Tài liệu So sánh sự phát triển tâm thần vận động của trẻ đơn thai, đủ tháng sinh ra từ chương trình hỗ trợ sinh sản với trẻ sinh ra do mang thai tự nhiên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ THỊ MINH CHÂU SO SÁNH SỰ PHÁT TRIỂN TÂM THẦN VẬN ĐỘNG CỦA TRẺ ĐƠN THAI, ĐỦ THÁNG SINH RA TỪ CHƢƠNG TRÌNH HỖ TRỢ SINH SẢN VỚI TRẺ SINH RA DO MANG THAI TỰ NHIÊN. NGÀNH: Sản Phụ Khoa MÃ SỐ: 62.72.01.31 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: 1 PGS.TS. NGÔ MINH XUÂN 2 PGS.TS. VÕ MINH TUẤN TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019 i Lời cam đoan Tôi xin cam đoan đây thực sự là công trình nghiên cứu do chính tôi thực hiện. Các kết quả nghiên cứu đƣợc trình bày trong luận án là trung thực, khách quan. Số liệu nghiên cứu lƣu sẵn sàng cho bảo chứng. Tác giả luận án Lê Thị Minh Châu ii MỤC LỤC Lời cam đoan .....................................................................................................................i Danh mục các chữ viết tắt ............................................................................................... iv Danh mục đối chiếu thuật ngữ tiếng Việt và tiếng Anh................................................... v Danh mục các bảng ........................................................................................................vii Danh mục các hình, sơ đồ, biểu đồ .............................................................................. viii MỞ ĐẦU .......................................................................................................................... 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN ................................................................................................ 4 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................. 40 2.1 Thiết kế nghiên cứu ................................................................................................. 40 2.2 Đối tƣợng nghiên cứu .............................................................................................. 40 2.3 Cỡ mẫu..................................................................................................................... 40 2.4 Tiêu chuẩn nhận mẫu ............................................................................................... 41 2.5 Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................................... 41 2.6 Biến số nghiên cứu .................................................................................................. 42 2.7 Phƣơng pháp tiến hành ............................................................................................ 45 2.8 Thu thập số liệu ....................................................................................................... 52 2.9 Xử lý và phân tích thống kê..................................................................................... 53 2.10Y đức ....................................................................................................................... 53 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................................... 55 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ...................................................................... 57 3.2. Đặc điểm phát triển tâm thần vận động ở trẻ giữa nhóm sinh ra bằng phƣơng pháp TTON với nhóm mang thai tự nhiên ..................................................................... 63 3.3. Đặc điểm phát triển về thể chất ở trẻ giữa nhóm sinh ra bằng phƣơng pháp TTON với nhóm mang thai tự nhiên .............................................................................. 