Tài liệu Luận án tiến sĩ hóa học chế tạo, nghiên cứu một số tính chất của vật liệu tổ hợp polylactic axit chitosan và thăm dò khả năng mang thuốc quinin của vật liệu

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- NGUYỄN THỊ THU TRANG CHẾ TẠO, NGHIÊN CỨU MỘT SỐ TÍNH CHẤT CỦA VẬT LIỆU TỔ HỢP POLYLACTIC AXIT/CHITOSAN VÀ THĂM DÕ KHẢ NĂNG MANG THUỐC QUININ CỦA VẬT LIỆU LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội, 2016 VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- NGUYỄN THỊ THU TRANG CHẾ TẠO, NGHIÊN CỨU MỘT SỐ TÍNH CHẤT CỦA VẬT LIỆU TỔ HỢP POLYLACTIC AXIT/CHITOSAN VÀ THĂM DÕ KHẢ NĂNG MANG THUỐC QUININ CỦA VẬT LIỆU LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 62.44.01.14 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS. TS. Thái Hoàng Hà Nội, 2016 LỜI CẢM ƠN Sau một thời gian nghiên cứu, luận án được hoàn thành dưới sự hướng dẫn của GS. TS. Thái Hoàng tại Phòng Hóa lý vật liệu phi kim loại, Viện Kỹ thuật nhiệt đới. Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành nhất đến GS. TS. Thái Hoàng, người thầy đã truyền kiến thức, kinh nghiệm và giúp đỡ tôi trong quá trình xây dựng và hoàn thiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể Phòng Hóa lý vật liệu phi kim loại, các đồng nghiệp ở Viện Kỹ thuật nhiệt đới, Viện Hóa học, Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên, Viện Khoa học Vật liệu, Viện Công nghệ Sinh học, Khoa Hóa học các trường Đại học Khoa học Tự nhiên và Đại học Sư phạm Hà Nội đã quan tâm giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi để hoàn thành luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình và bạn bè đã tạo điều kiện giúp đỡ, chia sẻ và động viên tôi trong suốt quá trình hoàn thành luận án. Hà Nội, tháng 12/2015 Tác giả luận án Nguyễn Thị Thu Trang LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan những nội dung trong luận án này là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Một số nghiên cứu là thành của tập thể và đã đƣợc các đồng sự cho phép sử dụng. Các số liệu, kết quả trình bày trong luận án là trung thực và chƣa đƣợc công bố trong bất kỳ công trình khoa học nào khác. Tác giả luận án Nguyễn Thị Thu Trang DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CS: Chitosan DCM: Diclometan FESEM: trƣờng FTIR: Fourier Transform Infrared Spectroscopy - Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier HDPE: High Density Polyethylene - Polyetylen t KLPT: Khối lƣợng phân tử LDPE: LLA: Axit L-lactic MMT: Montmorillonit NR: Natural Rubber - Cao su tự nhiên PAA: Poly(acrylic acid) PCL: Polycaprolacton PCQ: Tổ hợp PLA/CS mang quinin PE: Polyetylen PBT: Polybutylen terephtalat PEG: Polyetylen glycol PEO: Polyetylen oxit PET: Polyetylen terephtalat PGA: Poly glycolic axit PLA: Polylactic axit PLLA: Poly (L-lactic axit) PP: Polypropylen PPS: Polyphenylen sunphit PVA: Polyvinyl ancol PVP: Polyvinyl pyrolidon ROP: Ring Open Polymerization - Trùng hợp mở vòng SBF: Simulated Body Fluid – Dung dịch mô phỏng cơ thể ngƣời SSP: Solid State Polymerization - Trùng hợp trạng thái rắn Tg: Nhiệt độ thuỷ tinh hoá THF: Tetrahydrofuran Tm: Nhiệt độ nóng chảy MỤC LỤC MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1 CHƢƠNG I. TỔNG QUAN ...................................................................................... 