BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ NHỮNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC
DÙNG QUA DA CHỨA
TETRAHYDROCURCUMIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
HÀ NỘI – 2012
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ NHỮNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC
DÙNG QUA DA CHỨA
TETRAHYDROCURCUMIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Nguyễn Trần Linh
2. DS. Phan Thị Phượng
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chế - ĐH Dược Hà Nội
HÀ NỘI – 2012
LỜI CẢM ƠN
Để có thể hoàn thành khóa luận của mình em đã nhận được rất nhiều sự giúp
đỡ từ thầy cô,gia đình và bạn bè.
Trước hết em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thầy:
TS. Nguyễn Trần Linh
DS. Phan Thị Phượng
- người thầy đã trực tiếp hướng dẫn và nhiệt tình giúp đỡ em trong suốt thời gian em
thực hiện khóa luận tốt nghiệp của mình. Em xin cảm ơn thầy và chị rất nhiều.
Em cũng xin bày tỏ sự kính trọng và gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy:
PGS.TS. Nguyễn Văn Long
người đã động viên và giúp đỡ em rất nhiều trong quá trình làm đề tài.
Đồng thời em xin cảm ơn các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên bộ môn
Bào chế, các thầy cô trong Ban giám hiệu,Phòng đào tạo cùng toàn thể các thầy cô
giáo, cán bộ trong trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ em hoàn
thành khóa luận.
Cuối cùng em xin cảm ơn gia đình và những người bạn đã luôn quan tâm,
giúp đỡ và động viên em trong suốt quá trình học tập cũng như thời gian thực hiện
khóa luận này.
Hà nội, ngày 01 tháng 05 năm 2012.
Sinh viên
Nguyễn Thị Những
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................2
1.1.
Đại cương về tetrahydrocurcumin ................................................................2
1.1.1. Công thức hóa học ...........................................................................................2
1.1.2. Nguồn gốc tetrahydrocurcumin và nhóm curcuminoid ...................................2
1.1.3. Độ tan của tetrahydrocurcumin .......................................................................2
1.1.4. Độ ổn định của tetrahydrocurcumin ................................................................ 3
1.1.5. Tác dụng dược lý của tetrahydrocurcumin ......................................................3
1.1.6. Một số dạng bào chế của tetrahydrocurcumin trên thị trường .......................4
1.2. Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu dược chất dưới
dạng thuốc dùng qua da ...........................................................................................4
1.2.1. Nhóm các yếu tố sinh lý và bệnh lý ..................................................................4
1.2.2. Nhóm các yếu tố công thức, kỹ thuật bào chế..................................................4
1.3.
Một số công trình nghiên cứu về tetrahydrocurcumin, curcumin .............6
1.3.1. Một số công trình nghiên cứu về tetrahydrocurcumin.....................................6
1.3.2. Một số nghiên cứu về curcumin .......................................................................8
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG, PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU .........................................................................................................10
2.1.
Nguyên liệu, thiết bị ......................................................................................10
2.1.1. Nguyên vật liệu............................................................................................... 10
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu.........................................................................................11
2.2.
Nội dung nghiên cứu .....................................................................................11
2.3.
Phương pháp nghiên cứu .............................................................................11
2.3.1. Phương pháp bào chế gel tetrahydrocurcumin .............................................11
2.3.2. Phương pháp bào chế kem chứa tetrahydrocurcumin ...................................14
2.3.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu của gel, kem .....................................14
2.3.4. Phương pháp đánh giá giải phóng của dược chất từ gel, kem qua màng .....16
Chương 3. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT ..................................18
3.1.
Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ THC và diện
tích pic ......................................................................................................................18
3.2.
Một số kết quả khảo sát ban đầu .................................................................19
3.3.
Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố tới khả năng giải phóng dược chất
ra khỏi gel.................................................................................................................20
3.3.1. Ảnh hưởng của nồng độ Carbopol 940 ..........................................................20
3.3.2. Ảnh hưởng của propylen glycol ....................................................................23
3.3.3. Ảnh hưởng của polyethylen glycol 400 .........................................................25
3.3.4. Ảnh hưởng của sự phối hợp propylen glycol và polyethylen glycol 400 ......27
3.3.5. Ảnh hưởng của Tween 80 ...............................................................................29
3.3.6. Ảnh hưởng của Cremophor RH40 .................................................................31
3.3.7. Ảnh hưởng của dimethyl sulfoxid ...................................................................33
3.3.8. Ảnh hưởng của Transcutol và sự kết hợp Transcutol với propylen glycol ....34
3.3.9. Ảnh hưởng của hydroxy propyl –β- cyclodextrin...........................................37
3.3.10.Ảnh hưởng của carboxy methyl cellulose ......................................................39
3.4.
Một số công thức kem đã khảo sát ..............................................................40
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
THC:
Tetrahydrocurcumin
CMC:
Carboxymethyl cellulose
DMSO:
Dimethyl sulfoxyd
HPLC:
High performance liquid chromatography
PG:
Propylen glycol
PEG :
Polyethylen glycol
HLB:
Hydrophile Lipophile Balance (hệ số cân bằng)
SSG:
Sodium Starch Glycolate
CyD:
Cyclodextrin
HP-β-CyD: Hydroxypropyl -β- cyclodextrin
M-β-CyD:
Methyl –β- cyclodextrin
TEA:
Triethanolamin
DMA:
Dimethyl acetamid
DMF:
Dimethyl formamid
EDT:
Acid ethylendiamintetraacetic
Tran:
Transcutol
Cre:
Cremophor RH40
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1 : Nguyên liệu và hóa chất dùng cho nghiên cứu ...........................................10
Bảng 2: Thiết bị nghiên cứu ......................................................................................11
Bảng 3: Các thành phần cơ bản của gel Carbopol 940 .............................................12
Bảng 4: Các thành phần cơ bản của gel CMC ..........................................................12
Bảng 5: Các thành phần cơ bản của kem chứa THC ................................................14
Bảng 6: Nồng độ và diện tích pic của dung dịch THC trong methanol (n=3) ..........18
Bảng 7: Lượng TEA và pH của sản phẩm ................................................................ 20
Bảng 8: Các công thức khảo sát ảnh hưởng của nồng độ Carbopol 940 tới khả ..........
năng giải phóng dược chất từ gel ..............................................................................21
Bảng 9: Phần trăm dược chất giải phóng từ gel khi thay dổi nồng độ Carbopol 940
...................................................................................................................................22
Bảng 10: Các công thức khảo sát ảnh hưởng của PG tới khả năng giải phóng dược
chất từ gel ..................................................................................................................23
Bảng 11: Phần trăm dược chất giải phóng từ gel khi thay đổi lượng PG………….24
Bảng 12: Các công thức khảo sát ảnh hưởng của PEG 400 tới khả năng giải phóng
dược chất từ gel .........................................................................................................25
Bảng 13: Phần trăm dược chất giải phóng từ gel khi thay đổi lượng PEG 400 ........26
Bảng 14: Các công thức khảo sát ảnh hưởng của sự phối hợp PG và PEG 400 tới
khả năng giải phóng dược chất từ gel .......................................................................27
Bảng 15: Phần trăm THC giải phóng từ gel khi kết hợp PG và PEG 400 ................28
Bảng 16: Các công thức khảo sát ảnh hưởng của Tween 80 tới khả năng giải phóng
dược chất từ gel…………………………………………………………………….29