68 3.4. Đặc điểm phát triển tâm thần-vận động, thể chất giữa trẻ sinh ra bằng phƣơng pháp TTON theo phƣơng pháp chuyển phôi tƣơi và phôi trữ........................................ 69 Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................................. 74 4.1 Thiết kế nghiên cứu ................................................................................................. 74 4.2 Mẫu nghiên cứu và tính đại diện của mẫu ............................................................... 74 iii 4.3 Sử dụng phƣơng pháp Propensity score matching (PSM) trong phân tích thống kê ................................................................................................................................. 75 4.4 Chọn lựa bộ công cụ tin cậy để thăm khám bé........................................................ 75 4.5 Tính giá trị của phƣơng pháp lƣợng giá (công cụ/con ngƣời) ................................. 77 4.6 Đặc điểm mẫu nghiên cứu ....................................................................................... 78 4.7 Sự phát triển tâm thần vận động của trẻ TTON ...................................................... 79 4.8 Sự phát triển thể chất trẻ TTON .............................................................................. 92 4.9 Điểm mạnh và điểm hạn chế của đề tài nghiên cứu ................................................ 98 4.10Giá trị ứng dụng của nghiên cứu ........................................................................... 101 KẾT LUẬN .................................................................................................................. 105 KIẾN NGHỊ ................................................................................................................. 106 DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1. Phiếu thu thập dữ liệu Phụ lục 2. Thƣ mời khám Phụ lục 3. Phiếu thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu Phụ lục 4. Phiếu mục độ và phiếu khám Brunet-Lézine Phụ lục 5. Ví dụ bảng kết quả đánh giá sự phát triển tâm lý vận động trẻ Phụ lục 6. Bộ dụng cụ khám Phụ lục 7. Hình nguyên bản Phụ lục 8. Các văn bản pháp lý Phụ lục 9. Hình ảnh minh họa hoạt động nghiên cứu Phụ lục 10. Số liệu và danh sách 935 bé khám trong mẫu nghiên cứu Phụ lục 11. Công cụ khám tâm thần vận động trẻ: ASQ, Denver, Vineland-II, Bayley-III Phụ lục 12. Kết quả so sánh phân tầng theo nhóm tuổi iv Danh mục các chữ viết tắt BV Bệnh viện CĐ Cao đẳng CP Chính phủ KTBT Kích thích buồng trứng KTC Khoảng tin cậy HTSS Hỗ trợ sinh sản RL Rối loạn TP.HCM Thành phố Hồ Chí Minh TTON Thụ tinh ống nghiệm TTTN Thụ thai tự nhiên TTVĐ Tâm thần vận động VĐ Vận động VNĐ Việt Nam đồng v Danh mục đối chiếu thuật ngữ tiếng Việt và tiếng Anh Bơm tinh trùng vào buồng tử cung Intrauterine insemination (IUI) Chẩn đoán di truyền tiền làm tổ Preimplantation genetic diagnosis (PGD) Chỉ số IQ Intelligence quotient (IQ) Chỉ số khối cơ thể Body Mass Index (BMI) Chỉ số phát triển QD Quotient de development (developmental quotient) (QD/DQ) Chỉ số phát triển tâm thần Mental developmental index (MDI) Chọc hút tinh trùng từ mào tinh Percutaneous epididymal aspiration (PESA) sperm Cơ quan quản lý phôi và thụ tinh ngƣời Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA) ở Anh Standard deviation (SD) Độ lệch chuẩn Khoảng tin cậy Interval confidence (CI) Khoảng tứ phân vị Interquartile range (IQR) epididymal sperm Kỹ thuật lấy tinh trùng từ phẫu thuật Microsurgical aspiration (MESA) mào tinh Testicular sperm extraction (TESE) Kỹ thuật lấy tinh trùng từ tinh hoàn morphologically Kỹ thuật lựa chọn tinh trùng theo hình Intracytoplasmic selected sperm injection (IMSI) dạng tiêm vào bào tƣơng noãn Growth differentiation factor 9 (GDF-9) Một dòng yếu tố tăng trƣởng Hoc-mon hƣớng sinh dục của nhau thai Human chronic gonadotrophin (hCG) menopausal gonadotrophin