Tài liệu Nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108 *** LÊ QUANG THUẬN NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC CẤP NẶNG BẰNG BIỆN PHÁP THAY HUYẾT TƢƠNG TÍCH CỰC LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội - 2017 2 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƢỢC LÂM SÀNG 108 *** LÊ QUANG THUẬN NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC CẤP NẶNG BẰNG BIỆN PHÁP THAY HUYẾT TƢƠNG TÍCH CỰC Chuyên ngành: Nội tiêu hoá Mã số: 62 72 01 43 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Thầy hƣớng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. PHẠM DUỆ 2. PGS.TS. VŨ VĂN KHIÊN Hà Nội - 2017 3 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của hai thầy PGS.TS. Phạm Duệ và PGS.TS. Vũ Văn Khiên. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 30 tháng 10 năm 2017 Người viết cam đoan Lê Quang Thuận 4 LỜI CÁM ƠN Với sự trợ giúp rất lớn của nhiều tập thể và cá nhân cùng nỗ lực của bản thân, tôi đã hoàn thành luận án này. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin đƣợc bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến: Toàn thể các quý thầy, cô, các giáo sư, phó giáo sư đầu ngành, bác sỹ, điều dưỡng, hộ lý và nhân viên Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ, động viên, chia sẻ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện nghiên cứu cũng như hoàn thành luận án. PGS. TS. Phạm Duệ, Nguyên Giám đốc Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai, nguyên Phó trưởng Bộ môn Hồi sức cấp cứu Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy đã dẫn dắt cho tôi vào con đường học tập nghiên cứu khoa học tỷ mỷ và chuyên sâu; tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án. PGS. TS. Vũ Văn Khiên, Phó Chủ nhiệm Bộ môn Nội tiêu hóa Viện nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108 đã tận tình hướng dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án. Trung tướng, GS. TS. Mai Hồng Bàng, Viện trưởng Viện nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108, người luôn động viên và giúp cho tôi nhiều ý kiến quý giá khi thực hiện và hoàn thành luận án. PGS. TS. Đặng Quốc Tuấn, Phó trưởng Bộ môn Hồi sức cấp cứu Trường Đại học Y Hà Nội, Phó trưởng khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai, người luôn đóng góp cho tôi nhiều ý kiến có giá trị rất quan trọng trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận án. GS. TS. Nguyễn Gia Bình, Chủ tịch Hội Hồi sức Cấp cứu và Chống độc Việt Nam, Trưởng khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai, người đóng góp cho tôi nhiều ý kiến có giá trị cao trong quá trình thực hiện và hoàn thành luận án. 5 PGS. TS. Bế Hồng Thu, nguyên Phó giám đốc Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo mọi điều kiện và cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận án. Xin trân trọng cảm ơn các thầy, các cô trong Hội đồng chấm luận án cấp trước Bộ môn, cấp Bộ môn và Hội đồng chấm luận án cấp Viện đã cho tôi những ý kiến rất quí báu để thực hiện và hoàn thành luận án. Tôi xin đƣợc chân thành cám ơn: Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai; Trung tâm Chống độc, Khoa Cấp cứu A9, Khoa Hồi sức tích cực, Khoa Huyết học, Khoa Tiêu hóa, Khoa Truyền nhiễm, Phòng Tổ chức cán bộ, Phòng kế hoạch tổng hợp... Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện, giúp đỡ cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án. Đảng ủy, Ban giám đốc Viện nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108; Bộ môn Khoa Nội tiêu hóa, Phòng sau đại học Viện nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108 đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án. Các thành viên của nhóm thực hiện đề tài cấp bộ về lọc máu, đơn vị lọc máu của Trung tâm Chống độc, đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện nghiên cứu. Con xin bày tỏ lòng tri ân công lao của bố mẹ, sự biết ơn đến mọi người trong gia đình, tất cả bạn bè và đồng nghiệp đã động viên, trợ đỡ rất nhiều về mọi mặt không chỉ trong lúc thực hiện và hoàn thành luận án. Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn tới các bệnh nhân đã đồng ý tham gia vào nghiên cứu để tôi có thể thực hiện được nghiên cứu này. Hà Nội, ngày 30 tháng 10 năm 2017 Tác giả luận án Lê Quang Thuận 6 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1 ....................................................................................................... 3 1.1. Đại cƣơng viêm gan nhiễm độc............................................................. 3 1.1.1. Khái niệm và dịch tễ học .................................................................. 3 1.1.2. Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc ............................................. 3 1.1.3. Cơ chế gây viêm gan nhiễm độc ....................................................... 6 1.1.4. Chẩn đoán viêm gan nhiễm độc ..................................................... 10 1.2. Điều trị viêm gan nhiễm độc nặng và suy gan cấp ........................... 14 1.2.1. Nguyên tắc điều trị viêm gan nhiễm độc ........................................ 14 1.2.2. Thuốc giải độc đặc hiệu điều trị viêm gan nhiễm độc.................... 15 1.2.3. Điều trị và kiểm soát biến chứng suy gan cấp................................ 16 1.2.4. Một số hướng mới ứng dụng trong điều trị suy gan cấp do viêm gan nhiễm độc .................................................................................................. 20 1.2.5. Phẫu thuật ghép gan ....................................................................... 23 1.2.6. Tiên lượng điều trị viêm gan nhiễm độc và suy gan cấp ................ 23 1.3. Thay huyết tƣơng điều trị viêm gan nhiễm độc ................................ 25 1.3.1. Đại cương thay huyết tương ........................................................... 25 1.3.2. Nguyên lý điều trị của thay huyết tương......................................... 26 1.3.3. Tác động và biến chứng của thay huyết tương ............................... 28 1.3.4. Thay huyết tương điều trị viêm gan nhiễm độc .............................. 29 CHƢƠNG 2 ..................................................................................................... 36 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu .......................................................................... 36 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ............................................................ 36 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân ....................................................... 36 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu .................................................................... 37 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................... 37 2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu.............................................................. 38 7 2.3. Tiến hành nghiên cứu .......................................................................... 39 2.3.1. Điều trị theo phác đồ hồi sức gan và giải độc đặc hiệu ................. 39 2.3.2. Thực hiện can thiệp thay huyết tương ............................................ 40 2.3.3. Thực hiện lọc máu liên tục phối hợp sau thay huyết tương............ 46 2.4. Cách thu thập số liệu ........................................................................... 