3 1.1. POLY LACTIC AXIT ........................................................................................ 3 1.1.1. Tổng hợp PLA .................................................................................................. 3 1.1.1.1. Các phương pháp trùng ngưng ............................................................... 3 1.1.1.2. Các phương pháp trùng hợp ................................................................... 4 1.1.2. Cấu tạo, cấu trúc của PLA................................................................................ 6 1.1.3. Tính chất của PLA ........................................................................................... 7 1.1.3.1. Tính chất vật lý [22, 34] ......................................................................... 7 1.1.3.2. Tính chất nhiệt ........................................................................................ 8 1.1.3.3. Tính chất hóa học.................................................................................... 8 1.1.3.4. Tính thấm khí .......................................................................................... 9 1.1.3.5. Tính chất cơ học...................................................................................... 9 1.1.4. Ứng dụng và một số sản phẩm PLA tiêu biểu ............................................... 10 1.2. CHITOSAN ....................................................................................................... 12 1.2.1. Cấu trúc của chitosan ..................................................................................... 12 1.2.2. Tính chất hoá học của chitosan ...................................................................... 13 1.2.3. Ứng dụng của chitosan và dẫn xuất ............................................................... 17 1.3. VẬT LIỆU TỔ HỢP TRÊN CƠ SỞ PLA VÀ CS............................................ 20 1.3.1. Polyme blend .................................................................................................. 20 1.3.2. Vật liệu tổ hợp PLA với polyme không phân hủy sinh học .......................... 22 1.3.2. Vật liệu tổ hợp PLA với polyme phân hủy sinh học...................................... 24 1.3.4. Vật liệu tổ hợp PLA và chitosan .................................................................... 28 1.4. VẬT LIỆU TỔ HỢP TRÊN CƠ SỞ PLA, CS MANG THUỐC VÀ QUININ32 1.4.1. Vật liệu tổ hợp PLA/CS mang thuốc ............................................................. 32 1.4.2. Vật liệu tổ hợp mang thuốc quinin trên cơ sở PLA, CS ................................ 37 CHƢƠNG II: THỰC NGHIỆM............................................................................... 41 2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ HÓA CHẤT ................................................................... 41 2.2. CHẾ TẠO VẬT LIỆU TỔ HỢP PLA/CS ........................................................ 42 2.2.1. Chế tạo màng tổ hợp PLA/CS bằng phƣơng pháp dung dịch ........................ 42 2.2.2. Chế tạo hạt tổ hợp PLA/CS bằng phƣơng pháp vi nhũ.................................. 42 2.3. CHẾ TẠO HẠT TỔ HỢP PLA/CS MANG THUỐC CHỐNG SỐT RÉT QUININ .................................................................................................................... 