Gonadotrophin kích thích nang noãn có Human nguồn gốc từ nƣớc tiểu phụ nữ mãn (hMG) kinh Luteinizing hormone (LH) Hoc-mon tạo hoàng thể Hoc-mon kháng ống Muller Antimullerian hormone (AMH) Hoc-mon kích thích nang noãn Follicle stimulating hocmone (FSH) Một nhóm các yếu tố tăng trƣởng Bone morphogenetic protein 4 (BMP4/6/7/15) Phân tử acid nucleic mang thông tin di Acid deoxyribo nucleic (DNA/ADN) truyền Propensity score matching (PSM) Phƣơng pháp bắt cặp thống kê vi Sàng lọc di truyền tiền làm tổ Preimplantation genetic screening (PGS) Thụ tinh ống nghiệm In vitro fertilization (IVF) Tỉ số chênh Odd ratio (OR) Tiêm tinh trùng vào bào tƣơng noãn Intracytoplasmic sperm injection (ICSI) Tổ chức y tế thế giới Word Health Organization (WHO) Trƣởng thành noãn non ống nghiệm In vitro maturation (IVM) Tuổi phát triển Developmental Age (AD/DA) Tuổi thật Chronological age (AC/CA) Yếu tố tăng trƣởng giống insulin -I Insuline-like growth factor I (IGF-I) Yếu tố tăng trƣởng giống insulin -II Insuline-like growth factor II (IGF-II) vii Danh mục các bảng Bảng 1.1.Phân loại sự phát triển tâm thần vận động đo bằng chỉ số IQ. ..................36 Bảng 2.1.Thông tin các biến số .................................................................................42 Bảng 2.2.Độ tin cậy của bộ trắc nghiệm Brunet-Lézine ...........................................48 Bảng 2.3. Bảng kiểm sàng lọc ...................................................................................50 Bảng 3.1. Ðặc điểm chung ba mẹ của các bé trong mẫu nghiên cứu (N=935).........57 Bảng 3.2. Ðặc điểm chung các bé trong mẫu nghiên cứu (N=935) ..........................60 Bảng 3.3. Tỉ lệ chuyển phôi tƣơi và phôi trữ đƣợc thực hiện trong nhóm TTON (N=426) .....................................................................................................................62 Bảng 3.4. Đặc điểm các nhóm sau khi đã bắt cặp theo PSM (n=842) ......................62 Bảng 3.5. So sánh trung bình các chỉ số phát triển về tâm thần vận động................63 Bảng 3.6. So sánh bắt cặp về mức độ khác biêt về tâm thần vận động giữa trẻ TTON và trẻ TTTN (ở ngƣỡng cắt 85) .................................................................................64 Bảng 3.7. So sánh bắt cặp về mức độ khác biệt về tâm thần vận động giữa trẻ TTON và trẻ TTTN (ở ngƣỡng cắt 70) .................................................................................67 Bảng 3.8. So sánh phát triển thể chất giữa trẻ TTON và trẻ TTTN ..........................68 Bảng 3.9. Ðặc diểm các nhóm phôi tƣơi (N=90) và phôi trữ (N=270) sau khi dã bắt cặp theo PSM ............................................................................................................69 Bảng 3.10. So sánh trung bình các chỉ số phát triển về tâm thần vận dộng của trẻ đƣợc chuyển phôi tƣơi (N=90) và phôi trữ (N=270) ................................................70 Bảng 3.11. So sánh mức độ khác biệt về tâm thần vận động (chia 2 nhóm nguỡng 85) của trẻ đuợc chuyển phôi tƣơi (N=90) và phôi trữ (N=270) ..............................71 Bảng 3.12. So sánh mức độ khác biệt về tâm thần vận dộng (chia 2 nhóm nguỡng 70) của trẻ duợc chuyển phôi tƣơi (N=90) và phôi trữ (N=270) ..............................72 Bảng 3.13. So sánh phát triển thể chất của trẻ đƣợc chuyển phôi tƣơi (N=90) và phôi trữ (N=270) .......................................................................................................73 Bảng 4.1. So sánh kết quả của nhóm nghiên cứu với kết quả các nhóm tác giả khác về sự phát triển tâm thần vận động toàn thể..............................................................85 viii Danh mục các hình, sơ đồ, biểu đồ Hình 1.1. Công trình TTON nhận giải Nobel .............................................................6 