Đăng ký Đăng nhập
Trang chủ Giáo dục - Đào tạo Cao đẳng - Đại học Nghiên cứu tạo chế phẩm từ dược liệu hỗ trợ điều trị bệnh đái tháo đường type 2 ...

Tài liệu Nghiên cứu tạo chế phẩm từ dược liệu hỗ trợ điều trị bệnh đái tháo đường type 2 trên chuột

.PDF
107
474
56

Mô tả:

Luận văn Thạc sĩ khoa học BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN SINH THÁI VÀ TÀI NGUYÊN SINH VẬT ĐỚI DUY CƢỜNG NGHIÊN CỨU TẠO CHẾ PHẨM TỪ DƢỢC LIỆU HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TYPE 2 TRÊN CHUỘT LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – 2014 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành đề tài luận văn này tôi xin đƣợc gửi lời biết ơn trân trọng nhất tới ngƣời Thầy của tôi, GS.VS.TSKH. Đái Duy Ban, ngƣời đã tận tình hƣớng dẫn, giúp đỡ và ủng hộ tôi trong suốt thời gian qua. Tôi xin chân thành cảm ơn phòng đào tạo Sau Đại học - Viện sinh thái và tài nguyên sinh vật thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và công nghệ Việt Nam, các thầy cô của Viện đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và hoàn thành luận văn . Tôi xin chân thành cảm ơn đề tài số: 111/LHHVN -Trung tâm công nghệ hóa sinh ứng dụng đã tạo điều kiện về vật chất, thiết bị và kinh phí cho tôi thực hiện nghiên cứu để hoàn thành luận văn này. Tôi cũng xin đƣợc gửi lời cảm ơn gia đình, bạn bè những ngƣời thân yêu đã động viên và tạo mọi điều kiện cho tôi thực hiện tốt mọi công việc. Xin chân thành cảm ơn! Học viên Đới Duy Cƣờng Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học TỪ VIẾT TẮT Ký hiệu Tên viết tắt IGF Epidermal growth factor (yếu tố tăng trƣởng biểu mô) STZ Streptozotocin TLPT Trọng lƣợng phân tử IAA Auto antibody to insulin (kháng thể kháng insulin) WHO World Health Organization (tổ chức y tế thế giới) ATP Andenosin triphosphate GOT Glutamate oxalacetat transaminase GPT Glutamate pyruvate transaminase HbA1c LD50 Glycated Hemoglobin (hemoglobin gắn glucose) Lethal dose 50% (liều gây chết 50% động vật thí nghiệm) mg Miligam ml Milinit g Gam Kg Kilogram LD0 Lethal dose, 0% (liều dƣới chết) IDF International Diabetes Federation (liên đoàn đái tháo đƣờng quốc tế) µg Microgam ĐTĐ Đái tháo đƣờng TPCN Thực phẩm chức năng GAD Glutamic Acid Decarboxylase HDL High Density Lipoportein (lipoprotein tỷ trọng cao) RIA Radio Immuno Assay (Miễn dịch phóng xạ) ELISA Enzym Linked Immuno sorbet Assay (Phản ứng hấp thụ miễn dịch liên kết enzym) ADA American Diabetes Asociation (hiệp hội đái tháo đƣờng Hoa Kỳ) Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học MỞ ĐẦU Bệnh đái tháo đƣờng (ĐTĐ) type 2 là một bệnh mạn tính không lây nhiễm, liên quan đến dinh dƣỡng, lối sống, có tốc độ phát triển rất nhanh ở nhiều nƣớc trên thế giới. Đái tháo đƣờng cũng là một nhóm các bệnh chuyển hóa đặc trƣng bởi tăng glucose máu mạn tính do hậu quả của sự thiếu hụt hoặc giảm hoạt động của insulin hoặc kết hợp cả hai. Tăng glucose máu mạn tính trong đái tháo đƣờng làm tổn thƣơng, rối loạn và suy yếu chức năng nhiều cơ quan khác nhau đặc biệt là tổn thƣơng mắt, thận, thần kinh, tim mạch [2,7] Từ những năm 90 của thế kỷ 20, các chuyên gia y tế đã dự báo “Thế kỷ 21 là thế kỷ của các bệnh rối loạn chuyển hóa”. Năm 2010 theo ƣớc tính, trên thế giới có khoảng 285 triệu bị bệnh ĐTĐ. ĐTĐ đã trở thành vấn nạn của thế giới và đã trở thành một trong những nguyên nhân chính của nhiều bệnh hiểm nghèo nhƣ bệnh tim mạch, tai biến mạch máu não, mù mắt, suy thận, liệt dƣơng, cắt cụt chi v.v... Phần lớn bệnh nhân mắc đái tháo đƣờng type 2 chiếm khoảng 9095 % trong tổng số bệnh nhân đái tháo. Riêng trong năm 2012 có 4,8 triệu ngƣời chết vì đái tháo đƣờng và hơn 471 tỷ USD đã đƣợc sử dụng cho việc chăm sóc sức khỏe cho các bệnh nhân đái tháo đƣờng. Ƣớc tính mỗi năm thế giới phải chi khoảng 251-375 tỷ USD để chữa căn bệnh này. Việt Nam là một quốc gia đang phát triển nhanh chóng về kinh tế, xã hội cùng với sự thay đổi lối sống, đã góp phần làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ type 2 chung của các nƣớc trên thế giới. Ở nƣớc ta theo kết