Bảng 17: Phần trăm THC giải phóng từ gel khi thay đổi lượngTween 80 ...............30
Bảng 18: Các công thức khảo sát ảnh hưởng của Cremophor RH40 tới khả năng giải
phóng dược chất từ gel .............................................................................................. 31
Bảng 19: Phần trăm dược chất giải phóng từ gel khi thay đổi lượng Cremophor
RH40 .........................................................................................................................32
Bảng 20: Các công thức khảo sát ảnh hưởng của DMSO tới khả năng giải phóng
dược chất từ gel .........................................................................................................33
Bảng 21: Phần trăm dược chất giải phóng từ gel khi thay đổi lượng DMSO ...........33
Bảng 22: Các công thức khảo sát ảnh hưởng của Transcutol tới khả năng giải phóng
dược chất từ gel .........................................................................................................35
Bảng 23: Phần trăm dược chất giải phóng từ gel khi thay đổi lượng Transcutol .....36
Bảng 24: Các công thức khảo sát ảnh hưởng của HP-β-CyD tới khả năng giải phóng
dược chất từ gel .........................................................................................................37
Bảng 25: Phần trăm dược chất giải phóng từ gel khi thay đổi lượng HP-β-CyD .....38
Bảng 26: Các công thức khảo sát ảnh hưởng của nồng độ CMC tới khả năng giải
phóng dược chất từ gel .............................................................................................. 39
Bảng 27: Phần trăm dược chất giải phóng từ gel khi thay đổi lượng CMC .............39
Bảng 28: Các công thức kem đã khảo sát .................................................................40
Bảng 29: Phần trăm dược chất giải phóng từ các công thức kem khảo sát ..............41
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1: Qui trình bào chế gel ....................................................................................13
Hình 2: Qui trình bào chế kem ..................................................................................15
Hình 3: Đường chuẩn của dung dịch THC trong methanol……………………….18
Hình 4: Đồ thị giải phóng THC từ gel khi thay đổi nồng độ Carbopol 940 .............22
Hình 5: Đồ thị giải phóng THC từ gel khi thay đổi lượng PG…………………….24
Hình 6: Đồ thị giải phóng THC từ gel khi thay đổi lượng PEG 400 ........................26
Hình 7: Đồ thị giải phóng THC từ gel khi kết hợp PG và PEG 400 .........................28
Hình 8: Đồ thị giải phóng THC từ gel khi thay đổi lượng Tween 80 ......................30
Hình 9: Đồ thị giải phóng THC từ gel khi thay đổi lượng Crmophor RH…………32
Hình 10: Đồ thị giải phóng THC từ gel khi thay đổi lượng DMSO .........................34
Hình 11: Đồ thị giải phóng THC từ gel khi thay đổi lượng Transcutol…………...36
Hình 12: Đồ thị giải phóng THC từ gel khi thay đổi lượng HP-β- CyD ..................38
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay xã hội có xu hướng thiên về dùng những dược chất có nguồn gốc tự
nhiên hơn là những dược chất có nguồn gốc tổng hợp. Một trong số những chất có
nguồn gốc tự nhiên được dùng làm thuốc phổ biến là curcumin.
Curcumin đã được nghiên cứu và chứng minh với các tác dụng dược lý như:
Chống lại quá trình đông máu, chống oxy hóa, chống viêm, chống ung thư,… [25],
[12], [8].
Mặc dù curcumin có nhiều tác dụng dược lý và an toàn khi sử dụng nhưng
curcumin lại có độ tan thấp, độ ổn định kém, bị chuyển hóa nhanh chóng khi sử
dụng đường uống [9]. Do đó sinh khả dụng của curcumin rất kém. Mặt khác nhu
cầu sử dụng curcumin trong mỹ phẩm bị hạn chế do curcumin có màu vàng và rất
khó rửa sạch.
Với những hạn chế của curcumin thì việc sử dụng curcumin dần được thay
thế bằng việc sử dụng tetrahydrocurcumin, một chất được tổng hợp từ curcumin.
Tetrahydrocurcumin không có màu nên có thể sử dụng rộng rãi trong mỹ phẩm, hơn
nữa thì các nghiên cứu cũng cho thấy tetrahydrocurcumin có tác dụng chống viêm,
chống oxy hóa tốt hơn curcumin.
