Tổng hợp các chất đầu ....................................................................................20 2.4.1. Tổng hợp vanillinaxetat (1) ......................................................................20 2.4.2. Điều chế HNO3 tinh khiết ........................................................................20 2.4.3. Tổng hợp 2- nitrovanillinaxetat(2) ...........................................................20 2.4.4. Tổng hợp 2- nitrovanillin(3) .....................................................................21 2.4.5. Tổng hợp thiazolidin-2,4-dion .................................................................21 2.5. Tổng hợp một số azometin .............................................................................21 2.5.1. Tổng hợp một số azometin của 2-nitrovanillinaxetat ...............................21 iii 2.5.2. Tổng hợp một số azometin của 2-nitrovanillin ........................................24 2.6. Tổng hợp một số dẫn xuất thiazolidin - 4- on ................................................26 2.7. Tổng hợp một số dẫn xuất 5- aryliden- 2,4-thiazolidindion ...........................27 2.8. Thử hoạt tính sinh học ....................................................................................28 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN...................................................................29 3.1. Tổng hợp và xác định cấu trúc của vanillin axetat (1) ...................................29 3.1.1. Tổng hợp ..................................................................................................29 3.1.2. Xác định cấu trúc ......................................................................................29 3.2. Tổng hợp và xác định cấu trúc của 2- nitrovanillinaxetat (2).........................31 3.2.1. Tổng hợp ..................................................................................................31 3.2.2. Xác định cấu trúc ......................................................................................32 3.3. Tổng hợp và xác định cấu trúc của 2- nitrovanillin (3) .................................34 3.3.1. Tổng hợp ..................................................................................................34 3.4. Tổng hợp và xác định cấu trúc của các azometin của 2-nitrovanillinaxetat ...36 3.4.1. Tổng hợp và tính chất ...............................................................................36 3.4.2. Xác định cấu trúc ......................................................................................39 3.5. Tổng hợp và xác định cấu trúc của các azometin của 2-nitrovanillin ............55 3.5.1. Tổng hợp và tính chất ...............................................................................55 3.5.2. Xác định cấu trúc ......................................................................................57 3.6. Tổng hợp và xác định cấu trúc của dị vòng thiazonlidin- 4- on .....................72 3.6.1. Tổng hợp và xác định cấu trúc của dị vòng thiazonlidin- 4- on từ azometin 2B và axit thioglycolic (2B1) .............................................................72 3.6.2. Tổng hợp và xác định cấu trúc của dị vòng thiazonlidin- 4- on từ azometin 2C và axit thioglycolic (2C2) .............................................................80 3.7. Tổng hợp và xác định cấu trúc của dẫn xuất 5- aryliden- 2,4-thiazolidindion ....84 3.7.1. Tổng hợp ..................................................................................................84 