43 2.4. CÁC PHƢƠNG PHÁP VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU ................................... 44 2.4.1. Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier .................................................................... 44 2.4.2. Phƣơng pháp phân tích nhiệt lƣợng quét vi sai .............................................. 45 2.4.3. Nghiên cứu hình thái cấu trúc ........................................................................ 46 2.4.4. Quang phổ tử ngoại và khả kiến .................................................................... 47 2.4.5. Nghiên cứu phân bố kích thƣớc hạt ............................................................... 48 2.4.6. Xác định suy giảm khối lƣợng mẫu .............................................................. 50 2.4.7. Xây dựng đƣờng chuẩn quinin trong các môi trƣờng pH=2 và pH=7,4 ........ 50 2.5. PHÂN HỦY TỔ HỢP PLA/CS TRONG MỘT SỐ MÔI TRƢỜNG............... 51 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ........................................................... 52 3.1. NGHIÊN CỨU MÀNG TỔ HỢP PLA/CS CHẾ TẠO BẰNG PHƢƠNG PHÁP DUNG DỊCH ................................................................................................ 52 3.1.1. Nghiên cứu tỷ lệ thành phần thích hợp của màng tổ hợp PLA/CS chế tạo bằng phƣơng pháp dung dịch ................................................................................... 52 3.1.1.1. Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier của PLA, CS và màng tổ hợp PLA/CS với các tỷ lệ khác nhau ....................................................................................... 52 3.1.1.2. Hình thái cấu trúc của màng tổ hợp PLA/CS với các tỷ lệ khác nhau . 56 3.1.2 Khảo sát đặc trƣng, tính chất và hình thái cấu trúc của màng tổ hợp PLA/CS/chất tƣơng hợp chế tạo bằng phƣơng pháp dung dịch .............................. 57 3.1.2.1 Phổ FTIR của các màng tổ hợp PLA/CS/chất tương hợp ..................... 57 3.1.2.2. Tính chất nhiệt của màng tổ hợp PLA/CS/chất tương hợp ................... 63 3.1.2.3. Hình thái cấu trúc của màng tổ hợp PLA/CS/chất tương hợp ............. 68 3.1.2.4. Nghiên cứu sự phân hủy của màng tổ hợp PLA/CS/PCL ngâm trong các môi trường khác nhau ................................................................................. 70 Tóm tắt kết quả mục 3.1 ........................................................................................... 85 3.2. NGHIÊN CỨU TỔ HỢP PLA/CS CHẾ TẠO BẰNG PHƢƠNG PHÁP VI NHŨ ......................................................................................................................... 85 3.2.1. Phân bố kích thƣớc hạt cuả tổ hợp PLA/CS .................................................. 85 3.2.2. Phổ FTIR của hạt tổ hợp PLA/CS.................................................................. 88 3.2.3. Tính chất nhiệt của hạt tổ hợp PLA/CS ......................................................... 89 3.2.4. Hình thái cấu trúc của hạt tổ hợp PLA/CS ..................................................... 91 Tóm tắt kết quả mục 3.2 ........................................................................................... 92 3.3. NGHIÊN CỨU HẠT TỔ HỢP PLA/CS MANG THUỐC QUININ ............... 92 3.3.1. Phổ FTIR của hạt tổ hợp PLA/CS mang thuốc quinin .................................. 