Hình 1.2. Các công cụ sàng lọc và lƣợng giá cho trẻ dƣới 5 tuổi .............................12 Hình 1.3. Cấu tr c của trắc nghiệm Vineland-II .......................................................30 Sơ đồ 2.1. Tóm lƣợc các bƣớc tiến hành ..................................................................54 Sơ đồ 3.1. Tóm lƣợc nhận đối tƣợng vào mẫu nghiên cứu .......................................56 Biểu đồ 3.1. So sánh sự khác biệt về tỉ lệ điểm có mức độ phát triển thấp (<85) ở lĩnh vực phối hợp theo nhóm tuổi giữa hai nhóm TTON và thai tự nhiên ...............66 Biểu đồ 3.2. So sánh sự khác biệt về tỉ lệ có mức độ phát triển thấp (<85) ở lĩnh vực phát triển ngôn ngữ theo nhóm tuổi giữa hai nhóm TTON và thai tự nhiên ............66 1 MỞ ĐẦU Theo ƣớc tính, có khoảng 8-12 % các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản chịu ảnh hƣởng bởi tình trạng hiếm muộn [72, 73]. Tình trạng này đƣợc xếp thứ 5 trong các bệnh lý khiếm khuyết của dân số toàn cầu ở độ tuổi dƣới 60 [48]. Giải quyết vấn đề này không những là giải quyết sự khao khát thiêng liêng của một gia đình mà còn là giải quyết một vấn đề lớn về sức khỏe sinh sản cho dân số nói chung. Sự kiện Louis Brown, em bé đầu tiên đƣợc ra đời bằng phƣơng pháp thụ tinh trong ống nghiệm (TTON) vào năm 1978, đã mở ra một giai đoạn mới, giai đoạn phát triển của chuyên ngành hỗ trợ sinh sản (HTSS). HTSS là giải pháp hữu hiệu cho các cặp vợ chồng hiếm muộn và cho đến nay đã có hơn 4 triệu em bé ra đời bằng phƣơng pháp này [72]. Chƣơng trình TTON đã và đang phát triển một cách mạnh mẽ và nhanh chóng trên toàn thế giới. Ở thời điểm năm 2010, đã có hơn phân nửa quốc gia của thế giới đã phát triển dịch vụ TTON [57]. Tuy nhiên, TTON là giải pháp can thiệp vào sự sống. TTON càng phát triển, càng có thêm nhiều kĩ thuật cải thiện tỉ lệ thành công nhƣng can thiệp càng nhiều. Nếu nhƣ trong tự nhiên để thụ tinh, tinh trùng phải tự bơi đến kết hợp với noãn thì trong điều trị TTON tinh trùng có thể đƣợc bắt bằng kim đâm xuyên vào noãn (kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tƣơng noãn). Chính vì vậy sau TTON có nhiều vấn đề cần quan tâm nhƣ: bất thƣờng di truyền, sanh non, các vấn đề tiền sản, chậm phát triển,…[84]. Một đứa bé muốn hòa nhập xã hội và phát triển thì phải có sự phát triển bình thƣờng về tâm thần, xã hội, vận động. Đây là một trong những tiêu chí quan trọng để đánh giá sức khỏe và cũng đƣợc dùng để đánh giá độ an toàn của chƣơng trình TTON. Năm 1998, kết quả một nghiên cứu đƣợc công bố, trong đó chỉ số phát triển tâm thần ở nhóm trẻ tiêm tinh trùng vào bào tƣơng noãn (ICSI) thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm mang thai thụ thai tự nhiên [ICSI 95,9 (SD 10,7)], tự nhiên 102.5 (SD 7,5), p<0,0001), 17% bé điều trị bằng ICSI chậm phát triển tâm thần nặng hoặc nhẹ so với tỉ lệ này là 2% bé điều trị bằng TTON cổ điển (IVF) và 1% bé thụ thai tự nhiên và sự khác biệt này là có ý nghĩa thống kê (p<0,0001) [33]. 2 Knoester và cộng sự cũng báo cáo kết quả xấu tƣơng tự [62]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu lại cho kết quả không khác biệt, ví dụ Place và cộng sự báo cáo kết quả tâm vận động và phát triển trí tuệ của bé thụ thai bằng phƣơng pháp ICSI tƣơng tự với bé IVF và bé mang thai tự nhiên [74]. Tại Việt Nam, chƣơng trình TTON bắt đầu từ năm 1997, đến nay có đến 34 trung tâm TTON ra đời. Hơn 20 năm trôi qua, hiện nay ch ng ta đã có thể làm đƣợc hầu hết các kỹ thuật tiên tiến trên thế giới trong lãnh vực HTSS với tỉ lệ thành công ngày càng gia tăng. Tuy nhiên, một câu hỏi vẫn thƣờng đƣợc bệnh nhân đặt ra trên thực tế là “Có sự khác biệt nào giữa thai tự nhiên và thai TTON không?”