Với mục đích tạo dạng thuốc bảo vệ da chống lại tia tử ngoại và các yếu tố
khác, khôi phục sự cân bằng độ ẩm tự nhiên của da, ngăn chặn sự lão hóa sớm của
da… chúng tôi đã tiến hành đề tài “ Nghiên cứu bào chế thuốc dùng qua da chứa
tetrahydrocurcumin” với mục tiêu như sau:
1. Xây dựng công thức bào chế gel và kem dùng qua da chứa THC.
2. Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng giải phóng dược
chất ra khỏi chế phẩm.
2
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về tetrahydrocurcumin
1.1.1. Công thức hóa học
-
Tên khoa học : 1,7-Bis (4-hydroxyl-3-methoxyphenyl)hepta-3,5 - dion
-
Tên khác : Tetrahydrodiferuloylmethaneion.
-
Công thức phân tử : C21 H26 O6.
-
Khối lượng phân tử : 372,2.
-
Nhiệt độ nóng chảy : 95-970C.
-
Dung dịch trong nước hấp thụ ánh sáng cực đại ở bước sóng 272 nm.
1.1.2. Nguồn gốc tetrahydrocurcumin và nhóm curcuminoid
Curcumin-glucuronosid, dihydrocurcumin-glucuronosid, tetrahydrocurcumin
– glucuronosid và THC là các chất chuyển hóa chính của curcumin trong cơ thể.
Đây là các hợp chất chống oxy hóa có hiệu quả [19].
Nhóm tetrahydrocurcuminoid: Là sản phẩm không màu nhận được từ sự
hydro hóa các curcuminoid (dược chất có nguồn gốc từ thân rễ của cây nghệ
Curcuma longa, có tác dụng chống oxy hóa hiệu quả) .
Nhóm curcuminoid:
-
Curcumin, demethoxy curcumin, bisdemethoxy curcumin được gọi chung
là các curcuminoid.
-
Các curcuminoid thực tế không tan trong nước ở pH acid và trung tính,
tan trong methanol, ethanol, DMSO, aceton. Bước sóng hấp thụ cực đại của
curcumin trong methanol là ở 430 nm [15].
1.1.3. Độ tan của tetrahydrocurcumin
-
Tan trong aceton, ethanol, DMSO, DMF. Tan nhẹ trong nước nóng.
-
THC có độ tan cao trong PEG 400 (207,93 ± 3,32 mg/ml) có thể là do
THC tạo được dạng liên kết hydro với nhóm polyethylen oxyd của PEG 400 [24].
3
-
Với các chất diện hoạt thân nước có HLB cao từ 13-15 như
Cremophor RH40, Cremophor EL, Labrasol (có chứa các nhóm polyethylen oxyd)
cũng có khả năng hòa tan cao THC [24].
-
Capryol 90 và Labrafac PG đều có khả năng hòa tan cao THC (với
Capryol là 40,78 ± 0,91 mg/ml và với Labrafac PG là 13,85 ± 0,2 mg/ml) [24].
1.1.4. Độ ổn định của tetrahydrocurcumin
THC rất ổn định trong đệm phosphat 0,1 M ở các giá trị pH khác nhau [18] .
Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho
thấy THC ổn định hơn
curcumin trong dung dịch đệm pH 7,2 và cũng như trong huyết tương [18], [27].
1.1.5. Tác dụng dược lý của tetrahydrocurcumin
1.1.5.1. Tác dụng chống viêm
Curcumin và 4 chất tổng hợp tương tự được nghiên cứu. Hoạt lực chống
viêm của curcumin, các dẫn xuất của curcumin và phenylbutazon được thiết lập
theo thứ tự giảm dần như sau [19], [0]:
Natri curcumin ≥ Tetrahydrocurcumin ≥ Curcumin ≥ Phenylbutazon ≥
Triethylcurcumin.
Khi so sánh curcumin và các dẫn xuất của nó trong các mô hình viêm cấp và
bán cấp thì các dẫn chất của curcumin có tác dụng làm giảm viêm cấp tốt hơn
curcumin.
1.1.5.2. Tác dụng chống oxy hóa
Tác dụng chống oxy hóa của THC tốt hơn curcumin, các curcuminoid khác
và vitamin E [21], [16], [22].