92 3.3.2. Phân bố kích thƣớc hạt của tổ hợp PLA/CS mang thuốc quinin ................... 95 3.3.3. Tính chất nhiệt của hạt tổ hợp PLA/C mang thuốc quinin ............................ 97 3.3.4. Hình thái cấu trúc của hạt tổ hợp PLA/CS mang thuốc quinin ..................... 99 3.3.5. Nghiên cứu giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PLA/CS .................................. 100 3.3.5.1. Hiệu suất mang thuốc quinin của hạt tổ hợp PLA/CS ........................ 100 3.3.5.2. Xây dựng đường chuẩn của quinin trong các môi trường pH khác nhau .......................................................................................................................... 100 3.3.5.3. Đánh giá khả năng giải phóng thuốc quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS .......................................................................................................................... 103 3.3.5.4. Nghiên cứu động học giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PLA/CS ......... 108 Tóm tắt kết quả mục 3.3 ......................................................................................... 115 KẾT LUẬN ............................................................................................................ 116 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN ...................................................... 117 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ .................................................... 118 TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................... 119 DANH MỤC HÌNH, ĐỒ THỊ TRONG LUẬN ÁN Trang Hình 1.1. Độ bền kéo đứt và độ dãn dài khi đứt của blend của PLLA với PEO 25 Hình 1.2. Ảnh SEM của màng blend có XPLLA = 0,6 (a) và PLLA nguyên sinh (b) sau 3 giờ thủy phân enzym trong sự có mặt của Proteinaza 25 Hình 1.3. Mođun đàn hồi và độ dãn dài khi đứt của các vật liệu tổ hợp PLLA/PES 28 Hình 1.4. Đường DSC của OCS, PLLA và các màng blend OCS/PLLA 31 Hình 1.5. Độ bền kéo đứt và độ giãn dài khi đứt của sợi tổ hợp PLA/CS với các tỷ lệ khác nhau: (a) 100/0; (b) 90/10; (c) 80/20 và (d) 70/30. 32 Hình 1.6. Ảnh FESEM của sợi Ag/PLA/CS với các tỷ lệ: (a) 100/0, (b) 70/30, (c) 50/50 và (d) 30/70 32 Hình 1.7. Giản đồ XRD của (a) chitosan (80/20), (b) 1%MMT, (c) 3% MMT, (d) 5% MMT và Cloisit 30B 34 Hình 1.8. Phổ FTIR của PLA (IA), CS (IB), PLA/CS (IC), thuốc Lamivudin (IIA) và PLA/CS mang thuốc Lamivudin (IIB) 35 Hình 1.9. Ảnh SEM của các hạt nano chitosan/PLA (A và B) và các hạt nano chitosan/PLA mang Lamivudin (C và D) 36 Hình 1.10. (a) và (b) Ảnh SEM của hạt nano PLA/CS và hạt nano PLA/CS mang thuốc antraquinon, (c) Ảnh TEM của hạt nano PLA/CS mang thuốc antraquinon và (d) Giản đồ phân bố kích thước hạt của PLA/CS mang thuốc antraquinon 37 Hình 2.1. Sơ đồ chế tạo màng tổ hợp PLA/CS bằng phương pháp dung dịch 42 Hình 2.2.Thiết bị phản ứng vi sóng MAS-II 43 Hình 2.3. Sơ đồ chế tạo vật liệu tổ hợp PLA/CS mang thuốc bằng phương pháp vi nhũ 44 Hình 2.4. Máy đo phổ hồng ngoại NEXUS 670 (Mỹ) 45 Hình 2.5. Máy phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) 46 Hình 2.6. Kính hiển vi điện tử quét S- 4800 (Hitachi, Nhật Bản) 47 Hình 2.7. Máy quang phổ hấp thụ UV-VIS 48 Hình 2.8.Thiết bị phân tích phân bố kích thước hạt Zetasizer Ver 6.2 49 Hình 3.1 Phổ FTIR của PLA 52 Hình 3.2 Phổ hồng ngoại của chitosan (CS) 53 Hình 3.3 Phổ FTIR của màng tổ hợp PLA/CS (80/20) 54 Hình 3.4. Liên kết hydro (a) và tương tác lưỡng cực giữa các nhóm chức trong PLA và CS (b) 55 Hình 3.5. Ảnh FESEM của màng tổ hợp PLA/CS với các tỷ lệ: (a) 80/20, (b) 60/40, (c) 50/50 và (d) 20/80 56 Hình 3.6. Phổ FTIR của PLA, CS và màng tổ hợp PLA/CS và màng tổ hợp PLA/CS/4%PEO (PCO4). 