. Hay em bé TTON có phát triển bình thƣờng không?” Liên quan đến vấn đề này, năm 2005, Bệnh viện Từ Dũ đã thực hiện một khảo sát với 221 bé từ 12 tháng tuổi đến 6 tuổi. Đây là khảo sát không tính cỡ mẫu, không nhóm chứng. Kết quả cho thấy tỷ lệ chậm phát triển tâm lý và vận động ở trẻ sinh 1 và sinh 2 ở mức bình thƣờng, có vẻ cao hơn ở trẻ sinh 3, sinh 4. Ngày nay, trong một nền TTON hiện đại, việc thực hiện một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn, thiết kế chặt chẽ để có thể trả lời câu hỏi này tại Việt Nam là rất cần thiết. Thứ nhất đây là nhu cầu thực tiễn cần biết của bệnh nhân, chuyên gia điều trị, và cộng đồng chăm sóc sức khỏe. Thứ hai, TTON hiện đại đã khác với TTON ban đầu nhờ ứng dụng nhiều kỹ thuật can thiệp một cách rộng rãi. Thứ ba, có nhiều thời điểm để nghiên cứu trẻ nhƣng ba năm đầu đời là khoảng thời gian rất quan trọng vì não phát triển rất nhanh, mang đến khả năng học tập sớm của trẻ, nếu trẻ đƣợc chăm sóc hỗ trợ tốt sẽ có phát triển nhận thức tốt khi trở thành ngƣời lớn. Bên cạnh đó, với sự phát triển y học hiện đại, phát hiện nguy cơ trẻ chậm phát triển và can thiệp sớm có thể sữa chữa hoặc cải thiện khả năng phát triển của trẻ [17, 44]. Với câu hỏi nghiên cứu: “Có sự khác biệt về sự phát triển tâm thần vận động và thể chất của trẻ TTON so với trẻ mang thai tự nhiên giai đoạn 5- 30 tháng tuổi không?”, chúng tôi tiến hành nghiên cứu so sánh sự phát triển tâm thần, vận động và thể chất của trẻ sinh ra bằng phƣơng pháp TTON so với trẻ mang thai tự nhiên tại Bệnh viện Từ Dũ từ năm 2016 đến năm 2018. 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu chính 1. So sánh sự phát triển tâm thần-vận động ở trẻ đơn thai, đủ tháng giữa nhóm sinh ra từ chƣơng trình hỗ trợ sinh sản với nhóm mang thai tự nhiên từ 5-30 tháng tuổi tại Bệnh viện Từ Dũ. Mục tiêu phụ 2. So sánh các chỉ số về thể chất ở trẻ đơn thai, đủ tháng giữa nhóm sinh ra từ chƣơng trình hỗ trợ sinh sản với nhóm mang thai tự nhiên từ 5-30 tháng tuổi tại Bệnh viện Từ Dũ. 3. So sánh sự phát triển tâm thần-vận động, thể chất giữa trẻ sinh ra bằng phƣơng pháp TTON theo phƣơng pháp chuyển phôi tƣơi và phôi trữ từ 5-30 tháng tuổi tại Bệnh viện Từ Dũ. 4 Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 TTON và sự phát triển chuyên ngành này tại Việt Nam 1.1.1 Giới thiệu về TTON Mong ƣớc có con là một nhu cầu cơ bản của tất cả mọi ngƣời, là một khao khát thiêng liêng của ngƣời trƣởng thành và cũng là một phần kế hoạch không thể thiếu trong cuộc sống. Tuy nhiên theo ƣớc tính, hiếm muộn đang tác động vào khoảng 186 triệu ngƣời trên thế giới [57], chiếm tỉ lệ 8-12% các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản [73], 9% trong dân số trung bình toàn cầu [29]. Bên cạnh đó trong một khảo sát của WHO, hiếm muộn đƣợc nhận định là sự suy yếu rõ rệt về mặt chức năng và đƣợc xếp thứ 5 trong danh sách các bệnh lý khiếm khuyết của dân số toàn cầu ở đối tƣợng dƣới 60 tuổi [48]. Điều này cũng tƣơng đồng với các khảo sát thống kê toàn cầu cho thấy hiếm muộn đang là vấn đề của sức khỏe sinh sản [57]. Sự phát triển của chuyên ngành hỗ trợ sinh sản (HTSS) mà cụ thể là TTON, đƣợc đánh dấu bằng sự ra đời thành công của em bé TTON đầu tiên, Louise Brown, đã và đang tích cực làm giảm gánh nặng cho các bệnh nhân và gia đình hiếm muộn. HTSS đƣợc định nghĩa là bao gồm tất cả các phƣơng cách điều trị hiếm muộn liên quan đến xử lý cả noãn và tinh trùng, cụ thể nhƣ lấy noãn ra khỏi cơ thể, kết hợp tinh trùng trong lab tạo phôi, đƣa phôi vào cơ thể ngƣời nữ… Không bao gồm các kỹ thuật chỉ xử lý tinh trùng hoặc dùng thuốc kích thích mà không chọc hút noãn [37]. Riêng TTON là kĩ thuật thực hiện thụ tinh bên ngoài cơ thể, có thể ứng dụng cho noãn và tinh trùng tự thân của vợ và chồng hoặc noãn cho, hoặc tinh trùng cho hoặc cả hai [56]. Việc ứng dụng điều trị bằng