47 2.5. Các chỉ tiêu nghiên cứu ....................................................................... 49 2.5.1. Các chỉ tiêu cho mục tiêu 1 ............................................................ 49 2.5.2. Các chỉ tiêu cho mục tiêu 2 ............................................................ 49 2.6. Phƣơng tiện nghiên cứu ...................................................................... 52 2.7. Xử lý số liệu .......................................................................................... 53 2.8. Đạo đức nghiên cứu ............................................................................. 54 CHƢƠNG 3 ..................................................................................................... 56 3.1. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu.......................................................... 56 3.1.1. Đặc điểm tuổi và giới...................................................................... 56 3.1.2. Đặc điểm nghề nghiệp .................................................................... 56 3.2. Đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan nhiễm độc cấp nặng ....................................................................................................... 57 3.2.1. Đặc điểm nguyên nhân ................................................................... 57 3.2.2. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng ...................................................... 58 3.2.3. Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng ............................................... 58 3.3. Kết quả điều trị thay huyết tƣơng cho viêm gan nhiễm độc cấp nặng . 61 3.3.1. Kết quả điều trị thay huyết tương ................................................... 61 3.3.2. Ảnh hưởng của thay huyết tương .................................................... 64 3.4. So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tƣơng tích cực với thay huyết tƣơng thƣờng qui ........ 67 3.4.1. Tính tương đồng về mức độ nặng giữa hai nhóm thay huyết tương tích cực và thay huyết tương thường qui .................................................. 67 8 3.4.2. So sánh hiệu quả thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thường qui ................................................................................................. 69 3.5. Biến chứng và tiên lƣợng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng thay huyết tƣơng tích cực ............................................................................. 77 3.5.1. Biến chứng khi thay huyết tương tích cực ...................................... 77 3.5.2. Tiên lượng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng biện pháp thay huyết tương tích cực.......................................................................... 79 CHƢƠNG 4 ..................................................................................................... 82 4.1. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu.......................................................... 82 4.1.1. Đặc điểm tuổi và giới...................................................................... 82 4.1.2. Đặc điểm nghề nghiệp .................................................................... 83 4.2. Đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan nhiễm độc cấp nặng ....................................................................................................... 83 4.2.1. Đặc điểm nguyên nhân ................................................................... 83 4.2.2. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng ...................................................... 84 4.2.3. Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng ............................................... 