57 Hình 3.7. Phổ FTIR của PLA, CS và màng tổ hợp PLA/CS/8%PEG (PCG8) 59 Hình 3.8. Phổ FTIR của PLA, CS, màng tổ hợp PC và PCL6 61 Hình 3.9. Liên kết hydro giữa PLA với PCL và CS (a) và tương tác lưỡng cực giữa các nhóm đặc trưng của PLA với CS và PCL (b) 63 Hình 3.10. Giản đồ DSC của PLA, CS, các màng tổ hợp PC và PCL6 64 Hình 3.11. Liên kết hydro giữa nhóm OH (CS), nhóm C-O-C (PEO) với nhóm COOH (PLA) trong màng tổ hợp PLA/CS/PEO (a) và liên kết hydro giữa nhóm OH (CS), nhóm C-O-C(PEG) với nhóm COOH (PLA) trong màng tổ hợp PLA/CS/PEG (b) 67 Hình 3.12. Ảnh FESEM của các màng tổ hợp PC và PLA/CS/PCL với các hàm lượng PCL khác nhau (PCL0, PCL2, PCL4, PCL6, PCL8, PCL10) 69 Hình 3.13. Ảnh FESEM của màng tổ hợp PC và PLA/CS/PEO (PCO2, PCO6, PCO10) 70 Hình 3.14. Đồ thị mất khối lượng của PLA trong các màng tổ hợp PLA/CS có và không có PCL theo thời gian ngâm trong dung dịch NaOH 0,1N 71 Hình 3.15. Đồ thị mất khối lượng của PLA trong các màng tổ hợp PLA/CS có và không có PCL theo thời gian ngâm trong dung dịch HCl 0,1N) 72 Hình 3.16. Đồ thị mất khối lượng của PLA trong các màng tổ hợp PLA/CS có và không có PCL theo thời gian ngâm trong dung dịch đệm phot phat (pH =7,4) 73 Hình 3.17. Đồ thị mất khối lượng của PLA trong các màng tổ hợp PLA/CS có và không có PCL theo thời gian ngâm trong dung dịch SBF 73 Hình 3.18. Đồ thị mất khối lượng của PLA trong các màng tổ hợp PLA/CS có và không có PCL theo thời gian ngâm trong môi trường có tác nhân vi sinh vật 74 Hình 3.19. Cơ chế phản ứng thủy phân PLA trong môi trường kiềm 78 Hình 3.20. Cơ chế phản ứng thủy phân PLA trong môi trường axit 78 Hình 3.21. Sơ đồ thủy phân của CS 79 Hình 3.22. Phổ FTIR của màng tổ hợp PCL6 trước và sau khi ngâm 28 ngày trong các môi trường khác nhau 80 Hình 3.23. Giản đồ DSC của màng tổ hợp PCL6 trước và sau khi ngâm 28 ngày trong các môi trường khác nhau 82 Hình 3.24. Ảnh FESEM của màng tổ hợp PCL6 sau khi phân hủy trong các môi trường khác nhau: (A) dung dịch NaOH 0,1N, (B) HCl 0,1N, (C) dung dịch đệm photphat, (D) dung dịch SBF và (E) môi trường có tác nhân vi sinh vật 85 Hình 3.25. Giản đồ phân bố kích thước hạt tổ hợp PLA/CS theo thể tích nước cất đưa vào hệ 87 Hình 3.26. Phổ FTIR của PLA, CS và hạt tổ hợp PLA/CS với tỷ lệ PLA/CS khác nhau 89 Hình 3.27. Giản đồ DSC của PLA, CS và các hạt tổ hợp PLA/CS với các tỉ lệ PLA/CS khác nhau 90 Hình 3.28. Ảnh FESEM của hạt tổ hợp PLA/CS với các tỉ lệ PLA/CS khác nhau 92 Hình 3.29. Phổ FTIR của quinin 94 Hình 3.30. Phổ FTIR của quinin, các hạt tổ hợp PLA/CS (PC) và PLA/CS/quinin (PCQ) 95 Hình 3.31. Giản đồ phân bố kích thước hạt của tổ hợp PLA/CS không và có quinin với hàm lượng quinin khác nhau 96 Hình 3.32. Liên kết hydro (a) và tương tác lưỡng cực giữa các nhóm chức trong PLA, CS và quinin (b) 97 Hình 3.33. Giản đồ DSC của PLA, CS và vật liệu tổ hợp PCQ với các hàm lượng QN khác nhau 99 Hình 3.34. Ảnh FESEM của quinin 100 Hình 3.35. Ảnh FESEM của hạt tổ hợp PCQ20 100 Hình 3.36. Ảnh FESEM của hạt tổ hợp PCQ30 100 Hình 3.37. Ảnh FESEM của hạt tổ hợp PCQ50 100 Hình 3.38. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang với nồng độ dung dịch Q trong dung dịch pH = 2 ở λmax = 250,24 nm 103 Hình 3.39. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang với nồng độ dung dịch quinin trong dung dịch pH = 7,4 ở λmax = 234,45 nm 104 Hình 3.40. Đồ thị giải phóng thuốc quinin từ hạt tổ hợp PCQ10, PCQ20, PCQ30 và PCQ50 trong dung dịch pH=2 106 Hình 3.41. Đồ thị giải phóng thuốc quinin từ hạt tổ hợp PCQ10, PCQ20, PCQ30 và PCQ50 trong dung dịch pH=7,4 108 Hình 3.42. Phương trình động học bậc 0 phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch 110 pH=7,4 theo thời gian Hình 3.43. Phương trình động học bậc 1 phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch pH=7,4 theo thời gian 111 Hình 3.44. Phương trình động học theo mô hình Higuchi phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch pH=7,4 theo thời gian t1/2 111 Hình 3.45. Phương trình động học theo mô hình Hixson-Crowell phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch pH=7,4 theo thời gian 112 Hình 3.46. Phương trình động học theo mô hình Korsmeyer – Peppas phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch pH=7,4 112 DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1. Độ thấm khí của PLA, HDPE, LDPE, PET Bảng 1.2. Một số đặc trưng, tính chất của PLA và tổ hợp tinh bột/PLA (45/55) 9 26 Bảng 1.3. Tính chất của PLA hóa dẻo bởi PEG với hàm lượng và KLPT khác nhau 27 Bảng 3.1. Vị trí hấp thụ của các nhóm liên kết đặc trưng trong PLA, CS và các màng tổ hợp PLA/CS 54 Bảng 3.2. Vị trí hấp thụ của các nhóm liên kết đặc trưng trong màng tổ hợp PLA/CS/PEO 58 Bảng 3.3. Vị trí hấp thụ của các nhóm liên kết đặc trưng trong màng tổ hợp PLA/CS/PEG 60 Bảng 3.4. Vị trí hấp thụ của các nhóm liên kết đặc trưng trong màng tổ hợp PLA/CS/PCL 61 Bảng 3.5. Các đặc trưng DSC và độ kết tinh (χc) của PLA, CS, các màng tổ hợp PC và PLA/CS/PCL 64 Bảng 3.6. Các đặc trưng nhiệt DSC, độ kết tinh của PLA, CS và màng tổ hợp PLA/CS, PLA/CS/PEO 65 Bảng 3.7. Phương trình hồi quy mất khối lượng (y-%) của các màng tổ hợp PLA/CS và PLA/CS/PCL theo thời gian ngâm (x-ngày) trong dung dịch NaOH 0,1N 74 Bảng 3.8. Phương trình hồi quy mất khối lượng (y-%) của các màng tổ hợp PLA/CS và PLA/CS/PCL theo thời gian ngâm (x-ngày) trong dung dịch HCl 0,1N 75 Bảng 3.9. Phương trình hồi quy mất khối lượng (y-%) của các tổ hợp PLA/CS và PLA/CS/PCL theo thời gian ngâm (x-ngày) trong dung dịch đệm photphat pH=7,4 75 Bảng 3.10. Phương trình hồi quy mất khối lượng (y-%) của các tổ hợp PLA/CS và PLA/CS/PCL theo thời gian ngâm (x-ngày) trong dung dịch SBF 76 Bảng 3.11. Phương trình hồi quy mất khối lượng (y-%) của các màng tổ hợp PLA/CS và PLA/CS/PCL theo thời gian ngâm (x-ngày) trong môi trường có tác nhân vi sinh vật 77 Bảng 3.12. Vị trí hấp thụ của các nhóm liên kết đặc trưng trong màng tổ hợp PCL6 trước và sau khi ngâm 28 ngày trong các môi trường khác nhau 81 Bảng 3.13. Các đặc trưng DSC và độ kết tinh (χc) của màng tổ hợp PCL6 trước và sau khi ngâm 28 ngày trong các môi trường khác nhau 83 Bảng 3.14. Kích thước hạt trung bình của tổ hợp PLA/CS theo thể tích nước cất đưa vào hệ 87 Bảng 3.15. Kích thước hạt trung