quả điều tra năm 2012 do Bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng tiến hành, tỷ lệ mắc bệnh trên toàn quốc ở ngƣời trƣởng thành là 5,42% tỷ lệ đái tháo đƣờng chƣa đƣợc chẩn đoán trong cộng đồng là 63,6%. Các chuyên gia cũng đã chỉ ra rằng cứ 10 bệnh nhân đƣợc chẩn đoán mắc bệnh có 6 ngƣời đã có biến chứng của bệnh đái tháo đƣờng. Mục tiêu vàng trong điều trị bệnh đái tháo đƣờng là phải kiểm soát, duy trì nồng độ glucose máu ở mức bình thƣờng, trong đó có việc hạn chế tăng glucose máu sau ăn, kiểm soát nồng độ glucose máu lúc đói, HbA1c và insulin. Việc kiểm soát Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học tốt glucose máu sau ăn trên bệnh nhân đái tháo đƣờng sẽ góp phần làm giảm rối loạn chuyển hóa đƣờng đồng thời giảm các biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ do tăng glucose máu gây ra. Để kiểm soát glucose máu sau ăn ở bệnh nhân đái tháo đƣờng type 2, ngoài các biện pháp giảm cân, luyện tập và thay đổi chế độ ăn, ngƣời ta còn phối hợp với việc sử dụng các thuốc điều trị, trong đó có thuốc ức chế enzym αglucosidase. Ức chế α- glucosidase làm chậm tiêu hóa các đƣờng đôi, dẫn đến giảm hấp thu glucose, do đó làm chậm sự gia tăng glucose máu sau ăn. Ngày nay y học hiện đại cho ra nhiều loạn tân dƣợc điều trị bệnh đái tháo đƣờng nhƣ các loại sulfonylurea, các biguanid, các glybomet, acarbose,… song hầu hết các thuốc này đều có nguồn gốc hóa học phải sử dụng thƣờng xuyên trong suốt cuộc đời nên gây nhiều tác dụng phụ. Trƣớc tình hình đó Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã khuyến nghị nên sử dụng các thuốc có nguồn gốc thảo dƣợc sẵn có, giá thành rẻ, ít độc, đồng thời tác dụng của thuốc có hiệu quả tác dụng kéo dài và làm giảm các biến chứng của bệnh. Việc nghiên cứu khảo sát thành phần hóa học và tác dụng dƣợc lý của một số loài thảo dƣợc trên thế giới nói chung và Việt Nam nói riêng đã và đang phát triển mang một tầm quan trọng đặc biệt. Trên cơ sở đó đề tài luận văn Thạc sĩ của chúng tôi hoàn thành là “Nghiên cứu tạo chế phẩm từ dược liệu hỗ trợ điều trị bệnh đái tháo đường type 2 trên chuột” với 2 mục tiêu chính là: 1. Điều tra chọn lọc một số loài thực vật có vai trò hạ đường huyết. 2. Tạo chế phẩm từ dược liệu có khả năng hỗ trợ điều hòa lượng đường huyết trong máu của chuột bị đái tháo đường type 2. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. ĐỊNH NGHĨA, PHÂN LOẠI VÀ NGUYÊN NHÂN BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG 1.1.1. Định nghĩa Theo tổ chức y tế thế giới năm 2002: “Đái tháo đƣờng là một bệnh mạn tính gây ra do thiếu sản xuất insulin của tụy hoặc tác dụng insulin không hiệu quả do nguyên nhân mắc phải và/hoặc do di truyền với hậu quả tăng glucose máu. Tăng glucose máu gây tổn thƣơng nhiều hệ thống trong cơ thể, đặc biệt mạch máu và thần kinh”. Theo Hội đái tháo đƣờng Hoa Kỳ năm 2004: “Đái tháo đƣờng là một nhóm các bệnh lý chuyển hóa đặc trƣng bởi tăng glucose máu do khiếm khuyết tiết insulin, khiếm khuyết hoạt động insulin, hoặc cả hai. Tăng glucose máu mạn tính trong đái tháo đƣờng sẽ gây tổn thƣơng, rối loạn chức năng hay suy nhiều cơ quan, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu”. Bệnh đái tháo đƣờng (Diabetes mellitus) xảy ra khi cơ thể không sản xuất đủ insulin hoặc khi insulin do cơ thể sản xuất ra không làm việc hiệu quả. Tên của bệnh xuất phát từ tiếng Hy Lạp cổ từ “Diabetes” có nghĩa là “vòi nƣớc” hoặc “chảy qua” (chỉ việc thải một lƣợng lớn nƣớc tiểu) và từ “mellitus” có nghĩa là “giống nhƣ mật ong” (Chỉ nƣớc tiểu có vị ngọt do chứa quá nhiều đƣờng – do các nhân viên y tế thời cổ đại tìm hiểu). Theo y học hiện đại bệnh đái tháo đƣờng điểm nổi bật chung là tăng nồng độ đƣờng huyết (glucose huyết) ≥ 2g/L (11 mmol/L) ở một thời điểm bất kỳ, và đƣờng huyết lúc đói là ≥ 1,26g/L (7 mmol/L). Có hai hiện tƣợng xảy ra song song là vừa có sự tăng sản xuất đƣờng ở gan thì có sự giảm đƣờng ở mô ngoại vi. Thực chất là có sự rối loạn chuyển hóa glucid, lipid, protid mà nguyên nhân là ảnh hƣởng sự hoạt động insulin tuyến tụy. Insulin