85 4.3. Kết quả thay huyết tƣơng điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng........ 87 4.3.1. Kết quả điều trị thay huyết tương ................................................... 87 4.3.2. Ảnh hưởng của thay huyết tương .................................................... 94 4.4. So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tƣơng tích cực với thay huyết tƣơng thƣờng qui ........ 97 4.4.1. Tính tương đồng về mức độ nặng giữa hai nhóm thay huyết tương thường qui và thay huyết tương tích cực .................................................. 97 4.4.2. So sánh hiệu quả thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thường qui ................................................................................................. 98 4.5. Biến chứng và tiên lƣợng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng thay huyết tƣơng tích cực ........................................................................... 113 4.5.1. Biến chứng khi thay huyết tương tích cực .................................... 113 9 4.5.2. Tiên lượng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị bằng biện pháp thay huyết tương tích cực........................................................................ 116 4.6. Các hạn chế của nghiên cứu ............................................................. 122 KẾT LUẬN .................................................................................................... 123 KIẾN NGHỊ................................................................................................... 125 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 126 10 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT STT Viết tắt Phần viết đầy đủ 1 ALNS Áp lực nội sọ 2 ALP Alkaline Phosphatase (Phosphatase kiềm) 3 ALT Alanine Amino Transferase 4 AST Aspartate Amino Transferase 5 ANA Anti-Nuclear Antibodies (Kháng thể kháng nhân) 6 ANCA Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies (Kháng thể kháng tương bào bạch cầu trung tính) 7 APTT Activated Partial Thromboplastin Time (Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa) 8 ASGPR Asialoglycoprotein Receptor (Kháng thể kháng thụ thể glycoprotein trên màng tế bào gan người châu Á) 9 AU-ROC Area Under Curve (Diện tích dưới đường cong) 10 b/c bệnh/chứng 11 CLVT Cắt lớp vi tính 12 CVVH Continuous Veno-Venous Hemofiltration 13 DILI Drug Induced Liver Injury (Tổn thương gan do thuốc) 14 DNA Deoxyribonucleic Acid 15 Ds-DNA Double stranded Deoxyribonucleic Acid 16 ĐMCB Đông máu cơ bản 17 GGT Gamma-Glutamyl Transferase 18 GPB Giải phẫu bệnh 19 HAV Hepatitis A Virus (Virus viêm gan A) 20 HBsAg Hepatitis B surface Antigen 21 HBV Hepatitis B Virus (Virus viêm gan B) 22 HCV Hepatitis C Virus (Virus viêm gan C) 11 23 HEV Hepatitis E Virus (Virus viêm gan E) 24 HSV Herpes simplex virus (Virus herpes simplex) 25 IFN-α Interferon α 26 LC-1 Liver Cytosolic Antigen Type 1 27 LDH Lactate Dehydrogenase 28 LKM-1 Liver Kidney Microsomal 1 29 LMLT Lọc máu liên tục 30 MELD Model For End-Stage Liver Disease 31 MRI Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ) 32 N, n Number (Số lượng) 33 NAC N-acetylcystein 34 NC Nghiên cứu 35 PCR Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase) 36 PELD Pediatric End-Stage Liver Disease 37 PEX Plasma exchange (Thay huyết tương) 38 RLYT Rối loạn ý thức 39 RLĐM Rối loạn đông máu 40 SOFA Sepsis-related Organ Failure Assessment 41 TASIT Transcatheter-Arterial-Steroid Injection Therapy 42 TLPT Trọng lượng phân tử 43 TNFα Tumor Necrosis Factor α (Yếu tố hoại tử u α) 44 TTCĐ Trung tâm chống độc 45 TV Tử vong 46 VGNĐ Viêm gan nhiễm độc 47 