bình của tổ hợp PLA/CS với các tỉ lệ PLA/CS khác nhau 88 Bảng 3.16. Vị trí hấp thụ của các nhóm liên kết đặc trưng trong PLA, CS và các hạt tổ hợp PLA/CS với các tỷ lệ PLA/CS khác nhau 89 Bảng 3.17. Các đặc trưng DSC và độ kết tinh (χc) của PLA, CS và hạt tổ hợp PLA/CS với các tỉ lệ PLA/CS khác nhau 91 Bảng 3.18. Vị trí hấp thụ các nhóm liên kết đặc trưng trong quinin và các hạt tổ hợp PCQ 95 Bảng 3.19. Kích thước hạt trung bình của tổ hợp PLA/CS với các hàm lượng quinin khác nhau 98 Bảng 3.20. Đặc trưng DSC của PLA, CS và vật liệu tổ hợp PCQ với các hàm lượng QN khác nhau Bảng 3.21. Hiệu suất mang thuốc quinin của các hạt tổ hợp PLA/CS 99 101 Bảng 3.22. Độ hấp thụ Abs ứng với các nồng độ pha loãng của quinin trong dung dịch pH=2 102 Bảng 3.23. Phần trăm giải phóng thuốc quinin theo thời gian của các hạt tổ hợp PCQ10, PCQ20, PCQ30, PCQ50 trong dung dịch pH=2 105 Bảng 3.24. Phần trăm giải phóng thuốc quinin theo thời gian của các hạt tổ hợp PCQ10, PCQ20, PCQ30, PCQ50 trong môi trường pH=7,4 107 Bảng 3.25. Phương trình hồi quy và hệ số hồi quy phản ánh giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PCQ20 trong môi trường pH=7,4 112 Bảng 3.26. Các tham số của của phương trình hồi quy phản ánh giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PCQ10-PCQ50 trong dung dịch pH=7,4 theo các mô hình khác nhau 113 Bảng 3.27. Các tham số của của phương trình hồi quy phản ánh giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PCQ10-PCQ50 trong dung dịch pH=2 theo các mô hình khác nhau 114 MỞ ĐẦU Trên thế giới, vật liệu polyme tự phân hủy và phân huỷ sinh học đã đƣợc nghiên cứu chế tạo để sử dụng trong các lĩnh vực nhƣ nông, lâm nghiệp, chế biến thực phẩm và y tế. Năm 1980, trên thế giới mới chỉ có 7-12 sáng chế trong lĩnh vực này. Con số đó tăng lên 1.500 sáng chế trong 10 tháng đầu năm 2003 [17]. Đã có nhiều công trình nghiên cứu về các polyme phân huỷ sinh học trên cơ sở tinh bột (tổng hợp từ amylo và amylo pectin), xenlulo, agaro, carrageenan; polysaccarit động vật nhƣ chitin và glycos-aminoglycan; các loại protein nhƣ collagen/gelatin, casein, keratin, fibroin, polyvinylancol... cũng nhƣ các polyme blend trên cơ sở các polyme này với các nhựa nhiệt dẻo nhƣ polyme phân huỷ sinh học trên cơ sở tinh bột với các polyolefin [37, 101]. Trong số các polyme có khả năng phân hủy sinh học, poly(lactic axit) (PLA) đƣợc nghiên cứu nhiều nhất do có nhiều tính chất giống một số polyme nhiệt dẻo (polyetylen, polypropylen, polyvinyl clorua…) nhƣ độ bền kéo lớn, mođul đàn hồi lớn, bền nhiệt [68, 70]. Ngoài ra, PLA còn có khả năng chống cháy, chống bức xạ tử ngoại…[57], đặc biệt là khả năng phân hủy sinh học. Chitosan (CS) là polyme có nguồn gốc thiên nhiên cũng đã đƣợc nghiên cứu rất rộng rãi do các tính năng ƣu việt của nó nhƣ không độc, phân hủy sinh học và tƣơng hợp sinh học, hơn nữa nó còn có khả năng cầm máu và kháng khuẩn cao [112]. Do đó, nghiên cứu trộn hợp các polyme PLA và CS để tạo thành vật liệu tổ hợp mới kết hợp đƣợc các ƣu điểm của 2 polyme này là rất cần thiết. Vật liệu tổ hợp PLA/CS ngày càng đƣợc quan tâm nghiên cứu là do các polyme có sự bám dính tốt, khả năng phân huỷ sinh học, tƣơng hợp sinh học và có tính ổn định tƣơng đối cao. Một số nghiên cứu về vật liệu tổ hợp PLA/CS đã đƣợc công bố [13, 31, 67, 115], trong đó các