có tác dụng không những chỉ đối với quá trình chuyển hóa glucose, mà còn thúc đẩy đồng hóa protid bằng Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học cách đƣa các acid amin dễ dàng nhập vào tế bào để tổng hợp protein, đồng thời insulin cũng có vai trò nhƣ các yếu tố phát triển IGF1, IGF2, EGF (Epidermal growth factor) làm tăng trƣởng các mô. Insulin có tác dụng tới glucose nhƣng đồng thời glucose tăng trong máu cũng ảnh hƣởng đến việc tiết insulin. Khi nồng độ glucose trong máu cao insulin kết hợp với thụ thể tạo ra kênh GLUT2 chuyển glucose vào trong tế bào. Glucose bị phosphoryl hóa bởi men glucokinase (trong chu trình Krebs) sẽ làm tăng tạo ATP nội bào, dẫn đến đóng kênh K+ (Phụ thuộc ATP và tế bào bị khử cực). Sự khử cực này làm kênh Ca2+ mở ra. Luồng Ca2+ từ ngoài tế bào ùa vào, làm hoạt hóa men phospholipase C, dẫn đến giải phóng Ca2+ từ lƣới nội bào. Nồng độ Ca2+ trong bào tƣơng tăng lên sẽ dẫn đến giải phóng các hạt insulin dự trữ trong tế bào vào máu. Nhƣ vậy, rõ ràng rằng glucose tăng cao trong máu kích thích việc tiết insulin. Hình 3. Cơ chế phân tử giải phóng insulin 1.1.2. Phân loại Theo WHO ngƣời ta chia đái tháo đƣờng có 2 thể chính và một số thể hiếm gặp khác. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học Đái tháo đường type 1: Đái tháo đƣờng phụ thuộc insulin (IDDM) là loại đái tháo đƣờng chủ yếu hay gặp ở trẻ em và thanh thiếu niên, do tụy mất khả năng sản xuất insulin. Bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đƣờng type 1 cần điều trị bằng insulin thì mới có cơ hội sống. Đái tháo đường type 2: Đái tháo đƣờng không phụ thuộc insulin (NIDDM) thƣờng gặp ở ngƣời lớn tuổi và thƣờng gắn liền với tình trạng thừa cân, rối loạn chuyển hóa nội tiết, thần kinh nhƣ: suy giảm tuyến giáp, tuyến sinh dục và liên quan tới vùng dƣới đồi tuyến yên. Trong nhiều trƣờng hợp nguyên nhân lại do chính thiếu số lƣợng thụ thể insulin (loại thụ thể có bản chất là glucoprotein) vận chuyển glucose trên màng bề mặt tế bào. Nó không những chủ yếu có ở các tế bào của tổ chức mô đích nhƣ gan, cơ, mô mỡ, mà còn ở nhiều những mô khác nhƣ tế bào máu, tế bào não. Vì thế cho nên ngƣời ta gợi ý điều trị loại này bằng đông trùng hạ thảo chứa nhiều thành phần glucoprotein. Bệnh nhân đái tháo đƣờng type 2 có lƣợng insulin ban đầu đƣợc sản sinh ra hoàn toàn bình thƣờng, nhƣng các tế bào đã không hoặc kém nhạy cảm với sự có mặt của insulin. Đó là hiện tƣợng kháng insulin. Lƣợng đƣờng trong máu do không đƣợc chuyển hóa thành năng lƣợng nên giữ ở mức cao, cơ thể bệnh nhân phản ứng bằng cách tăng sản xuất insulin, gây nên quá tải cho tuyến tụy và lƣợng insulin đƣợc tiết ra dần dần giảm. Ngoài sự thiếu, nguyên nhân còn có thể do chất lƣợng của thụ thể đó hoạt động giảm sút. Tình trạng béo làm lƣợng mỡ phân bố và tích lũy trên màng tế bào của các tổ chức làm giảm tế bào nhạy cảm với insulin nên glucose không vào đƣợc tế bào. Những ngƣời này có khả năng sản xuất một lƣợng nhỏ insulin nhƣng insulin hoạt động không hiệu quả. Có thể kiểm soát đái tháo đƣờng type 2 bằng cách thay đổi chế độ ăn và khống chế cân nặng, nhƣng cũng có thể cần dùng đến thuốc hạ đƣờng huyết, hoặc tiêm insulin. Tóm lại đái tháo đƣờng type 2 chủ yếu là do kháng insulin hoặc thiếu insulin, hoặc kết hợp vừa thiếu, vừa kháng. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học Các thể khác của bệnh đái tháo đƣờng hiếm gặp hơn và thƣờng đi kèm với các trạng thái bệnh lý khác gọi là đái tháo đƣờng thứ cấp nhƣ tổn thƣơng tuyến tụy, rối loạn hormon, các thuốc, suy dinh dƣỡng. Đái tháo đƣờng thai nghén cũng thuộc loại này do mất nhạy cảm với insulin ở khung chậu, thể hiện sự không dung nạp glucose trong thời kỳ mang thai. Gần đây ngƣời ta mới phát hiện ra một dạng khác của bệnh đái tháo đƣờng sau khi khám phá não bộ thấy nó cũng có khả năng sản xuất insulin tƣơng tự nhƣ tuyến tụy, ngƣời ta gọi đó đái tháo đƣờng type 3. Khi não không sản xuất đƣợc insulin bình thƣờng. Điều này có liên quan đến bệnh sa sút trí tuệ (Anzheimer). Từ lâu các nhà khoa học đã biết đƣợc rằng