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) 48 YHCT Y học cổ truyền 12 DANH MỤC BẢNG STT Tên bảng Trang 1 Bảng 1.1. X t nghiệm chẩn đoán loại trừ viêm gan nhiễm độc 11 2 Bảng 1.2. Các thể viêm gan nhiễm độc 12 3 Bảng 1.3. Phân loại viêm gan nhiễm độc theo WHO 13 4 Bảng 1.4. Phân loại mức độ viêm gan nhiễm độc theo Fontana 13 5 Bảng 1.5. Liều một số thuốc giải độc viêm gan nhiễm độc 15 6 Bảng 1.6. Đặc điểm các cấp độ suy gan 16 7 Bảng 1.7. Phân loại giai đoạn bệnh não gan 17 8 Bảng 1.8. Phân loại tổn thương gan theo Kotoh 21 9 Bảng 1.9. Kế hoạch theo dõi và chỉ định thay huyết tương tích cực theo mức độ viêm gan, suy gan 10 Bảng 2.1. Kế hoạch theo dõi và chỉ định thay huyết tương tích cực theo mức độ viêm gan, suy gan 11 40 Bảng 2.2. Bảng theo dõi biến chứng và cách xử trí khi thay huyết tương 12 35 45 Bảng 2.3. Bảng theo dõi sự cố kỹ thuật và cách xử trí khi thay huyết tương 46 13 Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới 56 14 Bảng 3.2. Đặc điểm về nghề nghiệp 56 15 Bảng 3.3. Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc 57 16 Bảng 3.4. Các triệu chứng lâm sàng khi vào viện 58 17 Bảng 3.5. Đặc điểm công thức máu khi vào viện 58 18 Bảng 3.6. Một số đặc điểm đông máu và sinh hóa khi vào viện 59 19 Bảng 3.7. Các thể viêm gan nhiễm độc 59 20 Bảng 3.8. Độ viêm gan và giai đoạn bệnh não gan khi vào viện 60 21 Bảng 3.9. Kết quả thay huyết tương trên một số triệu chứng lâm 61 13 sàng 22 Bảng 3.10. Kết quả thay huyết tương điều chỉnh tình trạng giảm đông 23 62 Bảng 3.11. Kết quả thay huyết tương điều trị giảm men gan và đào thải độc tố nội sinh (Bilirubin, NH3, lactat) 63 24 Bảng 3.12. Ảnh hưởng của thay huyết tương lên các chỉ số huyết học 64 25 Bảng 3.13. Ảnh hưởng của thay huyết tương lên các chỉ tiêu đánh giá chức năng thận 26 Bảng 3.14. Ảnh hưởng của thay huyết tương tới đường huyết và điện giải 27 68 Bảng 3.17. Đặc điểm cuộc thay huyết tương tích cực và thay huyết tương thường qui 30 67 Bảng 3.16. So sánh căn cứ chỉ định lọc ban đầu giữa hai nhóm thay huyết tương tích cực và thay huyết tương thường qui 29 66 Bảng 3.15. Tương đồng độ nặng lúc vào viện giữa nhóm thay huyết tương thường qui và thay huyết tương tích cực 28 65 69 Bảng 3.18. So sánh hiệu quả cải thiện tỷ lệ prothrombin và bilirubin toàn phần giữa thay huyết tương tích cực và thay huyết tương thường qui 31 Bảng 3.19. Hiệu quả giảm tỷ lệ tử vong của thay huyết tương tích cực so với thay huyết tương thường qui 32 71 Bảng 3.21. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh nhân lúc vào viện có tỷ lệ prothrombin < 40% 34 70 Bảng 3.20. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh nhân suy gan cấp do viêm gan nhiễm độc (INR ≥ 1,5) 33 70 72 Bảng 3.22. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh nhân lúc vào viện có tỷ lệ prothrombin ≥ 40% 73 14 35 Bảng 3.23. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh nhân có bilirubin toàn phần ≥ 250 µmol/L 36 Bảng 3.24. Hiệu quả thay huyết tương tích cực ở nhóm bệnh nhân có bilirubin toàn phần < 250 µmol/L 37 78 Bảng 3.29. Diện tích dưới đường cong của một số chỉ số cận lâm sàng ở thời điểm nặng nhất tiên lượng tử vong VGNĐ cấp nặng 42 78 Bảng 3.28. Đặc điểm biến chứng xuất huyết khi khi thay huyết tương tích cực 41 77 Bảng 3.27. Đặc điểm dị ứng liên quan với dự phòng khi thay huyết tương tích cực 40 76 Bảng 3.26. Đặc điểm chung về các biến chứng khi thay huyết tương tích cực 39 75 Bảng 3.25. So sánh độ nặng và hiệu quả điều trị thay huyết tương giữa nhóm ngộ độc amatoxin và không do amatoxin 38 74 80 Bảng 3.30. Diện tích dưới đường cong của các bảng điểm tiên lượng tử vong VGNĐ nhiễm độc nặng 81 43 Bảng 4.1. So sánh mức độ giảm AST, ALT giữa các nghiên cứu 91 44 Bảng 4.2. So sánh