1.1.5.3. Tác dụng trên tế bào ung thư
Nghiên cứu chứng minh rằng THC tác dụng mạnh hơn curcumin trong việc
ức chế sự phát triển tụ điểm ẩn khác thường ACF (aberrant crypt foci) và sự tăng
nhanh tế bào. THC phù hợp trong việc sử dụng để chống lại tác nhân gây ung thư
trong cơ thể cũng như curcumin [19], [8].
1.1.5.4. Sử dụng tetrahydrocurcumin trong mỹ phẩm
4
THC được sử dụng trong mỹ phẩm do có khả năng làm sạch các gốc tự do,
ức chế sự lan truyền của các gốc tự do, làm chậm sự hình thành hắc tố do đó làm
sáng màu da và THC còn ức chế hoạt động của tyrosinase, chất tham gia vào sự
hình thành melanin [18].
Ngoài ra kem tetrahydrocurcuminoid còn được sử dụng kết hợp với ánh
sáng UVB dải hẹp trong điều trị bệnh bạch biến [10].
1.1.6. Một số dạng bào chế của tetrahydrocurcumin trên thị trường
Những sản phẩm chứa THC có trên thị trường chủ yếu là dạng kem, gel dùng
ngoài da với tác dụng : Bảo vệ da chống lại tia tử ngoại và các yếu tố khác, khôi
phục sự cân bằng độ ẩm tự nhiên đồng thời ngăn chặn sự lão hóa sớm của da.
Một biệt dược dạng kem của THC đã có trên thị trường là Cutii (do hãng
Ashian Herbex Limited, Ấn Độ sản xuất) với các thành phần là: THC, parafin lỏng,
propyl paraben, methyl paraben, alcol cetylic, butyl hydroxyl anisol, butyl hydroxyl
toluen, glycerin, kali hydroxyd, aceton, nước.
1.2. Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu dược chất dưới
dạng thuốc dùng qua da
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng
thuốc dùng qua da [1]. Có thể phân thành 2 nhóm chính:
1.2.1. Nhóm các yếu tố sinh lý và bệnh lý
Các yếu tố sinh lý và bệnh lý ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu dược
chất từ dạng thuốc như : Loại da và tình trạng da, bề dày da, nhiệt độ da và khả
năng giãn mạch, mức độ hydrat hóa lớp sừng, tổn thương da.
1.2.2. Nhóm các yếu tố công thức, kỹ thuật bào chế
1.2.2.1. Sự ảnh hưởng của dược chất
Những thuộc tính lý hóa của dược chất như: độ tan, hệ số khuếch tán, pH,
mức độ ion hóa, hệ số phân bố, nồng độ thuốc, dẫn chất, đồng phân là các yếu tố
căn bản đối với quá trình giải phóng dược chất ra khỏi tá dược, do đó ảnh hưởng tới
tốc độ và mức độ hấp thu dược chất qua da.
1.2.2.2. Sự ảnh hưởng của tá dược
5
Đặc tính của tá dược ảnh hưởng tới quá trình hydrat hóa lớp sừng, nhiệt độ
bề mặt da, độ bám dính trên da của thuốc, cũng như hệ số phân bố, hệ số khuếch tán
của dược chất…
1.2.2.3. Sự ảnh hưởng của các chất làm tăng hấp thu
Theo thuyết phân bố protein- lipid của Barry[1] thì tác dụng làm tăng hấp
thu qua da của các chất làm tăng tính thấm có thể theo 3 cơ chế chính sau:
-
Phá vỡ cấu trúc bền vững với lipid của lớp sừng.
-
Tương tác với protein nội bào.
-
Cải thiện được sự phân bố dược chất, các chất tăng tính thấm khác hoặc
dung môi vào lớp sừng.
Một số nhóm chất thường dùng làm tăng hấp thu:
-
Các sulfoxid: như dimethyl sulfoxyd,..