những ngƣời bị mắc bệnh đái tháo đƣờng có nguy cơ mất trí nhớ cao hơn ngƣời bình thƣờng tới 65%. Trong tuyến tụy của ngƣời bị bệnh đái tháo đƣờng type 2 và trong mô não của ngƣời mắc bệnh Anzheimer các nhà khoa học đã tìm thấy cùng một loại chất lắng protein. Rối loạn dung nạp glucose: Chỉ đƣợc kết luận sau khi đã tiến hành làm nghiệm pháp đƣờng huyết bằng đƣờng uống theo tiêu chuẩn của WHO là: đƣờng huyết lúc đói 5,6mmol/L - 6,7mmol/L, hay đƣờng huyết sau 2 giờ uống 75g glucose là > 7,8mmol/L - 11,1mmol/L. Những trƣờng hợp đƣợc chẩn đoán rối loạn dung nạp glucose thƣờng có nguy cơ cao về bệnh lý tim mạch nhƣ tăng huyết áp, rối loạn mỡ máu, tăng cân… Ngƣời ta có theo dõi rối loạn dung nạp glucose dẫn đến đái tháo đƣờng thực chất chỉ có 33%. Nhƣ vậy sau khi chẩn đoán rối loạn dung nạp glucose chúng ta có thể can thiệp tích cực bằng chế độ ăn, luyện tập thể dục, giảm cân khi béo, và theo dõi đƣờng huyết định kỳ để ngăn cản sự xuất hiện của đái tháo đƣờng thực sự. Cơ chế của đái tháo đƣờng phụ thuộc insulin: là do sự phá hủy hoàn toàn các tế bào β của tụy vì vậy bệnh nhân cần insulin suốt đời để điều khiển mức đƣờng máu. Khoảng 10% tổng số bệnh nhân đái tháo đƣờng là ở type 1. Hiện Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học nay ngƣời ta cho rằng tổn thƣơng tế bào β của tuyến tụy là do các kháng thể chống tế bào β đƣợc sinh ra. Cơ chế đái tháo đƣờng không phụ thuộc insulin: đái tháo đƣờng này chiếm khoảng 90% số bệnh nhân đái tháo đƣờng nói chung. Đái tháo đƣờng này do tế bào mất nhạy cảm với insulin. Trong đó béo phì là yếu tố chính tham gia vào sự mất nhạy cảm này. Đái tháo đƣờng loại này mặc dù can thiệp bằng dinh dƣỡng là cao nhƣng các bác sĩ vẫn thƣờng sử dụng thuốc và insulin. Theo sự phân loại WHO: phân chia đái tháo đƣờng type 1 và type 2 thƣờng mang ý nghĩa điều trị hơn ý nghĩa bệnh sinh của bệnh. Đái tháo đƣờng type 1 gồm các thể đái tháo đƣờng nguyên phát do tổn thƣơng thực thể tế bào β và sự tổn thƣơng chức năng tế bào β của tụy. Đái tháo đƣờng type 2 gồm nguyên nhân kháng insuslin và bài tiết không đủ insulin của tế bào β tụy vì vậy theo hiệp hội đái tháo đƣờng Hoa Kỳ phân loại chi tiết lại nhƣ sau: a. Đái tháo đƣờng type 1 Do tổn thƣơng hoặc suy giảm chức năng tế bào β nguyên phát. Do tự miễn: + Đái tháo đƣờng do cơ chế tự miễn dịch trung gian (thể thƣờng gặp). + Đái tháo đƣờng do cơ chế tự miễn dịch trung gian (thể ít gặp): Hội chứng tự miễn với insulin (kháng thể kháng insulin). Hội chứng Stiff Man điều trị bằng α interferon. Không tự miễn: + Khuyết tật về gen của tế bào β: bệnh lý của insulin đó là bất thƣờng về proinsulin. Đột biến 1 nhánh của insulin. + Khuyết tật của ty lạp thể, liên quan đến bệnh điếc. MODY (Maturity Onset Diabetes of Youth) nhiễm sắc thể 7 (Glukinase), nhiễm sắc thể 20, nhiễm sắc thể 12. Hội chứng Wolfram. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học + Bệnh lý của tụy: Viêm tụy, chấn thƣơng tụy, ung thƣ tụy, u xơ tụy, hemochromatosis, bệnh xơ sỏi tụy. + Các loại thuốc và hóa chất độc gây rối loạn chức năng tế bào β: Dilantin, pentamidine, vacor… + Bệnh nội tiết khác: Pheochromocytoma, Somatostatinoma, Aldosteronoma. + Nhiễm trùng: Cytomegalovirus, congenital Rubella (rubella lúc sơ sinh) + Đái tháo đƣờng liên quan đến dinh dƣỡng. + Đái tháo đƣờng type 1 không rõ nguyên nhân. b. Đái tháo đƣờng type 2 Kháng insulin kết hợp với khả năng bài tiết insulin giảm. Thể thƣờng gặp là kháng insulin và thể khác. Khuyết tật về gen trong hoạt động của insulin. Kháng insulin: kháng insulin type A, leprechaunism, hội chứng rabson, mendenhall, và nguyên nhân khác. Hậu thụ thể insulin: Hội chứng đa u nang buồng trứng, đái tháo đƣờng có teo tổ chức mỡ. Kháng thể tranh chấp với insulin tại thụ thể. Do thuốc: acid nicotinic, glucocorticoid, đối kháng α andrenergic và đối kháng β andrenergic, thiazides, hormone tuyến giáp. Bệnh lý nội tiết: Bệnh cushing, to đầu chi, glucagonnoma, u tủy thƣợng thận, tăng năng giáp. Đái tháo đƣờng liên quan các hội chứng về gen: hội chứng Down, Klinefeter, Tuner, Prader willi, Lawrence moon biedl, tăng porphyrin, hemochromatosis, mất điều hòa Feidrich, hội chứng múa giật Huntington. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học Đái tháo đƣờng thai nghén: Thì không có gì thay đổi so với tiêu chuẩn WHO, đái tháo đƣờng thai nghén chiếm khoảng 40% phụ nữ có thai ở Mỹ. Đây là tình trạng tăng nguy cơ tử vong cho cả mẹ lẫn con. Thƣờng đƣợc phát hiện có rối loạn dung nạp glucose trong thời kỳ mang thai. Rối loạn dung nạp glucose: Tiêu chuẩn cũng không có gì khác so với tiêu chuẩn của WHO. 1.1.3. Bệnh nguyên và bệnh sinh 1.1.3.1. Nguyên nhân của đái tháo đƣờng type 1 Yếu tố di truyền: đái tháo đƣờng type 1 phối hợp cao với sự gia tăng thƣờng xuyên của kháng nguyên HLA, kháng nguyên HLA ƣu thế phối hợp với đái tháo đƣờng type 1 thay đổi tùy theo chủng tộc, HLA B8, B14, B15, B18, Cw3, DR3, DR4 gặp ở bệnh nhân đái tháo đƣờng chủng tộc da trắng, trong khi đó HLA DR3, DR4 có liên quan với đái tháo đƣờng type 1 châu Á, châu Phi, và châu Mỹ Latinh. HLA DR3, DR4 gặp ở 95% đái tháo đƣờng type 1 so với 4550% nhóm chứng chủng tộc da trắng. Nghiên cứu những cặp sinh đôi đồng hợp tử gợi ý rằng ảnh hƣởng di truyền ở đái tháo đƣờng type 1 ít gặp hơn là ở type 2. Chỉ có 30% những cặp sinh đôi giống hệt nhau bị đái tháo đƣờng type 1 sẽ phát triển thành bệnh. Điều này cũng gợi ý rằng yếu tố môi trƣờng liên quan đến bệnh sinh đái tháo đƣờng. Ngƣợc lại, cặp sinh đôi giống nhau của đái tháo đƣờng type 2 sẽ xảy ra trong vòng năm đầu tiên bị bệnh nhiều hơn là anh chị em ruột. Yếu tố môi trƣờng: Đái tháo đƣờng type 1 là hậu qủa của sự nhiễm trùng, nhiễm độc làm tổn thƣơng tụy, hệ thống miễn dịch tấn công và phá hủy tế bào β tụy. Yếu tố môi trƣờng kết hợp tổn thƣơng chức năng tế bào đảo tụy bao gồm virus (quai bị, rulbela, virus coxsackie B4), tác nhân hóa học (nitrophenylurea độc cho chuột), và các chất độc hủy hoại tế bào khác nhƣ hydrogen cyanide từ bột sắn hƣ hỏng hay từ củ sắn. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học Ngoài yếu tố di truyền, yếu tố môi trƣờng còn có yếu tố miễn dịch là quan trọng. Trong yếu tố miễn dịch có yếu tố miễn dịch thể dịch và yếu tố miễn dịch tế bào. Miễn dịch thể dịch: kháng thể lƣu hành chống lại những tế bào đảo tụy đƣợc tìm thấy ở phần lớn bệnh nhân đái tháo đƣờng type 1 ngay lúc đƣợc chẩn đoán (60-90%) rồi giảm. Cũng có nghiên cứu cho rằng tự kháng thể kháng tế bào tiểu đảo (ICA: islet cell autoantibody) đƣợc phát hiện trong 5 tuần đầu sau khi khởi bệnh ở 85-90%, đái tháo đƣờng thể 1. Ngoài ra > 60% kháng thể kháng insuslin đƣợc tìm thấy trƣớc khi điều trị insulin (autoantibody to insulin: IAA) ngoài ra còn có kháng thể kháng tyrosin phosphatase IA2 và phần lớn kháng thể kháng tế bào đảo trực tiếp chống lại glutamic acid decarboxylase (GAD hay GADA), một loại men định vị trong tế bào β của tụy. Có sự giống hệt giữa thành phần protein của virus coxsakie chứa chuỗi 24 acid amin tƣơng đồng với GAD65. Miễn dịch tế bào: cũng đóng vai trò trong đái tháo đƣờng type 1 ngƣời ta nghiên cứu trên chuột và nhờ kháng thể đơn dòng cho thấy rối loạn tế bào lympho liên quan đến đái tháo đƣờng type 1 (giảm lympho T ức chế và tăng tỷ lệ lympho T giúp đỡ/lymphoT ức chế). Những nghiên cứu gần đây gợi ý rằng bệnh lý miễn dịch của đảo tụy bắt đầu nhiều năm trƣớc khi chẩn đoán lâm sàng, tiến trình miễn dịch xảy ra chậm và tiếp tục. Các yếu tố khác ngoài liệu pháp miễn dịch có thể ảnh hƣởng đến diễn tiến tự nhiên của suy tế bào β trong đái tháo đƣờng type 1. 