3.7.2. Xác định cấu trúc ......................................................................................85 KẾT LUẬN ...............................................................................................................86 TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................87 iv DANH MỤC VIẾT TẮT 1 H-NMR 13 C NMR : Phổ cộng hƣởng từ proton : Phổ cộng hƣởng từ cacbon 13. HSQC : Phổ tƣơng tác 2 chiều trực tiếp HMBC : Phổ tƣơng tác 2 chiều gián tiếp MS : Phổ khối v DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 3.1: Các số liệu 1H-NMR của (1).....................................................................30 Bảng 3.2: Các số liệu 1H-NMR của (2).....................................................................33 Bảng 3.3: Các số liệu 1H-NMR của (3).....................................................................36 Bảng 3.5 : Các số liệu 1H-NMR của 2B....................................................................41 Bảng 3.6 : Các số liệu 1H-NMR của 2C....................................................................44 Bảng 3.7 : Các số liệu 1H-NMR của 2D ...................................................................47 Bảng 3.8 : Bảng số liệu 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC của 2D ...................52 Bảng 3.9: Các số liệu 1H-NMR của 2E .....................................................................54 Bảng 3.11 : Các số liệu 1H-NMR của 3B .................................................................59 Bảng 3.12 : Các số liệu 1H-NMR của 3C .................................................................62 Bảng 3.14: Các số liệu 1H-NMR của 3E ...................................................................65 Bảng 3.115: Bảng số liệu 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC, COSY của 3E ....71 Bảng 3.16: Các số liệu 1H-NMR của 2B1 ................................................................74 Bảng 3.17: Bảng số liệu 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC của 2B1.................78 Bảng 3.18 Các số liệu 1H-NMR của 2C2................................................................83 vi DANH MỤC HÌNH Hình 3. 1: Phổ 1H-NMR của (1)................................................................................29 Hình 3. 2: Phổ 1H-NMR của (2)................................................................................32 Hình 3. 3: Phổ 1H-NMR của (3)................................................................................35 Hình 3.4: Phổ 1H-NMR của Val 4 ............................................................................37 Hình 3.7 : Phổ 1H-NMR của 2B................................................................................40 Hình 3.8 : Phổ 13C-NMR của 2B ..............................................................................42 Hình 3.9 : Phổ 1H-NMR của 2C................................................................................43 Hình 3.10 : Phổ 13C-NMR của 2C ............................................................................45 Hình 3.11. Phổ 1H- NMR của 2D .............................................................................46 Hình 3.12. Phổ 13C- NMR của 2D ............................................................................48 Hình 3.13. Phổ HSQC của 2D ..................................................................................49 Hình 3.14. Phổ HMBC của 2D .................................................................................50 Hình 3.15 : Phổ 1H-NMR của 2E ..............................................................................53 Hình 3.16 : Phổ 13C-NMR của 2E ............................................................................55 Hình 3.19 : Phổ 1H-NMR của 3B..............................................................................58 Hình 3.20 : Phổ 13C-NMR của 3B ............................................................................60 Hình 3.21 : Phổ 1H-NMR của 3C..............................................................................61 Hình 3.22 : Phổ 13C-NMR của 3C ...........................................................................62 Hình 3.23 : Phổ 1H-NMR của 3E .............................................................................64 Hình 3.26 : Phổ 13C-NMR của 3E .............................................................................66 Hình 3.27 : Phổ HSQC của 3E ..................................................................................67 Hình 3.28 : Phổ HMQC của 3E ...............................................................................68 Hình 3.29 : Phổ COSY của 3E ..................................................................................69 Hình 3.30 Phổ 1H- NMR của 2B1 ............................................................................72 Hình 3.31 Phổ 13C- NMR của 2B1............................................................................74 Hình 3.32 Phổ HSQC của 2B1 ..................................................................................75 Hình 3.33 HMBC của 2B1 .....................................................................................76 Hình 3.34. Phổ 1H- NMR của 2C2 ..........................................................................81 Hình 3. 33Phổ 13C- NMR của 2C2............................................................................83 Hình 3. 34 Phổ 13C- NMR của 2C1...........................................................................84 vii MỞ ĐẦU Ngày nay, các hợp chất dị vòng đƣợc nghiên cứu nhiều do có phổ hoạt tính sinh học rộng. Gần đây, đã có rất nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng dị vòng thiazolidin4-on và dị vòng thiazolidin-2,4- dion thể hiện hoạt tính kháng khuẩn với nhiều dòng tế bào phổ biến. Hơn nữa, một số dẫn xuất chứa thiazolidin-4-on còn có tác động tới hệ tim mạnh, có hoạt tính kháng viêm, kháng HIV và đặc biệt là chống ung thƣ. Vanilin là một hợp chất tự nhiên đƣợc sử dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khác nhau, thông dụng nhất là trong hƣơng liệu chế biến thực phẩm và hóa mỹ phẩm. Nên sử dụng vanilin làm chất đầu có nhiều lợi ích nhƣ rẻ tiền, không gây phản ứng tiêu cực tới cơ thể sống. Một số dẫn xuất của vanilin cũng có hoạt tính sinh học. Nhƣ vậy, nguồn nguyên liệu vanilin dồi dào và các hƣớng chuyển hóa vanilin tạo thành những hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học quý, là một hƣớng nghiên cứu có nhiều triển vọng lớn. Hi vọng tìm kiếm đƣợc các chất có hoạt tính sinh học quý từ vanillin. Vì vậy, chúng tôi chọn đề tài : “Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng từ vanillin”. Mục đích nhƣ sau: - Tổng quan về vanillin - Tổng quan về dị vòng thiazolidin-4-on và dị vòng thiazolidin-2,4- dion - Tổng hợp các azometin từ dẫn xuất vanilin - Tổng hợp các dẫn xuất có chứa thiazolidin-4-on và dị vòng thiazolidin-2,4dion - Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp đƣợc bằng các phƣơng pháp vật lý nhƣ nhiệt độ nóng chảy, các phƣơng pháp phổ hiện đại nhƣ : NMR, MS. - Nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp đƣợc. Luận văn đƣợc chia thành 3 chƣơng Chƣơng 1: Tổng quan Chƣơng 2: Thực nghiệm Chƣơng 3: Kết quả và thảo luận 1 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Giới thiệu về vanillin [2] 1.1.1. Công thức, trạng thái và tính chất Vanillin (4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyde) là một aldehyde phenolic, một hợp chất hữu cơ có công thức phân tử là C8H8O3, ứng với công thức cấu tạo nhƣ sau: vanillin Ngoài ra nó còn có tên gọi khác nhƣ aldehyde vanillin. Vanillin là chất kết tinh với tinh thể hình kim màu trắng hay hơi ngà, tan tốt trong cồn nhƣng trong nƣớc chỉ đƣợc 1%, nóng chảy ở 81,5oC, nhiệt độ sôi 285oC. Nó có hƣơng thơm dễ chịu giống mùi hoa sữa. Khả năng hòa tan trong nƣớc của vanillin là 125 cho môi trƣờng axit yếu, 20 trong ethylene glycol và 2 lần trong ethanol 95%, không tan trong chloroform. Tác dụng với kiềm tạo phenolat. Dƣới đây là một số phƣơng pháp tổng hợp vanillin. a. Tổng hợp vanillin trong phòng thí nghiệm [29] Vanillin đƣợc tổng hợp 2 bƣớc từ 4-hidroxybenzaldehyde bằng phản ứng brom hóa và oxy hóa bằng đồng (I) bromua và natrimetylat theo sơ đồ: b. Tổng hợp vanillin trong công nghiệp  Phƣơng pháp 1: đi từ eugenol [26] Eugenol là thành phần chính của tinh dầu đinh hƣơng, hƣơng nhu đã đƣợc sử dụng tổng hợp vaniin từ cuối thế kỷ XIX. Sơ đồ tổng hợp đƣợc mô tả: 2 Mặc dù đã cải tiến hồi lƣu nguyên liệu dƣ sau phản ứng, nhƣng những chất này vẫn còn lại trong sản phẩm và eugenol chƣa loại hết đã làm bẩn sản phẩm vanillin thu đƣợc. Nên phƣơng pháp này hiện nay không đƣợc sử dụng nữa.  Phƣơng pháp 2: đi từ lignin [26] Vanilin có thể đƣợc sản xuất từ lignin là thành phần trong chất thải từ công nghiệp giấy từ gỗ, rơm, rạ. Sơ đồ tổng hợp: Đây là phƣơng pháp ƣu việt và cho hiệu quả cao: từ 15kg chất thải bị bỏ đi đã sản xuất đƣợc 1kg vanillin sạch Phƣơng pháp 3: Đi từ guaiacol [22, 31] Việc tổng hợp vanillin từ guaiacol đƣợc công ty Rhodia sản xuất từ những năm 1970. Theo sơ đồ sau: Ngoài ra ngƣời ta còn sản xuất vanillin đi từ guaiacol theo phƣơng pháp sau: 3  Phƣơng pháp mới: đi từ ferulic Tổng hợp vanillin từ acid ferulic theo sơ đồ sau: Axit ferulic đƣợc tìm thấy trong các thành phần tế bào nó có vai trò tạo các liên kết để làm cứng tế bào và cấu trúc của nó tƣơng tự vanillin. Có lẽ đây là điểm xuất phát để sản xuất vanillin có trong các loại phong lan vanilla orchid. Ngƣời ta đã phát hiện ra một số loài vi khuẩn sản sinh ra mùi vanilla khi đƣợc bổ sung axit ferulic, từ đó việc nghiên cứu này đã đƣa đến các phƣơng pháp có thể dùng để tổng hợp vanillin từ nguồn chất thải nông nghiệp [9]. Năm 2002, vanillin, axit vanillic và metylvanillat là 3 hợp chất đã đƣợc tìm thấy bằng phản ứng [25]. 1.1.2. Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của va illi tro ước và thế giới Từ vanillin, nhóm tác giả [9] đã nitro hóa vanillin với HNO3 trong dung môi ete etylic khan và ở nhiệt độ thấp (5 - 10oC) thu đƣợc 4-hydroxy-3-methoxy-5nitrobenzaldehyde (5-nitro vanillin) theo sơ đồ phản ứng sau: Hiệu suất phản ứng thu đƣợc đạt 60%. Năm 2002, Vanillin có thể đƣợc sử dụng nhƣ một chất nền trong tổng hợp hữu cơ của các chất thế hệ 2 nhƣ vevatraldehyde, axit protocatechualdehyde,veratric và axit protocate-chuic. Vanillin cũng có thể đƣợc sử dụng trong các quá trình tổng hợp dẫn đến nhiều hóa chất dƣợc phẩm, cụ thể là cyclovaone, ethamivan và levodopa [25]. 