nồng độ NH3 trung bình và tỷ lệ giảm sau một lần thay huyết tương ở một số nghiên cứu 93 45 Bảng 4.3. So sánh số lần thay huyết tương và tỷ lệ tử vong 103 46 Bảng 4.4. Minh họa phương pháp thay huyết tương tích cực điều trị suy gan tối cấp do ngộ độc vi nấm ochratoxin A 108 15 DANH MỤC HÌNH STT Tên hình 1 Hình 1.1. Cơ chế viêm gan nhiễm độc paracetamol 2 Hình 1.2. Chức năng chất vận chuyển mật và cơ chế gây viêm gan nhiễm độc do tắc mật 3 Trang 7 8 Hình 1.3. Vai trò của tế bào Kuffer và đáp ứng miễn dịch trong tổn thương gan 9 4 Hình 1.4. Mô tả nguyên lý kỹ thuật thay huyết tương 26 5 Hình 2.1. Các máy thay huyết tương 52 6 Hình 4.1. Con đường dẫn tới suy gan tối cấp do ngộ độc ochratoxin A và phương pháp điều trị 7 Hình 4.2. Chẩn đoán và điều trị suy gan cấp do ngộ độc độc tố nấm amatoxin 8 112 Hình 4.3. Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan do ngộ độc độc tố nấm amatoxin 9 120 Hình 4.4. Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan do ngộ độc cây giom 10 109 121 Hình 4.5. Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan nhiễm độc do ngộ độc phối hợp ketoconazole, paracetamol 122 DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ STT TÊN BẢNG 1 Sơ đồ 2.1. Mô tả tóm tắt thiết kế, nội dung nghiên cứu 2 Biểu đồ 3.1. Diện tích dưới đường cong của một số yếu tố lâm sàng khi vào viện tiên lượng tử vong VNGĐ cấp nặng 3 Trang 48 79 Biểu đồ 3.2. Diện tích dưới đường cong của một số bảng điểm tiên lượng tử vong VNGĐ cấp nặng 81 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan nhiễm độc (VGNĐ) là bệnh thường gặp tại Trung tâm Chống độc (TTCĐ) Bệnh viện Bạch Mai, thống kê từ năm 2009 đến 2011 cho thấy lượng VGNĐ tăng từ 5,0% lên 8,7% trên tổng số bệnh nhân nhập viện, tỷ lệ tử vong lên tới 50-67% khi tiến triển thành suy gan cấp [3], [10], [18]. Về nguyên nhân, trên thế giới đa phần do ngộ độc thuốc, đặc biệt là ngộ độc paracetamol và kháng sinh; ở Việt Nam, nguyên nhân phong phú và khác biệt hơn như ngộ độc thuốc điều trị [17]; hóa chất bảo vệ thực vật [18]; nọc ong, mật cá [7], [18]; nấm độc [14], [19]... Về chẩn đoán, hiện nay chưa có phương pháp nào được coi là tiêu chuẩn vàng; hỏi bệnh sử kết hợp với chẩn đoán loại trừ vẫn là phương pháp tốt nhất [105]. Nghiên cứu điều trị VGNĐ cấp nặng trên thế giới cũng như ở nước ta còn ít. Tại Việt Nam mới chỉ có một số nghiên cứu mô tả VGNĐ [7], [22], thiếu các nghiên cứu về phương pháp điều trị mới giúp giảm tỷ lệ tử vong. Điều trị VGNĐ cần ngừng ngay chất gây độc, sớm dùng thuốc giải độc đặc hiệu [43], [53], đồng thời sử dụng các biện pháp hỗ trợ chức năng cho gan có thêm thời gian và cơ hội để phục hồi. Một số bệnh viện lớn ở nước ta, khi VGNĐ cấp nặng có biểu hiện suy gan, không đáp ứng với điều trị nội khoa, đã được ứng dụng những biện pháp hỗ trợ gan ngoài cơ thể cao cấp như lọc máu bằng hệ thống hấp phụ phân tử tái tuần hoàn, tuy nhiên kết quả còn hạn chế [12], [23]. Trước tình hình đó, thay huyết tương với ưu điểm: đào thải chất độc [19], [129]; hỗ trợ gan suy [29], [131]; thải bỏ cytokin [62], [106], [127]; cải thiện tình trạng tưới máu não [80]; điều hòa miễn dịch [68]... trở thành biện pháp có triển vọng hơn cả trong điều trị hỗ trợ viêm gan nặng, suy gan mà không quá tốn kém. Biện pháp này cần tiếp tục được nghiên cứu, cải tiến để ngày càng nâng cao hơn nữa hiệu quả điều trị. Giai đoạn 2007-2011, đề tài nghiên cứu khoa học cấp Bộ Y tế “Nghiên cứu ứng dụng các kỹ thuật lọc máu ngoài cơ thể trong điều trị ngộ độc cấp 2 nặng có biến chứng” đã ứng dụng kỹ thuật thay huyết tương vào điều trị VGNĐ nặng có suy gan cấp [18]. Qua nghiên cứu này, các tác giả nhận thấy cấp độ mỗi cuộc thay huyết tương còn chậm so với diễn tiến của suy