1.3.1.2. Nguyên nhân của đái tháo đƣờng type 2 Yếu tố di truyền: là trội đƣợc gợi ý sau khi nghiên cứu ở các cặp song sinh giống nhau, nếu một ngƣời mắc đái tháo đƣờng thì 100% ngƣời còn lại cũng mắc đái tháo đƣờng. Yếu tố môi trƣờng: Tuổi, béo phì, tĩnh tại là yếu tố nguy cơ dễ đƣa đến bệnh đái tháo đƣờng. Ở đái tháo đƣờng type 2 béo phì nhất là béo bụng, tĩnh tại thƣờng có sự thiếu liên kết insulin với thụ thể và sau thụ thể trong nội bào kết quả là mất đáp ứng với insulin. Ngoài ra đái tháo đƣờng type 2 thƣờng xảy ra ở Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học quần thể có nguy cơ cao khác nhau, bao gồm đề kháng insulin, gia tăng bất thƣờng mô mỡ, nhƣ tăng insulin khi đói và sau ăn, tăng huyết áp (trong hội chứng chuyển hóa). Sự đề kháng insulin trong đái tháo đƣờng type 2 là hậu quả của nhiều cơ chế bệnh sinh khác nhau. Phần lớn cơ chế này có lẽ do hậu quả của rối loạn chuyển hóa nhƣ tăng glucose máu, tăng acid béo không este hóa. Mặt khác những nghiên cứu gần đây trên quần thể tiền đái tháo đƣờng, thấy rằng sự đề kháng insulin ở mô cơ xảy ra rất sớm trong quá trình phát triển của bệnh. Insulin receptor kinase, phosphatase liên quan tới hoạt động insulin, chất chuyển vận glucose và tổng hợp glycogen. Rối loạn chức năng tế bào β trong đái tháo đƣờng type 2: có 4 rối loạn + Rối loạn tiết insulin: Giảm đáp ứng của insulin đối với glucose đó mất pha sớm và rối loạn tiết insulin theo nhịp, rối loạn pha dao động chậm. Sự tiết insulin sinh lý gồm 2 loại dao động: dao động nhanh (mỗi 8-15 phút, không liên quan glucose), dao động chậm (mỗi 8-120 phút, liên quan chặt chẽ với nồng độ glucose). + Bất thường chuyển hóa proinsulin: Trong đái tháo đƣờng type 2 tỷ lệ proinsulin và các sản phẩm chuyển hóa trung gian insulin tăng. + Giảm khối lượng tế bào beta. + Lắng đọng amyloid (amylin) tại đảo tụy: gặp trong 90% trƣờng hợp đái tháo đƣờng type 2. Xảy ra sớm gây mất dần khối lƣợng tế bào đảo tụy, nhất là tế bào beta. Vì đái tháo đƣờng có liên quan đến tuyến tụy và chuyển hóa glucid cho nên 2 phần tiếp theo sẽ nói về tuyến tụy, insulin và hóa sinh của bệnh đái tháo đƣờng. 1.2. TUYẾN TỤY, INSULIN VÀ CHUYỂN HÓA GLUCID, GLUCOSE 1.2.1. Tuyến Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN tụy http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học Hình 1. Tuyến tụy Tụy là một cơ quan sau phúc mạc nằm sau dạ dày, sát thành sau của ổ bụng. Tụy nặng khoảng 80g, có màu trắng nhạt, trung bình tụy có thể tiết ra 0,8 lít dịch tiết mỗi ngày. Ở các loại động vật khác nhau thì hình dáng tụy khác nhau. Nhƣ ở cá tụy không có hình dạng nhất định chỉ là một khối nhão, ếch nhái, bò sát thì tụy nằm ép sát bên thành tá tràng. Đến lớp chim thì tụy nằm ở giữa đoạn cong vòng của tá tràng, ở ngƣời tụy là một cơ quan nhỏ thun dài nằm trong ổ bụng. Tụy gồm 3 phần: đầu tụy, đuôi tụy và thân tụy. Đầu tụy nằm sát đoạn tá tràng D2 và đuôi tụy kéo dài đến sát lách. Ống tụy còn gọi là ống Wirsung là một ống nằm dọc suốt chiều dài của tụy và dẫn lƣu dịch tụy đổ vào các đoạn D2 của tá tràng. Chỗ ống tụy đổ vào tá tràng gọi là bóng Valter. Ống mật chủ thƣờng kết hợp với ống mật tụy tại bóng Valter. Ống tụy và ống túi mật đổ ra cùng một chỗ gọi là cơ vòng Oddi. Tụy đƣợc cung cấp máu bởi các động mạch tá tụy – là nhánh của động mạch mạc treo tràng trên. Máu tĩnh mạch đổ về các tĩnh mạch lách rồi vào đổ vào tĩnh mạch cửa. Tuyến tụy hay gọi là tụy tạng đƣợc cấu tạo 2 phần: ngoại tiết và nội tiết. Phần ngoại tiết gọi là tụy ngoại gồm các túi tuyến tụy, tiết dịch tụy gồm chủ yếu là các enzym nhƣ trypsinogen, chymotrypsinogen, lipase, amylase theo ống dẫn tụy đổ vào tá tràng. Phần nội tiết gọi là tụy nội gồm các đảo tụy, tiết các nội tiết Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học tố trực tiếp đi vào máu đó là insulin, glucagon, lipocain, somatostatin (insulin có tác dụng giảm đƣờng huyết, glucagon có tác dụng làm tăng đƣờng huyết bằng cách phân giải glycogen thành glucose, lipocain có tác dụng oxy hóa các chất đặc biệt là acid béo, nếu nhiều mỡ đƣợc đƣa về gan không đƣợc oxy hóa gây nhiễm mỡ gan). Tuyến tụy của ngƣời có hàng triệu đảo (đảo Langerhans) nằm xen kẽ với các túi tuyến tiết dịch tụy. Xung quanh các đảo có nhiều mao mạch và hormon đƣợc tiết đổ trực tiếp vào các mao mạch đó. Đảo tụy có 3 loại tế bào chính là tế bào α, β, delta. Các tế bào này khác nhau về hình thái và tính chất bắt màu. Tế bào β chiếm khoảng 60% số lƣợng tiết insulin. Tế bào α chiếm khoảng 25% tiết glucagon. Tế bào delta chiếm khoảng 10% tiết somatostatin. Các hormon này điều tiết lẫn nhau, ví dụ: Insulin có khả năng ức chế tiết glucagon, somatostatin và lipocain. Tụy có 2 chức năng chính: a. Tiêu hóa thức ăn: Tuyến tụy sản xuất ra các enzym, các enzym này đƣợc tiết vào ruột sau bữa ăn giúp tiêu hóa thức ăn. Bệnh đái tháo đƣờng không ảnh hƣởng đến chức năng này của tụy. b. Sản xuất các loại hormon nói trên: Các hormon này giúp điều hòa năng lƣợng trong cơ thể. Đối với bệnh đái tháo đƣờng các tế bào β sản xuất insulin bị tổn thƣơng. 