4 Năm 2009, Amitabha Datta đã tổng hợp đƣợc phức đồng (II) [Cu(C5H4NCH2-N=CH-C6H3OCH3-O)Cl] là sản phẩm ngƣng tụ của 2-amino-metyl pyridine và o-vanillin. Năm 2010, một loạt các axit hydrazine mới đã đƣợc tổng hợp bằng phản ứng của etyl-2-[N-cinnamoyl)-2,3-dichloroanilido] với vanillin, 2nitrovanillin, 2-nitro-5-brom vanillin. Sản phẩm thu đƣợc có màu trắng, nâu hoặc vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy cao. Các sản phẩm đƣợc tạo ra đã đƣợc thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn chống lại các vi khuẩn gram (+): S.albus, S.aureus và gram (): vi khuẩn E.coli và Pseudomonos piosineus [37]. Năm 2011 Amalina cùng các cộng sự cũng tạo ra tinh thể hợp chất C6H6N2O.C8H8O3, một đẳng phân tử đồng tinh thể của nicotinamide và vanillin, vòng thơm và các mảnh amide của phân tử nicotinamide tạo thành một góc nhị diện 32,6o . Các phân tử vanillin là gần nhƣ phẳng và các vaniline và nicotinamide vòng thơm gần nhƣ phẳng, góc nhị diện 5 giữa chúng là 32,0 °. Trong tinh thể, hai thành phần đƣợc liên kết thông qua trung tâm N-H ⋯ O và O-H ⋯ N tạo thành chuỗi dọc theo một trục. Các chuỗi đƣợc kết nối thông qua C-H ⋯ O tƣơng tác, hình thành nên một cấu trúc cao phân tử ba chiều. Năm 2012, các tác giả [9] đã tổng hợp azometin của vanillin với các amin: 4-iodoanilin, 4-iodo-2-metylaniline, 4-bromoaniline, 4-chloroaniline, 3- chloroaniline, 2,4,5-trichloroaniline, 4-chloro-3-trifluoromethylaniline, aniline, 2aminopyridin, 4-aminopyridin, 2-cacboxylaniline, 4-cacboxylaniline, 2-nitroanilin, 4-nitroaniline, 4-aminophenol, p-anisidin, 3-aminophenol, m-anisidin, p-toluidin và m-toluidin. Năm 2014, hợp chất 2-methyl cyano-5-(5-nitrovanillin)-1,3,4-oxadiazole đã đƣợc tổng hợp bằng phản ứng ngƣng tụ của axit cyanoacetic và 5-nitrovanillin với hiệu suất là 92% [44] theo sơ đồ: 6  Năm 2014, protocatechualdehyde (3,4-dihydroxyl benzaldehyde) và protocatechuic acid (3,4-dihydroxyl benzoic acid) là hai hợp chất quan trọng đƣợc tạo ra từ vanillin. Protocatechualdehyde (3,4-dihydroxyl benzaldehyde) có khả năng chống oxi hóa, loại bỏ các gốc tự do, kích hoạt các enzim chống oxi hóa đƣợc phát hiện trong các giống đậu lăng [10, 11, 12,13, 25, 35] Năm 1998, Nguyễn Kim Thu, Giang Thị Sơn và Trần Mạnh Bình đã tổng hợp đƣợc β-aminoxeton - dẫn xuất của vanillin [5]: Nhóm tác giả đã chọn phƣơng pháp ngƣng tụ tạo azometin với andehit và xeton thơm, sử dụng các azometin đã tổng hợp đƣợc ở trên để làm phản ứng ngƣng tụ với xeton thơm là axetonphenon theo phƣơng trình phản ứng: Các tác giả [5] đã ngƣng tụ vanilin và 5-nitro vanilin với các amin thơm bậc 1 khác nhau để đƣợc các azometin theo sơ đồ phản ứng sau. Xuất phát từ vanillin: Xuất phát từ nitro vanillin: Trong đó X là các gốc: 7 1.1.3. Công dụng của vanillin Cũng nhƣ đa số polyphenol, vanillin có những hoạt tính chống oxy-hóa và diệt tế bào ung thƣ. Vanillin có khả năng bảo vệ các tế bào gốc keratinocyte (ở ngƣời) có tác dụng chống lại bức xạ cực tím B, bảo vệ đƣợc da [29]. Vanillin có hoạt tính chống đột biến gen và ức chế hoạt động gây ung thƣ (carcinogenesis) của hóa chất. Một nghiên cứu về hoạt tính của vanillin trên sự tăng trƣởng và lan tràn của tế bào ung thƣ vú (mammary adenocarcinoma) 4T1 của chuột loại BALB/c. Chuột uống vanillin có sự giảm số lƣợng các nhóm tế bào ung thƣ tràn qua phổi so với chuột đối chứng. Các nghiên cứu trong ống nghiệm (invitro) ghi nhận: khi dùng vanillin