gan cấp. Nhiều trường hợp sau một lần thay huyết tương thường qui (thông thường) một thể tích không nâng được prothrombin lên trên 40% và giảm bilirubin toàn phần dưới 250 µmol/L, những chỉ dấu cho thấy tổn thương gan chưa cải thiện, bệnh nhân có thể tử vong vì các biến chứng như xuất huyết não, hôn mê gan... do chức năng gan không được bảo đảm. Nhằm khắc phục tình trạng trên, nhóm nghiên cứu đưa ra khuyến cáo để nâng cao hiệu quả điều trị suy gan cấp cần thay huyết tương tích cực hơn [18]. Tính tích cực của thay huyết tương có thể thực hiện bằng cách tăng thể tích huyết tương ở một lần thay (thay huyết tương thể tích cao) [62], [80], hoặc tăng số lần thay huyết tương bằng cách thực hiện sớm, rút ngắn hơn nữa khoảng cách giữa các lần thay một cách phù hợp dựa vào theo dõi xét nghiệm và đặt ra kế hoạch thay các cuộc tiếp theo (thay huyết tương tích cực). Vì vậy, giả thuyết trong nghiên cứu này là thay huyết tương sớm điều trị VGNĐ cấp nặng sẽ góp phần đào thải chất độc nhanh, rút ngắn khoảng cách giữa các lần thay sẽ giúp đào thải chất độc nhiều hơn; thay huyết tương tích cực hỗ trợ gan suy một cách hợp lý sẽ hạn chế các biến chứng như rối loạn đông máu gây xuất huyết, phù não gây tụt kẹt cấu trúc, giảm hội chứng đáp ứng viêm hệ thống gây suy đa tạng... giúp gan có thêm thời gian và khả năng để phục hồi tốt hơn so với thay huyết tương thường qui. Chính vì vậy, đề tài “Nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực”, được tiến hành với mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng và kết quả điều trị thay huyết tương ở bệnh nhân viêm gan nhiễm độc cấp nặng. 2. So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thông thường, biến chứng và tiên lượng bệnh nhân điều trị bằng biện pháp này. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Đại cƣơng viêm gan nhiễm độc 1.1.1. Khái niệm và dịch tễ học Viêm gan nhiễm độc cấp là viêm gan do phản ứng với tác nhân gây độc với gan (hepatotoxin) ở người trước đó hoàn toàn bình thường. Tác nhân gây độc cho gan có thể là thuốc, hóa chất, thực phẩm chức năng, nọc độc... Thời gian nhiễm độc trong viêm gan cấp rất thay đổi nhưng diễn biến dưới 24 tuần. Tỷ lệ VGNĐ khó xác định do không biết chính xác số phơi nhiễm, thiếu công cụ chẩn đoán đặc hiệu và báo cáo có hệ thống, đồng thời các nghiên cứu cũng không đồng nhất về phương pháp [91]. Ở Châu Âu ước tính tỷ lệ mắc thô 14-19 ca/100.000 dân/năm [38], [125]. Tại Việt Nam, theo thống kê của TTCĐ Bệnh viện Bạch Mai trong 3 năm (2009 đến 2011) cho thấy tỷ lệ bệnh nhân VGNĐ tăng từ 5,0%, lên 8,7% trên tổng số vào điều trị, trong đó tử vong vì suy gan cấp do VGNĐ là 50-66,7%, [10], [18]. Về nguyên nhân, trên thế giới thường gặp là ngộ độc paracetamol, kháng sinh, thuốc điều trị lao và thảo dược. Tỷ lệ thảo dược gây VGNĐ thường gặp hơn ở châu Á như Hàn Quốc (63%) [135], Trung Quốc (19%) [158]; ít hơn ở Mỹ (2,8%) [44], Tây Ban Nha (2%) [31]. Về tình hình suy gan cấp do VGNĐ, William Bernal đưa ra thống kê tại Anh từ năm 1987 đến 2006 gặp 212 trường hợp, trong đó ba loại thuốc thường gặp gây viêm gan là isoniazid 48 BN (22,6%), phenytoin 20 BN (9,4%), propylthiouracil 19 BN (8,9%) [149]. Reuben nghiên cứu từ năm 1990 đến 2002 tại Hoa Kỳ phát hiện 270 trường hợp suy gan cấp phải ghép gan do ngộ độc thuốc (49% ngộ độc paracetamol, 51% do viêm gan đặc ứng), ước tính chung 11% các ca suy gan cấp là do ngộ độc thuốc [118]. 1.1.2. Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc Việt Nam với đặc điểm là nước đang phát triển, trình độ dân trí không 4 đồng đều, nhiều vùng dân trí còn thấp, dẫn tới sử dụng thuốc và thực phẩm... chưa được kiểm soát. Vì vậy, VGNĐ gặp nhiều và nguyên nhân rất đa dạng như VGNĐ do ngộ độc thuốc điều trị; hóa chất; các độc tố tự nhiên như độc tố nấm amatoxin, ochratoxin A, nọc rắn, nọc ong, mật cá... 1.1.2.1. Ngộ độc thuốc Có nhiều thuốc có thể gây VGNĐ. Trên thế giới ngộ độc paracetamol là nguyên nhân hàng đầu. Ở Hoa Kỳ ngộ độc thuốc này chiếm khoảng 42% các ca suy gan cấp, tử vong lên tới 27% nếu không được ghép gan [89]. Mặc dù paracetamol khá an toàn ở liều điều trị (3-4 g/ngày), nhưng có thể gây VGNĐ khi tăng liều. Liều thấp nhất gây độc ở người lớn là 7,5-10 g/ngày, tổn thương gan nặng khi uống 15-25 g/ngày; ở trẻ em là trên 150 mg/kg. Kháng sinh cũng là nguyên nhân thường gặp gây VGNĐ, trong đó hay gặp nhất là amoxicillin/clavulanate, cotrimoxazole... tỷ lệ thấp hơn là nhóm macrolide, tetracycline, fluoroquinolone và các nhóm thuốc điều trị bệnh lao [116]. VGNĐ do kháng sinh thường do cơ chế đặc ứng, thông qua phản ứng miễn dịch với chất chuyển hóa gây độc cho gan. Ngoài ra, nhiều thuốc khác như chống viêm không steroid, chống động kinh, thuốc YHCT và thực phẩm chức năng... cũng có thể gây ra VGNĐ. Các bài thuốc không rõ nguồn gốc (KRNG) có thể được trộn thêm kim loại nặng (chì, asen), paracetamol, aspirin, steroid... Ma hoàng là vị thuốc nam được nhắc tới nhiều có khả năng gây nhiễm độc gan... 1.1.2.2. Ngộ độc hóa chất Các hoá chất ngoại sinh chuyển hoá ở gan qua nhiều giai đoạn kết quả hình thành nên các gốc tự do có hoạt tính cao và là một trong những nguyên nhân gây tổn thương tế bào gan. Paraquat là hoá chất diệt cỏ gây tổn thương gan rất thường gặp ở TTCĐ. Chất này gây độc cho cơ thể thường do nạn nhân tự độc bằng đường uống. Khi ngộ độc các triệu chứng sớm xuất hiện tại hệ tiêu hoá như đau bụng, nôn; sau đó loét miệng họng, thực quản, dạ dày. Tổn 5 thương gan tuỳ thuộc mức độ, nặng có biểu hiện gan to, vàng da kèm theo các triệu chứng suy tế bào gan. Nguyên nhân trực tiếp gây tử vong do ngộ độc paraquat là xơ hóa phổi không hồi phục dẫn tới suy hô hấp. Thay huyết tương không được coi là điều trị chuẩn cho ngộ độc paraquat. Do vậy, nghiên cứu này đưa các bệnh nhân viêm gan nặng, suy gan do ngộ độc paraquat vào tiêu chuẩn loại trừ. Các hóa chất dùng trong công nghiệp cũng gây VGNĐ như nhóm fluor, chlor hoặc halogen... thường gây nên hoại tử, thoái hóa mỡ tế bào gan. 1.1.2.3. Ngộ độc độc tố tự nhiên Rất nhiều độc tố có trong tự nhiên có thể gây ra VGNĐ. Ở Việt Nam thường gặp ngộ độc độc tố nấm amatoxin, ochratoxin A, mật cá... - Độc tố amatoxin tìm thấy trong các loài Amanita, Galerina, Lepiota. Độc tố này gồm 4 loại là α, β, γ, và ε. Độc tố α, β và γ là những chất độc chính gây tử vong. Ở nước ta thường gặp hai loài là Amanita virosa và A. verna gây nên các vụ ngộ độc gây chết nhiều người ở đồng bào dân tộc miền núi phía Bắc [5]. Cơ chế gây độc chính của amatoxin là khi amatoxin vào cơ thể, độc tố này nhanh chóng gắn vào enzym ARN polymerase II ức chế mARN không hồi phục, dẫn đến giảm tổng hợp protein và gây chết tế bào. Cơ quan đích chính là màng nhày ruột, tế bào gan và ống lượn gần của thận. Độc tố amatoxin qua đường tiêu hóa nhanh chóng được hấp thu và phân bố trong toàn cơ thể, hiếm khi phát hiện được amatoxin trong máu sau ngộ độc 36-48 giờ [66], [86]. - Độc tố vi nấm ochratoxin A, là độc tố từ các loài nấm Aspergillus. Ngộ độc chất này có thể dẫn tới suy gan tối cấp, tử vong trong vòng vài ngày. Loại ngộ độc thường gặp trong vụ ngộ độc nhiều người, đặc biệt ở đồng bào các dân tộc miền núi phía bắc nước ta như Lào Cai, Hà Giang do ăn bánh ngô, gạo, khoai, sắn... có chứa nấm mốc [5]. Hiểu biết về cơ chế bệnh sinh và những tiến bộ trong điều trị đã tạo nên những thành công vượt bậc trong kiểm soát và điều trị ngộ độc loại này [19]. Ochratoxin A có trọng lượng phân tử 403,8 Dalton,