1.2.2. Insulin và các cơ quan chuyển hóa glucose 1.2.2.1. Insulin Insulin là một protein kích thƣớc nhỏ đƣợc Banting và Best phân lập lần đầu tiên vào năm 1922. Năm 1933 Sanger đã xác định đƣợc cấu trúc bậc 1 của insulin gồm 51 acid amin với 2 chuỗi polypeptide chuỗi A có 21 acid amin, chuỗi B có 30 acid amin, hai chuỗi nối với nhau bằng hai cầu nối disulfur. Ngoài ra trong chuỗi A còn có 1 cầu disulfur thứ 3. Cấu trúc bậc 2 bậc 3 của insulin cũng đã đƣợc xác định năm 1969. Khi cầu disulfur bị chặt đứt bởi kiềm hay tác nhân khác thì insulin mất tác dụng. Năm 1967 đã chiết xuất ở dịch tụy chất tiền thân của insulin là proinsulin. Proinsulin của lợn gồm một chuỗi polypeptide bắt đầu từ chuỗi B và nối với chuỗi A Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học bởi một mẫu peptid gồm 30 acid amin. Trypsin đã thủy phân proinsulin, cắt mẫu peptid nối chuỗi A và chuỗi B, giải phóng insulin và một peptid C gồm 30 acid amin. (1) Tiểu đơn vị alpha gắn vào insulin (tín hiệu) (2) Tiểu đơn vị beta truyền tín hiệu từ liên kết insulin vào tế bào chất (3) Tín hiệu của insulin hoạt hóa vùng protein kinase của receptor trong tế bào chất (4) Protein kianse thuộc receptor phosphoryl hóa cơ chất phản ứng của insulin gây nên các phản ứng hóa học khác trong tế bào Hình 2. Cơ chế tác dụng của insulin Insulin của ngƣời có TLPT 5808 A cũng nhƣ các protein khác insulin 0 cũng đƣợc tổng hợp ở tế bào β ở đảo tụy bằng bộ máy tổng hợp protein tế bào bắt đầu bằng quá trình tổng hợp RNA, dịch mã để tổng hợp ra tiền hormon (preprohormon) tại hệ thống lƣới nội nguyên sinh, tiếp theo là biến đổi preprohormon hình thành các tiền insulin (proinsulin), sau đó là quá trình hình thành insulin tại bộ máy golgi. Tổng hợp xong insulin đƣợc gói trong các hạt tiết để qua màng tế bào và vào máu. Sau khi vào máu insulin ở dạng tự do và có thời gian bán phân hủy khoảng 6 phút. Nếu không kết hợp đƣợc với các thụ quan ở màng insulin sẽ bị phân hủy tại gan và một phần nhỏ tại thận. Để phát huy tác dụng với các tế bào đích, insulin kết hợp với thụ thể protein trên màng tế bào (thụ thể có TLPT 300000) sự kết hợp này dẫn đến hoạt hóa AMP vòng. Bữa ăn nhiều tinh bột và đƣờng, hàm lƣợng glucose trong máu tăng sẽ kích thích tế bào β của đảo tụy tiết insulin. Insulin sẽ tác động đến các quá trình dự trữ và sử dụng glucose ở tại gan, cơ và mô mỡ. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học Khi ăn uống có nhiều đƣờng, glucose sẽ đƣợc dự trữ trong gan dƣới dạng glycogen. Khi hàm lƣợng đƣờng trong máu giảm, glycogen sẽ biến đổi thành glucose để đi vào máu để giữ cho lƣợng đƣờng trong máu (gọi tắt là đƣờng huyết) không bị hạ thấp. Insulin tác động đến quá trình này gồm 3 vị trí nhƣ sau: - Vị trí 1: Insulin ức chế phosphorylase, một enzym biến đổi glycogen thành glucose - Vị trí 2: Insulin làm tăng cƣờng hấp thu glucose của các tế bào gan thông qua tác động của enzym glucokinase (enzym này tăng cƣờng phosphoryl hóa giữ glucose không qua đƣợc màng tế bào để đi ra ngoài). - Vị trí 3: Tăng cƣờng hoạt tính của enzym tổng hợp glycogen bao gồm phosphofructokinase dẫn đến giai đoạn 2 của quá trình phosphoryl hóa phân tử glucose và glucose synthetase có tác dụng tạo chuỗi từ các monosaccharid để hình thành phân tử glycogen. Các tác động này làm tăng lƣợng glycogen dự trữ trong gan. Khi đƣờng huyết giảm: Tế bào β giảm tiết insulin. Thiếu insulin sẽ dẫn đến tiến trình ngƣợc lại giảm thu nhận glucose và giảm tổng hợp glycogen tại gan. Thiếu insulin (song song với tăng glucagon) hoạt hóa phosphorylase có tác dụng chuyển glycogen thành glucose phosphate. Enzmye glucophosphatase xúc tác giải phóng gốc tự do phosphate khỏi glucose cho phép glucose quay trở lại hệ tuần hoàn Nhƣ vậy, dƣới tác động của insulin, gan lấy glucose từ máu và dự trữ dƣới dạng glycogen. Khi cần thiết (hạ đƣờng huyết) sẽ giải phóng glucose trở lại. Insulin còn có khả năng biến đổi glucose thành các acid béo tại gan. Acid béo sau đó sẽ đến các mô mỡ. Và insulin còn ức chế glucurogenesis bằng cách làm giảm số lƣợng và hoạt tính của các enzym cần thiết cho quá trình này. Thiếu insulin ảnh hƣởng đến trao đổi glucose tại cơ, não bộ và các tế bào khác. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học Insulin giúp cơ thể sử dụng glucose từ máu để tạo ra năng lƣợng. Glucose là nguồn năng lƣợng chính của tất cả các tế bào trong cơ thể. Nhƣng trong trƣờng hợp bình thƣờng, glucose chỉ có thể di chuyển từ máu vào tế bào nếu có sự hiện diện của insulin. Nếu không có insulin, lƣợng đƣờng huyết sẽ tăng cao trong khi không có lƣợng glucose nào đƣợc sử dụng để tạo ra năng lƣợng vì glucose không vào đƣợc tế bào. Nhƣ vậy insulin là chìa khóa để mở cho glucose vào đƣợc tế bào. 1.2.2.2. Các cơ quan tham gia chuyển hóa glucose Gồm có tuyến tụy sản xuất insulin, glucagon, lipocain, somatostatin. Gan tổng hợp glucose thành glycogen để dữ trữ, hoặc biến glycogen thành glucose để cung cấp cho tế bào. Ruột: Tiêu hóa glucid thành glucose để hấp thu vào máu. Thận: Có vai trò tái hấp thu glucose ở ống thận. Màng tế bào: Có các thụ thể nhận glucose và trong tế bào để chuyển hóa thành năng lƣợng. Tế bào: Ở tại các ty lạp thể có hệ thống enzym biến hóa glucose thành năng lƣợng ATP Các mô: Đặc biệt là cơ bắp và não cần glucose để cung cấp năng lƣợng để hoạt động. 1.3. LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ CÁC BIẾN CHỨNG CỦA BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG 1.3.1. Lâm sàng của bệnh đái tháo đƣờng a. Lâm sàng của bệnh đái tháo đƣờng type 1 Loại này thƣờng gặp ở trẻ em và những ngƣời dƣới tuổi 40. Khởi phát nói chung mang tính đột ngột gồm các hội chứng sau: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/ Luận văn Thạc sĩ khoa học - Hội chứng tăng đƣờng huyết: đái nhiều, uống nƣớc nhiều cả ngày lẫn đêm, trung bình đái 4-5 lít/ngày. Ăn nhiều chóng đói, luôn có cảm giác khô miệng. - Hội chứng dị hóa biểu hiện bằng sút cân, có khi sút hàng chục kg trong vòng vài tháng. Bệnh nhân mệt mỏi, suy nhƣợc. Nếu chẩn đoán muộn có thể tử vong do biến chứng hôn mê nhiễm toan. Ngoài ra còn có những triệu chứng nhiễm trùng nhƣ mụn nhọt ngoài da, viêm ngứa âm đạo, viêm quanh răng, viêm quy đầu…. Tóm lại lâm sàng của đái tháo đƣờng type 1 có ba tăng một giảm (tăng đói, tăng khát, tăng đi tiểu, và giảm cân). Nhiều khi các triệu chứng trên thƣờng xuất hiện một lúc, ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, gầy nhanh. b. Lâm sàng của bệnh đái tháo đƣờng type 2 Có thể gặp loại này ở bất kỳ lứa tuổi nào song đa số trên 40 tuổi. Bệnh tiến triển âm thầm không bộc lộ rõ các triệu chứng lâm sàng. Trên 70% các trƣờng hợp phát hiện bệnh là do xét nghiệm máu khi khám sức khỏe định kỳ. Thƣờng gặp ở ngƣời béo phì, phụ nữ sinh con trên 4kg, hay trong gia đình có ngƣời bị bệnh đái tháo đƣờng. Triệu chứng điển hình nhƣ ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều, gầy nhanh thƣờng cũng không phổ biến. Nhiều khi vì u xơ tiền liệt tuyến, áp xe cơ, nhiễm trùng tiết niệu, tai biến mạch não, nhồi máu cơ tim, bệnh lý võng mạc, hay cấp cứu bị hôn mê tăng áp lực thẩm thấu mới phát hiện ra bệnh đái tháo đƣờng. Ngoài 2 type trên thì ngƣời ta còn có gặp type đái tháo đƣờng thai kỳ. Đái tháo đƣờng thai kỳ là hiện tƣợng bà mẹ bị tăng đƣờng máu trong quá trình mang thai với điều kiện trƣớc đó bà mẹ không bị mắc. Chính hiện tƣợng mang thai đã gây ra biến đổi nội tiết trong cơ thể ngƣời mẹ khiến cho ngƣời mẹ bị đái tháo đƣờng. Đái tháo đƣờng thai kỳ chiếm tỷ lệ không cao. Nhƣng có thể gây ra nhiều biến chứng khác nhau ảnh hƣởng tới cả mẹ và con. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu - ĐHTN http://www.lrc-tnu.edu.vn/
- Xem thêm -

Tài liệu liên quan