ở nồng độ thấp không gây độc hại cho tế bào, có khả năng ngăn chặn sự xâm nhập và di chuyển của tế bào ung thƣ, đồng thời ức chế hoạt tính của men MMP-9 do tế bào ung thƣ bài tiết. Vanillin cũng ngăn chặn sự tăng trƣởng của tế bào ung thƣ trong các test thử invitro. Tuy nhiên axit vanillic, một chất biến dƣỡng thứ cấp từ vanillin lại hoàn toàn không tác dụng trên các tế bào ung thƣ. Ngƣời ta nhận thấy vanillin có hoạt tính thu nhặt các gốc tự do gây tác hại cho tế bào hệ thần kinh đƣa đến những suy thoái thần kinh nhƣ trong các trƣờng hợp bệnh Alzheimer's, Parkinson, vanillin cho thấy có tác động ngăn chặn hoạt động của PON (peroxynitrite), ngăn chặn phản ứng oxi - hóa dihydrodamine 123 . Vanilin, có hoạt tính chống oxy hóa và xuất hiện để bù đắp một số thiệt hại oxy hóa xảy ra trong não của bệnh nhân bị bệnh Alzheimer's - đặc biệt là sự hình thành của một hợp chất gọi là peroxynitrite. Peroxynitrite đóng một vai trò quan trọng trong các bệnh thoái hóa của não nhƣ bệnh Parkinson. Mặc dù nghiên cứu trong lĩnh vực này vẫn còn trong giai đoạn thực nghiệm, nhƣng nó có thể hứa hẹn trong tƣơng lai cho con ngƣời đối phó với các bệnh suy nhƣợc thần kinh [39]. Một nghiên cứu năm 1992, tác giả [16] ghi nhận vanillin giúp làm giảm buồn nôn và làm bệnh nhân đang điều trị hóa trị liệu thèm ăn. Năm 2004, Fladby và Fizgerald ghi nhận Vanilla có thể giúp chẩn đoán bệnh Alzheimer's do ngƣời bệnh thƣờng không 'ngửi' đƣợc mùi vanilla [11]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng vanilin có thể làm ngừng sản xuất các tế bào máu hồng cầu hình lƣỡi liềm dẫn đến các vấn đề cho những ngƣời thiếu máu hồng cầu hình liềm. Vanillin có thể không đƣợc sử 8 dụng trực tiếp vì nó dễ bị phá hủy bởi các axit trong dạ dày, nên khó khăn trong việc bào chế thuốc và đây cũng là một hƣớng nghiên cứu đang đƣợc quan tâm. Các nhà nghiên cứu hy vọng rằng một loại thuốc sử dụng vanillin có thể đƣợc phát triển để điều trị bệnh hồng cầu hình liềm trong tƣơng lai gần. 1.2. Sơ lƣợc về azometin 1.2.1. Một số p ươ p áp tổng hợp azometin 1.2.1.1. Tổng hợp azometin bằng phản ứng giữa andehit thơm và hợp chất nitro thơm Phản ứng của andehit thơm và hợp chất nitro thơm trong cacbon oxit với sự có mặt của hợp chất chứa paladi và hợp chất chứa nito, photpho và Fe2Mo2O24 cho sản phẩm azometin. Thí dụ phản ứng giữa benzandehit với nitrobenzen khi có mặt phức PdCl2- pyridin và CO trong dung môi benzen ở 150 atm, 230 0C sau 5 giờ sẽ cho sản phẩm là benzyliden anlin với hiệu suất 71 %. 1.2.1.2. Tổng hợp azometin bằng phản ứng giữa nitrozoaren và các αhetarylaxetonitrin [] Phản ứng xảy ra trong môi trƣờng kiềm, hiệu suất đạt 50-80 %. NO + N CH2CN CH3 C N N H CH3 N(CH2CH2Cl)2 N(CH2CH2Cl)2 1.2.1.3. Tổng hợp azometin từ các dị vòng chứ nito có nhóm metyl hoạt động và các nitrozoaren 9 NO I N CH3 N C H + (HOH2CH2C)2N N(CH2CH2OH)2 CH3 H3C N I 1.2.1.4. Tổng hợp azometin từ amin bậc 1 và andehit R- CHO + R’- NH2 R-CH=N-R’ Trong đó R và R’ có thể là gốc ankyl, aryl hay dị vòng thơm. Nhìn chung các azometin béo điều chế từ andehit béo và amin béo không bền, còn các azometin thơm bền vững hơn. Đặc biệt các azometin thơm hoàn toàn thì bền vững. Đây là phƣơng pháo tổng hợp azometin thuận lợi và phổ biến nhất. Hiệu suất phản ứng đạt đƣợc tƣơng đốicao. Cơ chế phản ứng : Phản ứng đƣợc biểu diễn theo sơ đồ sau +  + R C O H R' H H R C N R' OH H + R C NH2R' O NH2 -H2O R C N R' H Xúc tác cho phản ứng là axit hoặc bazơ, nhƣng nhìn chung xúc tác axit hữu cơ cho hiệu suất phản ứng cao hợn. Thực tế cho thấy tùy theo R và R’ của từng phản ứng, tốc độ phản ứng sẽ đạt giá trị cực đại ở một giá trị pH xác định. Tốc độ phản ứng còn phụ thuốc vào hiệu ứng không gian và bản chất của các nhóm thế liên kết với nhóm cacbonyl. 