phƣơng pháp TTON có thể giúp chúng ta giải quyết đƣợc nhiều nguyên nhân hiếm muộn thay vì chỉ giải quyết tình trạng hiếm muộn do tắc nghẽn hai vòi trứng nhƣ sự mong muốn ban đầu khi TTON ra đời [90]. Theo HFEA, một tổ chức uy tín của chính phủ Anh đƣợc thành lập nhằm theo dõi quản lý tất cả các trung tâm TTON trong nƣớc, đã liệt kê các nguyên nhân hiếm muộn và các chỉ định điều trị TTON nhƣ sau: 5 Nguyên nhân hiếm muộn [54] Chỉ định TTON [55] Do nữ  Hiếm muộn không rõ nguyên nhân  Tắc nghẽn vòi trứng  Các vấn đề về phóng noãn  Lạc nội mạc tử cung  Các bệnh lý ảnh hƣởng tử cung  Nhiều yếu tố kết hợp  Không rõ nguyên nhân  Lớn tuổi, giảm dự trữ buồng trứng  Hội chứng buồng trứng đa  Các vấn đề phụ khoa: tiền căn thai ngoài tử cung, …  Lối sống: thừa cân, thiếu cân, stress, h t thuốc,… Do nam  Tắc nghẽn vòi trứng  Kích thích buồng trứng có hoặc không bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI) nhiều lần thất bại  Hội chứng buồng trứng đa nang, nguy cơ quá kích buồng trứng quá cao khi sử dụng thuốc kích thích buồng trứng  Các vấn đề hiếm muộn nam giới, tinh trùng ít, yếu, dị dạng, phải thực hiện thủ thuật, phẫu thuật để lấy tinh trùng  Sử dụng tinh trùng cho hoặc tinh trùng trữ, không phù hợp cho IUI  Sử dụng noãn cho hoặc noãn trữ  Sàng lọc các bệnh lý di truyền phôi,  Số lƣợng, chất lƣợng tinh trùng thấp chọn lựa phôi chuyển tránh các bệnh  Các vấn đề về sự sinh tinh, ống dẫn lý di truyền của cha mẹ để cho ra đời tinh, sự cƣơng dƣơng, sự xuất tinh  Các vấn đề về di truyền em bé khỏe mạnh  Mang thai hộ.  Sau điều trị thuốc, xạ trị, phẫu thuật  Lối sống: thừa cân, nghề nghiệp tiếp x c tia xạ,… Nhƣ vậy, TTON có thể ứng dụng điều trị cho đa số các bệnh lý hiếm muộn. Thật vậy, vào năm 2010, thế giới đã có khoảng bốn triệu em bé ra đời bằng phƣơng pháp TTON. Louise Brown và các bé TTON khác đã sinh con. Robert Edwards, cha đẻ của kỹ thuật TTON, đã đƣợc trao giải Nobel cho sự phát triển kỹ thuật TTON 6 (hình 1.1). Đây là các bằng chứng mạnh mẽ về sự thành công và hiệu quả của chƣơng trình TTON [72]. Sinh sản tự nhiên 4. Phân bào 3. Thụ tinh 2. Phóng noãn 1.Quá trình trƣởng thành trứng Thụ tinh ống nghiệm 1. Chọc hút noãn 3. Làm tổ 2. Thụ tinh n 1.1. Công trình TTON nhận giải Nobel. “Nguồn: Nobel prize, 2010” [72]. 1.1 Sự phát triển TTON tại Việt Nam Tại Việt Nam, chƣơng trình TTON bắt đầu đƣợc thực hiện từ 1997. Bệnh viện Từ Dũ là đơn vị đầu tiên trong cả nƣớc thực hiện kỹ thuật HTSS và cũng là một trong những trung tâm TTON lớn nhất Việt Nam với hơn 60 ngàn lƣợt khám và 2000-2500 chu kỳ điều trị TTON (số liệu Bệnh viện Từ Dũ) mỗi năm. Và tại Việt Nam, từ một trung tâm TTON ban đầu (1997), hiện nay đã có 34 trung tâm TTON trên toàn quốc với 17 trung tâm ở miền Bắc, 6 trung tâm ở miền Trung và 11 trung 7 tâm ở miền Nam. Lịch sử và các kỹ thuật HTSS thực hiện tại Bệnh viện Từ Dũ cho thấy ở Việt Nam, HTSS phát triển khá nhanh và ch ng ta đã thực hiện đƣợc hầu hết các kỹ thuật tiên tiến trên thế giới trong lãnh vực HTSS. Các kỹ thuật TTON đƣợc thực hiện tại Bệnh viện Từ Dũ  1995: Thực hiện thành công bơm tinh trùng đầu tiên với tinh trùng lọc rửa  1997: Thực hiện ca TTON đầu tiên  1998: Ba em bé đầu tiên từ kỹ thuật TTON ra đời tại Việt Nam  1999: Em bé đầu tiên từ kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tƣơng noãn (ICSI) tại Việt Nam  2000 Em bé đầu tiên từ việc sử dụng FSH tái tổ hợp trong hỗ trợ sinh sản Em bé đầu tiên từ thụ tinh trong ống nghiệm xin noãn  2002 Em bé đầu tiên ra đời từ kỹ thuật MESA-ICSI (MESA là kỹ thuật lấy tinh trùng từ phẫu thuật mào tinh) Sinh đôi đầu tiên sau kỹ thuật giảm thai  2003 Em bé đầu tiên từ việc sử dụng phác đồ GnRH antagonist Em bé đầu tiên từ phôi trữ Em bé đầu tiên từ kỹ thuật PESA-ICSI (PESA là một kỹ thuật chọc