-
Các alcol: như ethanol, isopropanol,..
-
Các polyalcol: như PG, glycerin, PEG 400,..
-
Các chất diện hoạt:
Các chất diện hoạt không ion hóa như: Poloxamer, Brij, Span, Tween,...
Các chất diện hoạt ion hóa gồm chất diện hoạt anionic như natri lauryl
sulfat, natri laurat,... và chất diện hoạt cationic như benzalkonium clorid,
cetyltrimethyl amoni bromid,…
-
Các acid béo: làm tăng tính thấm qua da là do cải thiện mức độ xuyên
thấm qua da và giải phóng dược chất từ thuốc.
-
Terpen : làm tăng tính thấm do tương tác với lớp sừng, làm giảm khả
năng cản trở quá trình thấm dược chất qua da. Một số hay dùng như: l-menthol,
cineol,…
-
Amin và amid: N,N- dimethyl acetamid (DMA) hay N, N – dimethyl
formamid (DMF)…
-
Các cyclodextrin.
1.2.2.4. Sự ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế
6
Phương pháp bào chế, qui trình thao tác, điều kiện sản xuất, trang thiết bị,
bao bì … đều ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp tới tính chất lý hóa của dược chất
và tá dược do đó ảnh hưởng đến sinh khả dụng của chế phẩm.
1.3. Một số công trình nghiên cứu về tetrahydrocurcumin, curcumin
1.3.1. Một số công trình nghiên cứu về tetrahydrocurcumin
1.3.1.1. Nghiên cứu về dạng tự nhũ hóa của tetrahydrocurcumin
Hệ nổi tự nhũ hóa sử dụng đường uống của THC là dạng bào chế đang
được quan tâm, nghiên cứu với mục đích là tạo ra dạng bào chế có tác dụng tại chỗ
và giải phóng dược chất liên tục [24].
Đầu tiên tác giả xác định độ tan của THC trong các dung môi khác nhau
(để lựa chọn môi trường hòa tan tốt nhất cho THC từ đó đưa các thành phần này
vào công thức của hệ tự nhũ hóa và công thức pellet nổi tự nhũ hóa của THC) như:
-
Các dầu: Ethyl oleat, acid oleic, dầu đậu nành, dầu ngô, Peceol, Labrafac
CC, Labrafac PG, Capryol 90.
-
Chất diện hoạt: Labrasol, Cremophor EL, Cremophor RH.
-
Chất đồng diện hoạt: Lauroglycol 90, Lauroglycol FCC.
-
Đồng dung môi: PG, PEG 400.
Hệ tự nhũ hóa chứa THC được tạo ra bằng cách:
-
THC (8,93% kl/kl) được hòa tan trong hỗn hợp dung môi(91,07 % kl/kl).
Hỗn hợp dung môi này có thể chỉ là dung môi hoặc dung môi kết hợp với chất diện
hoạt hoặc là chất diện hoạt kết hợp với PEG 400.
-
Hỗn hợp dung môi đã hòa tan dược chất đó được trộn với pha dầu là:
Capryol 90 hoặc một hỗn hợp của Capryol 90 và Labrafac PG. Tiến hành trộn đều
sử dụng khuấy từ đến khi hệ tự nhũ hóa của THC được tạo thành. Các công thức
được để ở nhiệt độ phòng 24 giờ rồi đem đóng nang cứng cỡ 00 và bảo quản tránh
ánh sáng ở nhiệt độ phòng.
Các công thức pellet chứa hệ tự nhũ hóa của THC được tạo ra bằng cách:
-
THC (1,98% kl/kl) được hòa tan trong một hỗn hợp dầu lỏng (chiếm
22,18% kl/kl trong công thức pellet, gồm các thành phần: Cremophor EL, Labrasol,
7
Capryol 90, Labrafac PG và tỷ lệ các thành phần đã được lựa chọn tối ưu khi tiến
hành nghiên cứu hệ tự nhũ hóa của THC) .
-
Khuấy trộn đồng nhất bằng khuấy từ được dung dịch 1.