10 Khi dùng xúc tác axit, cơ chế phản ứng diễn ra nhƣ sau: R C O H + + R' NH2 RCH=OH + H + RCHNH2R' -H+ OH -H+  + R C N R' -H2O RCH=NHR' + OH2 Khi dùng xúc tác bazơ, cơ chế phản ứng diễn ra nhƣ sau: +H+ R'NH R'NH2 + + R C O H B R' NH B R'NH CH OH BH H C R O BH R' R R C N R' H + R'NH H H R C N R' OH N CH R'NH H C R OH R Hai giai đoạn cộng tác nhân nucleophin và tách nƣớc ở trên phụ thuộc vào bản chất nhóm thế theo hai quy luật khác nhau. Trong dung dịch trung tính, tốc độ tấn công nucleophin tăng lên khi có nhóm thế hút electron ( NO2, Cl, Br, COOH…) và giảm đi khi có các nhóm thế đẩy electrib (CH3, OCH3, OH…) ở trong nhân hợp phần andehit thơm, còn tốc độ đehidrat hóa lại phụ thuốc vào bản chất của nhóm thế theo chiều ngƣợc lại vì thế tốc độc hung của toàn bộ phản ứng trong môi trƣờng trung tính ít phụ thuốc vào bản chất của nhóm thế. Trong môi trƣờng axit tốc độ phản ứng tăng lên kh trong nhân thơm có nhóm thế hút electron vì khi đó giai đoạn cộng hợp vào phân tử andehit là giai đoạn chậm quyết định tốc độ phản ứng. Tuy nhiên nếu pH quá thấp thì tốc độ phản ứng lại giảm do amin đã bị tạo muối. Nếu tốc độ phản ứng cộng nucleophin và hydrat hóa bằng nhau thì việc đƣa các nhóm thế đẩy electron vào nhân thơm andehit sẽ làm tăng tốc độ dehydrat hóa và làm giảm tốc độ cộng họp, khi đó giai đoạn (1) là giai đoạn chậm quyết định tốc độ phản ứng và bị ảnh hƣởng lớn bởi các nhóm thế. Nếu 11 đƣa nhóm thế hút electron vào nhân thơm andehit, thì tốc độ phản ứng của giai đoạn cộng hơp tăng lên trong khi đó tốc độ phản ứng dehydrat hóa lại giảm đi và trở thành gia đoạn quyết định tốc độ phản ứng. Khi đó ảnh hƣởng của nhóm thế đến tốc độ chung của phản ứng là không đáng kể. 1.2.2. Hoạt tính sinh học azometin Do cấu trúc của azzometin có nhóm –CH=N- trong phân tử nên các azzometin là những chất có hoạt tính sinh học khá cao và đa dạng. Chúng tham gia vào quá trình trao đổi amino axit, là sản phẩm trung gian trong quá trình tổng hợp peptit. Azometin có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, chống viêm, kháng HIV, kháng lao… Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của azometin tƣơng đối rộng, tác dụng lên nhiều chủng loại vi khuẩn Gram (-), Gram (+) và các loại nấm men, nấm mốc. Thƣờng thì chỉ các azometin thơm và dị vòng thơm mới có hoạt tính sinh học. Hoạt tính sinh học của azzometin có liên quan chặt chẽ với cấu trúc phân tử của chúng, hoạt tính sinh học sẽ tăng lên khi trong phân tử của chúng có các nhóm thế có hoạt tính hay những nhóm có sự đồng tác dụng với cấu trúc imin trong phân tử [ luận văn] Phức chất của azometin với một số kim loại chuyển tiếp nhƣ Cu(II), Co(II)… cũng là những chất có hoạt tính sinh học cao vào cao hơn cả các azometin tƣơng ứng [57,77] Hiện nay một số hợp chất của azometin đã đƣợc sử dụng làm thuốc, đƣợc thử nghiệm lâm sàng. Nhiều azometin có hoạt tính cao nhờ có các nhóm thế có tác dụng hợp đồng liên kết với nhóm azometin trong phân tử nhƣ các nhóm thế nitro, brom, cacbonyl, đê sử dụng trongg lĩnh vực hóa dƣợc, sinh học. Ngoài ra các azometin còn đƣợc sử dụng làm chất lƣu hoa cao su, làm chất tạo phức… 1.3. Sơ lƣợc về dị vòng thiazolidin-4-on Thiazolidin là loại dị vòng no 5 cạnh chứa hai dị tố nitơ (N) và lƣu huỳnh ( 12