hút tinh trùng từ mào tinh) Em bé thứ 1000 ra đời từ kỹ thuật hỗ trợ sinh sản tại Bệnh viện Từ Dũ  2004 Em bé đầu tiên từ kỹ thuật TESE-ICSI (TESE là một kỹ thuật phẫu thuật trích tinh trùng từ tinh hoàn) Các kỹ thuật PESA, MESA, TESE giúp các bệnh nhân vô tinh (không xuất tinh đƣợc theo ngả thông thƣờng) có cơ hội có con từ tinh trùng của chính mình 8 Em bé đầu tiên từ noãn trữ lạnh và tinh trùng trữ lạnh  2005: Em bé thứ 2000 ra đời từ kỹ thuật hỗ trợ sinh sản tại Bệnh viện Từ Dũ  2007: Em bé đầu tiên từ kỹ thuật trữ phôi nhanh Trữ nhanh là phƣơng pháp hóa rắn tế bào và hóa dạng thủy tinh hóa ngoại bào mà không gây hình thành đá. Đặc điểm của phƣơng pháp này là dùng nồng độ chất bảo quản lạnh lớn, thể tích nhỏ, tốc độ làm lạnh hay rã đông cực nhanh [78]. So với phác đồ trữ phôi cổ điển (hay còn gọi là trữ phôi chậm), trữ phôi nhanh thực hiện nhanh chóng và giảm áp lực công việc phòng lab rất nhiều. Trong một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng cho thấy tỉ lệ phôi sống sau rã đông, tỉ lệ làm tổ, tỉ lệ sinh sống ở phƣơng pháp trữ phôi nhanh cao hơn so với phƣơng pháp trữ phôi chậm có ý nghĩa thống kê [41]. Tƣơng tự nhƣ vậy, gần đây, một phân tích gộp 2017 tổng hợp các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng báo cáo rằng trữ nhanh cho tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ sinh sống và tỉ lệ phôi sống sau rã đông cao hơn trữ chậm có ý nghĩa thống kê [78].  2008 Em bé đầu tiên ra đời từ kỹ thuật IVM (trƣởng thành noãn non trong ống nghiệm) Nuôi noãn non trong ống nghiệm là kỹ thuật trong đó noãn non chƣa trƣởng thành đƣợc hút từ những nang noãn có thể có hoặc không tiếp xúc với FSH, sau đó noãn non này đƣợc nuôi cấy trƣởng thành trong phòng lab rồi mới thụ tinh với tinh trùng để tạo phôi. Kỹ thuật này giúp giảm thiểu nguy cơ quá kích buồng trứng khi kích thích buồng trứng ở bệnh nhân buồng trứng đa nang để thụ tinh trong ống nghiệm cổ điển. Với phƣơng pháp này, bệnh nhân tốn chi phí sử dụng thuốc ít hơn mà vẫn có cơ hội có thai tốt. Kỹ thuật này có thể xem nhƣ một lựa chọn hiệu quả trong cá thể hóa điều trị. Thực hiện kỹ thuật phôi thoát màng bằng laser (AH) Kỹ thuật thoát màng phôi gi p tăng cơ hội làm tổ cho phôi trong các trƣờng hợp khó nhƣ màng phôi dày, phụ nữ lớn tuổi. 9  2009 Thực hiện nuôi phôi ngày 5 Lợi ích của việc thực hiện nuôi phôi ngày 5 là làm tăng cơ hội có đƣợc một phôi tốt, gi p gia tăng sự làm tổ của phôi, tăng tỉ lệ thành công, giảm khả năng đa thai do chọn lựa số phôi chuyển ít hơn.  2010 Thiết lập quy trình PGD (chẩn đoán di truyền tiền làm tổ) Kỹ thuật PGD hiện đang là xu thế chung của thế giới, giúp sàng lọc các bệnh di truyền để có thể lựa chọn các phôi không mang bệnh. Điều này thật sự hữu ích cho các cặp vợ chồng có bệnh lý di truyền.  2011 Thực hiện kỹ thuật IMSI (kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tƣơng noãn cải tiến) Đây là kỹ thuật cải tiến của ICSI, giúp chọn lựa tinh trùng kỹ lƣỡng hơn để tiêm vào bào tƣơng noãn. Em bé TTON thứ 4000  2013 Thực hiện nuôi cấy phôi ở các buồng ủ riêng biệt, đây là trang thiết bị nuôi cấy phôi hiện đại gi p ổn định sự phát triển, tăng chất lƣợng phôi, góp phần tăng tỉ lệ có thai  2014 Thử nghiệm mô hình đánh giá phôi tự động: gi p đánh giá phôi, chọn phôi tốt khách quan và chính xác  2015 Tổ chức qui trình xét duyệt và thực hiện mang thai hộ vì mục đích nhân đạo theo nghị định CP  2016: thiết lập quy trình nghiên cứu trữ rã mô buồng trứng  2017: đạt chứng nhận quản lý chất lƣợng quốc tế về hỗ trợ sinh sản 10  2018: PGD triển khai thực tế và ca chuyển phôi đầu tiên sau kỹ thuật PGD có thai Hơn 11600 bé TTON ra đời tại Bệnh viện Từ Dũ. Từ năm 2013 đến nay các kỹ thuật triển khai đã đi vào ổn định, tại Bệnh viện Từ Dũ, chúng tôi thực hiện thƣờng