-
Các tá dược rắn (chiếm 75,84% kl/kl trong công thức pellet và gồm các
thành phần: Glycerin behenat, silic dioxyd, tinh bột đã được hồ hóa (pregelatinized
starch), SSG, Avicel ) được trộn đồng nhất và được làm ẩm trước bằng 5 ml nước
cất thu được hỗn hợp 2.
-
Khối ẩm được tạo ra bằng cách trộn đồng nhất dung dịch 1 với hỗn hợp 2
rồi tiến hành tạo pellet bằng kỹ thuật đùn tạo cầu. Các pellet được sấy khô rồi đóng
nang cứng cỡ 00 và bảo quản tránh ánh sáng ở nhiệt độ phòng.
Kết quả:
-
Các công thức bào chế hệ tự nhũ hóa của THC trong nghiên cứu này đều
cho khả năng tạo dạng nhũ tương D/N tốt khi thêm nước và không có dấu hiệu của
sự tách pha hay sự kết tủa dược chất (sau 6 giờ).
-
Các công thức pellet tạo ra đều nổi lên ngay lập tức khi tiếp xúc với môi
trường giải phóng. Đặc tính này có thể là do sự không thân nước và tỷ trọng thấp
của glyceryl behenat.
1.3.1.2. Nghiên cứu liposom chứa tetrahydrocurcumin dùng trong mỹ phẩm
Các liposom THC được sử dụng trong các sản phẩm mỹ phẩm cần tác dụng
chống oxy hóa kéo dài và giúp da không bị khô [14]. Các tinh thể THC có thể cần
phải hòa tan trong lượng lớn các dầu, chất diện hoạt hoặc alcol trước khi cho vào
các chế phẩm mỹ phẩm.
Sự phân phối trong liposom được đồng nhất hóa qua máy đồng nhất áp suất
cao và kích thước của chúng được đánh giá bởi nhiễu xạ laser và kính quang phổ
tương quan ánh sáng. Các liposom THC được thẩm tách trong 1 lượng dư nước ở
4º C trong 10 giờ để loại bỏ THC ở ngoài.
Tác dụng chống oxy hóa của THC, vitamin E, hoặc kết hợp THC và vitamin
E (được pha trong ethanol) chậm và chỉ xảy ra trong một giai đoạn ngắn. Còn các
liposom phosphatidylcholin có tác dụng chống oxy hóa kéo dài và cải thiện hoạt
8
tính của các hợp chất chứa trong chúng (do các phân tử THC trong dung dịch
ethanol có thể được phản ứng ngay lập tức bởi các gốc tự do. Trong khi đó các
liposom bảo vệ THC và các chuỗi hydrocarbon chưa bão hòa của
phosphatidylcholin cũng đóng vai trò quan trọng làm tăng tác dụng chống oxy hóa).
1.3.2. Một số nghiên cứu về curcumin
Một số dạng bào chế của curcumin đã được nghiên cứu như là nano,
liposom, hệ phân tán rắn… để cải thiện độ tan, độ ổn định và sinh khả dụng cho
dược chất
1.3.2.1. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn để cải thiện độ tan và độ ổn định
của curcumin
Yadav và cộng sự đã nghiên cứu về phức của cyclodextrin với curcumin tạo
ra bằng phương pháp trộn và phương pháp bốc hơi dung môi thông thường [29].
Kết quả cho thấy các phức tạo ra đều có tác dụng tăng độ tan đáng kể so với dược
chất ban đầu. Cả 2 loại phức tạo ra đều có tốc độ hòa tan nhanh hơn curcumin. Sau
1 giờ curcumin, phức curcumin với HP-β-CyD, phức curcumin với M-β-CyD đã
giải phóng lần lượt là 2,8% ; 27,94% và 39,47%. Sau 12 giờ lượng curcumin giải
phóng của chúng cũng lần lượt là 16,12% ; 97,82% và 68,75 %.