tác giả tập trung nghiên cứu hình thái cấu trúc và khả năng phân tán của 2 pha PLA và CS. Các kết quả thu đƣợc cho thấy do PLA khác với chitosan về bản chất, cấu tạo, cấu trúc, tỉ trọng, tính ƣa nƣớc… nên sự phân tán CS trong PLA bị hạn chế. Vì vậy, nghiên cứu sử dụng các chất có khả năng trợ tƣơng hợp cho PLA và CS nhƣ polyetylen glycol (PEG), polycaprolacton 1 (PCL), polyetylen oxit (PEO), poly(vinyl alcol) (PVA), poly(vinylpyrrolidon)… có thể giảm hiệu ứng tƣơng tác giữa các đại phân tử CS, làm cho pha CS phân tán và trộn lẫn với pha PLA dễ dàng hơn, tăng cƣờng tính chất và độ bền của vật liệu tổ hợp PLA/CS [44, 80]. /CS ứng dụng trong y sinh. Trên thế giới, vật liệu tổ hợp mang thuốc trên cơ sở PLA và CS đã và đang đƣợc các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Hạt nanocompozit PLA/CS chứa thuốc chữa HIV nhƣ Lamivudin (đƣợc chọn làm hợp chất mô hình) đã đƣợc chế tạo bằng kỹ thuật nhũ tƣơng nƣớc/dầu/nƣớc để bọc thuốc ƣa nƣớc [31]. Vật liệu nanocompozit chitosan-PLA/MMT mang thuốc Paclitaxel (có khả năng chữa trị ung thƣ) đƣợc chế tạo bằng phƣơng pháp nhũ tƣơng- bay hơi dung môi [79]. M. Rajan đã tổng hợp nano PLA/CS/PEG/G mang rifampicin ứng dụng trong điều trị bệnh lao [93]. Iolanda Porcar đã chế tạo poly(acrylic axit) (PAA) và poly(Lglutamic axit) (PGA) mang quinin để chữa bệnh sốt rét [49]. Hiện nay, trên thế giới chƣa có công trình công bố về vật liệu tổ hợp PLA/CS mang thuốc chống sốt rét nhƣ quinin. Vì vây, luận án này tập trung nghiên cứu chế tạo vật liệu tổ hợp PLA/CS có các chất tƣơng hợp và ứng dụng vật liệu tổ hợp PLA/CS này mang thuốc quinin phục vụ thử nghiệm điều trị bệnh sốt rét. Luận án có những mục tiêu sau: - Chế tạo đƣợc màng tổ hợp PLA/CS có sử dụng một số chất tƣơng hợp (PCL, PEG, PEO) bằng phƣơng pháp dung dịch và hạt tổ hợp PLA/CS không và có mang quinin bằng phƣơng pháp vi nhũ. - Xác định đƣợc hình thái cấu trúc, tính chất và nghiên cứu sự phân hủy của màng tổ hợp PLA/CS trong các môi trƣờng khác nhau. - Xác định đƣợc khối lƣợng thuốc quinin giải phóng từ vật liệu tổ hợp PLA/CS trong một số dung dịch có pH khác nhau và mô hình thích hợp cho quá trình trên. 2 CHƢƠNG I. TỔNG QUAN 1.1. POLY LACTIC AXIT Poly(lactic axit) (PLA) là polyeste đƣợc tổng hợp chủ yếu bằng phản ứng trùng ngƣng và trùng hợp từ các monome axit lactic. Nguyên liệu sản xuất PLA là các nguồn có thể tái sinh hàng năm: các loại cây lƣơng thực nhƣ ngô, lúa mì... Nó có thể thay thế các nguyên liệu nhựa truyền thống từ dầu mỏ và đang đƣợc đầu tƣ sản xuất ở nhiều nƣớc trên thế giới. 1.1.1. Tổng hợp PLA Điều chế PLA đƣợc tiến hành bằng nhiều phƣơng pháp khác nhau, trong đó có 2 phƣơng pháp chủ yếu [2, 38]: - Trùng ngƣng. - Trùng hợp mở vòng (ROP) của lactit. 1.1.1.1. Các phương pháp trùng ngưng  Trùng ngƣng trực tiếp [2, 38] PLA tạo thành bao gồm các đơn vị mắt xích là các lactyl, có cùng cấu trúc không gian hoặc kết hợp các đơn vị lactyl-D và L- theo tỷ lệ khác nhau. PLA thu đƣợc có khối lƣợng phân tử (KLPT) thấp do khó có thể tách hoàn toàn nƣớc ra khỏi hỗn hợp phản ứng có độ nhớt cao, gây ra sự chuyển hóa thuận nghịch phản ứng. Vì vậy, polyme thu đƣợc có KLPT thấp (vào khoảng vài chục nghìn đ.v.C). Phản ứng trùng ngƣng tạo PLA từ axit lactic nhƣ sau: CH3 n HO CH3 CH C OH H O CH C OH (n-1)H2O n O Axit lactic O Poly axit lactic 3