quy các kỹ thuật triển khai khi có chỉ định, cụ thể nhƣ thực hiện ICSI hầu hết các trƣờng hợp, trữ rã phôi nhanh thực hiện cho tất cả các trƣờng hợp, không thực thiện trữ rã phôi chậm nữa, nuôi noãn non trong ống nghiệm với các trƣờng hợp nguy cơ quá kích buồng trứng, nuôi phôi ngày 5 khi đủ điều kiện chất lƣợng phôi quy định, thoát màng bằng laser cho các trƣờng hợp lớn tuổi, màng phôi dày, chuyển phôi trữ, phẫu thuật trích tinh trùng ở các trƣờng hợp vô tinh tắc nghẽn. Điều này cũng đồng nghĩa, ch ng tôi đã và đang liên tục áp dụng nhiều kỹ thuật mới trong một nền TTON hiện đại cho sự gia tăng tỉ lệ thành công. Nhƣ vậy, nhìn chung trên thế giới và Việt Nam, hiện nay TTON là một chƣơng trình điều trị hiếm muộn phổ biến và hiệu quả. Tuy nhiên, TTON là một biện pháp can thiệp. Tất cả các yếu tố nhƣ thao tác trên noãn, tinh trùng ngƣời, sử dụng thuốc kích thích buồng trứng, tác động của nuôi cấy phôi, chuyển phôi đều có khả năng ảnh hƣởng trên sự phát triển của trẻ về sau. Các rối loạn có thể là [84]:  bất thƣờng về di truyền  dị dạng bẩm sinh  sinh non, các vấn đề tiền sản  chậm phát triển, tàn tật  hành vi ứng xử và sức khỏe tinh thần Một cách tổng quát các bất thƣờng có thể phân thành hai nhóm: nhóm các vấn đề về sức khỏe tổng quát và nhóm các vấn đề về tâm thần và sự phát triển [52, 53]. Trong đó, sự phát triển bình thƣờng về tâm thần-vận động, xã hội là một trong những điều kiện thiết yếu để trẻ có thể hòa nhập xã hội và phát triển. Đây còn là biểu hiện không thể thiếu để đánh giá sức khỏe theo định nghĩa của WHO “sức khỏe là một trạng thái hoàn toàn thoải mái về thể chất, tâm thần và xã hội chứ 11 không chỉ là không có bệnh” [95], là yếu tố rất quan trọng để đánh giá độ an toàn của chƣơng trình TTON. 1.2 Tổng quan về sự phát triển tâm thần-vận động và sự tăng trƣởng của trẻ 1.2.1 Các vấn đề về sự phát triển tâm thần Chứng cứ hiện tại về sự phát triển tâm thần có thể chia thành hai nhóm. Nhóm trẻ lớn giúp khẳng định độ an toàn của chƣơng trình. Nhóm trẻ nhỏ giúp đánh giá sự thành công ban đầu, đặc biệt khi có kỹ thuật mới ứng dụng, gi p định hƣớng, dự phòng, sửa chữa sớm các bất thƣờng về sự phát triển của bé. Nguy cơ tiềm ẩn liên quan đến phát triển thần kinh (tâm vận động, nhận thức, ngôn ngữ, hành vi ứng xử) sau điều trị HTSS luôn là mối quan tâm lớn của bệnh nhân và các chuyên gia điều trị. Sự phát triển sớm của hệ thần kinh ngƣời là một tiến trình phức tạp và chặt chẽ, dễ bị ảnh hƣởng bởi các yếu tố tác động bên ngoài [39]. Bên cạnh đó, chứng cứ cho thấy kết quả tiền sản ngay cả ở thai kỳ đơn thai sau điều trị HTSS xấu hơn thai tự nhiên. Ngoài ra, theo một số điều kiện thực tế khách, quan nguy cơ liên quan đến sự phát triển thần kinh có thể ngày càng gia tăng. Dữ liệu cho thấy, số chu kỳ điều trị HTSS ngày càng tiếp tục mở rộng sau mỗi năm làm gia tăng số trẻ sinh ra sau điều trị, cụ thể tại châu Âu và một số nƣớc nhƣ Thổ Nhĩ Kì, Nga năm 2007 đã thực hiện 493184 chu kỳ tăng 7.6% so với 2006 [43], chỉ tính riêng năm 2012 số chu kỳ điều trị lên đến hơn 640000 chu kỳ [35]. Hơn nữa, ngày càng nhiều kỹ thuật mới xâm lấn đƣợc ra đời với tốc độ nhanh và không phải l c nào cũng có chƣơng trình theo dõi chặt chẽ [69]. Vì vậy sự phát triển tâm thần vận động của trẻ TTON là vấn đề quan trọng cần đƣợc quan tâm theo dõi. 1.2.1.1 Đánh giá tâm lý trẻ và các công cụ chẩn đoán Benjamin và cộng sự năm 2009 đã đƣa ra các bƣớc đánh giá tâm lý một trẻ. Nhìn chung phƣơng cách đánh giá sẽ trải qua ba giai đoạn: có thông tin mô tả, xác định chức năng hiện tại và quá khứ của trẻ và kết quả của các test chẩn đoán [28]. Nhƣ vậy, test chẩn đoán là phƣơng tiện quan trọng để xác định trạng thái tâm lý trẻ. Các test tâm lý có giá trị trong việc xác định mức độ phát triển, chức năng trí tuệ,