Tonnesen H.H. và cộng sự đã nghiên cứu về khả năng hòa tan, độ ổn định
hóa học và độ ổn định quang hóa của phức curcumin với CyD[26]. Kết quả cho
thấy CyD cải thiện tốt độ ổn định của curcumin trong đệm. CyD ở nồng độ thấp
(0,1%) cũng đã làm tăng độ ổn định của curcumin lên gấp 50 lần bình thường. Độ
ổn định của curcumin có thể tăng lên gấp 500 lần nếu CyD được sử dụng với nồng
độ cao hơn [26].
1.3.2.2. Một số nghiên cứu về tiểu phân nano và liposom của curcumin
Haider Hussain đã nghiên cứu phát triển công thức liposom cho curcumin để
điều trị các bệnh viêm âm đạo. Các liposom chứa curcumin được tạo ra sử dụng
phosphatidylcholin đậu tương bằng phương pháp thay đổi màng [15].
Feng-Lin Yen và cộng sự đã có nghiên cứu bào chế nano curcumin. Kết quả
chỉ ra rằng curcumin nano đã cải thiện các đặc tính hóa lý của curcumin, bao gồm
9
giảm kích thước tiểu phân và hình thành trạng thái vô định hình với liên kết hydro,
cả hai điều này đã làm tăng giải phóng thuốc từ các hợp chất. Hơn nữa các nghiên
cứu in vitro cũng chỉ ra rằng curcumin nano cũng làm tăng đáng kể tác dụng chống
oxy hóa và chống ung thư gan của curcumin. Như vậy, sử dụng curcumin nano có
thể giảm liều dùng và cải thiện sinh khả dụng của curcumin [30].
10
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG, PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 1 : Nguyên liệu và hóa chất dùng cho nghiên cứu
STT
Tên các nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Tetrahydrocurcumin
Viện Dược liệu
Tiêu chuẩn cơ sở
2
Aceton
Trung Quốc
BP 98
3
Nipagin
Trung Quốc
BP 98
4
Nipasol
Trung Quốc
BP 98
5
Propylen glycol
Mỹ
USP 24
6
Tween 80
Trung Quốc
BP 98
7
Carbopol 940
Pháp
USP 24 - NF14
8
CMC
Pháp
USP29 – NF14
9
Triethanolamin
Trung Quốc
BP 98
10
Kali dihydro phosphat
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
11
Natri hydroxyd
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
12
Span 80
Trung Quốc
BP 98
13
Acid stearic
Singapore
USP 24
14
Alcol cetylic
Singapore
USP 24
15
Dầu parafin
Trung Quốc
BP 98
16
Glycerin
Trung Quốc
BP 98
17
Dinatri edetat
Trung Quốc
BP 98
18
Acid acetic
Đức
Merck
19
Methanol
Đức
Merck
20
DMSO
Bỉ
USP 24
21
Acetonitril
Merck, Đức
Loại dùng cho HPLC
11
STT
Tên các nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
22
Methanol
Merck, Đức
Loại dùng cho HPLC
23
HP-β-CyD
Eur Ph 2000
Eur Ph 2000
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
Bảng 2: Thiết bị nghiên cứu
Thiết bị
STT
1
2
Nước sản xuất
Hệ thống đánh giá giải phóng dược chất qua
màng Hanson Research
Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao Agilent
HP1260
Mỹ
Đức
3
Cân phân tích Sartorius BP 121 S
Đức
4
Cân kỹ thuật SartoriusTE 412
Đức
5
Máy đo pH Inolab pH 730
Đức
6
Nhớt kế Brookfield SM 16249
Mỹ
2.2. Nội dung nghiên cứu
Xây dựng công thức bào chế dạng thuốc dùng qua da chứa THC.
Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng giải phóng dược chất ra khỏi
chế phẩm.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp bào chế gel tetrahydrocurcumin
Các thành phần cơ bản của gel
-
Các thành phần cơ bản của gel chứa THC với tá dược tạo gel là Carbopol
940 được trình bày ở bảng 3.
- Xem thêm -