Tài liệu Luận văn nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp levothyroxin mononatri và liothyronin mononatritừl tyrosin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN THỊ NGỌC HÀ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP LEVOTHYROXIN MONONATRI VÀ LIOTHYRONIN MONONATRI TỪ L-TYROSIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNGăĐẠI HỌCăDƯỢC HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUY N THỊ NGỌC HÀ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP LEVOTHYROXIN MONONATRI VÀ LIOTHYRONIN MONONATRI TỪ L-TYROSIN LUẬN ÁN TIẾNăSĨăDƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ D ỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC Mà SỐ: 62720402 Ng ời h ớng dẫn khoa học: 1. PGS. TS. Nguy năĐìnhăLuyện 2. TS. Nguy năV năHân HÀ NỘI,ăN Mă2016 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Nguyễn Thị Ngọc Hà i Lời cảm ơn Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc đến: PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện TS. Nguyễn Văn Hân Những người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án này. Tôi xin cảm ơn TS. Nguyễn Văn Hải, ThS. Nguyễn Văn Giang cùng toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Hóa Đại cương Vô cơ đã giúp đỡ tôi trong quá trình công tác, học tập và thực hiện đề tài. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học, phòng Tổ chức cán bộ, các Bộ môn và Phòng ban chức năng - trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian học tập và hoàn thành luận án. Cảm ơn sự phối hợp và giúp đỡ của các anh chị Phòng cộng hưởng từ - Viện Hóa học - Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Phòng Phổ khối - Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ba, mẹ, chồng và hai con, người thân, bạn bè đã luôn là những người động viên là động lực giúp tôi phấn đấu hoàn thành luận án. Một lần nữa, xin cảm ơn tất cả những sự giúp đỡ quý báu mà mọi người đã dành cho tôi. Nguyễn Thị Ngọc Hà ii M CL C Trang Lời cam đoan………………………………………………………….... i Lời c m ơn…………………………………………………………....... ii M c l c……………………………………………………………......... iii Danh m c các chữ và các ký hi u vi t tắt ………………………........... vii Danh m c các b ng…………………………………………………...... x Danh m c các hình…………………………………………………….. xii Ch ĐẶT V N Đ 1 ng 1. T NG QUAN 3 1.1. T ng quan v levothyroxin vƠ liothyronin…..…………............. 3 1.1.1. Levothyroxin……………………………………......................... 3 1.1.2. Liothyronin………………………………………………………. 5 1.1.3. Tác d ng dư c lý của hormon tuy n giáp……………………….. 6 1.2. Các ph ng pháp t ng h p levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri…………………………………………… 7 1.2.1. Phương pháp tổng h p từ levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri 3,5-diiodo-L-thyronin…..……………………………. 7 1.2.2. Các phương pháp khác…………………………………………... 16 1.3. Các ph ng pháp t o h p ch t diaryl ether…………………… 18 1.3.1. Phương pháp ghép đôi nhờ xúc tác đồng………………………... 18 1.3.2. Ph n ứng th ái nhân trên nhân thơm……………………………. 26 1.3.3. Ph n ứng oxy hóa t o liên k t diaryl ether………………………. 29 1.3.4. Phương pháp khác……………………………………………….. 30 1.4. Phân tích, l a chọn h ớng nghiên c u…………………………. 34 Ch ng 2. NGUYÊN LI U, TRANG THI T B VÀ PH PHÁP NGHIÊN C U iii NG 36 2.1. Nguyên li u………………………………………………………... 36 2.2. Trang thi t b ………………………………………....................... 38 2.3. Nội dung vƠ ph ng pháp nghiên c u………………………….. 40 2.3.1. Nội dung nghiên cứu……………………………......................... 40 2.3.2. Phương pháp nghiên cứu………………………………………… 41 Ch ng 3. TH C NGHI M VÀ K T QU NGHIÊN C U 44 3.1. T ng h p hóa học………………………………………………… 44 3.1.1. T ng h p O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester……………………………………………………………… 44 3.1.1.1. Phương pháp mới tổng hợp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-Lthyronin ethyl ester - ng dụng phương pháp tạo ether Ullmann 45 3.1.1.1.1. Tổng h p N-acetyl-3,5-diiodo-L-tyrosin ethyl ester ………... 45 3.1.1.1.2. Tổng h p O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester theo phương pháp t o ether Ullmann…………………... 50 3.1.1.2. Tổng hợp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester theo phương pháp c a J. R. Chalmers và P. Bracco…... 53 3.1.1.2.1. Tổng h p 3,5-dinitro-L-tyrosin ..……………………………. 54 3.1.1.2.2. Tổng h p 3,5-dinitro-N-acetyl-L-tyrosin …..……………….. 55 3.1.1.2.3. Tổng h p 3,5-dinitro-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester …...…… 56 3.1.1.2.4. Tổng h p 3,5-dinitro-O-(p-methoxyphenyl)-N-acetyl-Ltyrosin ethyl ester …..………………………………………. 58 3.1.1.2.5. Tổng h p 3,5-diamin-O-(p-methoxyphenyl)-N-acetyl-Ltyrosin ethyl ester …..………………………………………. 60 3.1.1.2.6. Tổng h p O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester …….……….…………………………………............... 62 3.1.1.3. Tổng hợp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester theo phương pháp c a G. Hillmann………...................... 65 iv 3.1.1.3.1. Tổng h p 4,4’-dimethoxydiphenyliodoni iodid …………… 65 3.1.1.3.2. Tổng h p O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester …………………….…………………………………… 66 3.1.2. T ng h p 3,5-diiodo-L-thyronin ……………………………… 67 3.1.3. T ng h p và tinh ch levothyroxin mononatri …….………… 68 3.1.3.1. Tổng hợp monolevothyroxin …….…………………………… 68 3.1.3.2. Tinh chế levothyroxin ……...………………………………… 69 3.1.3.3. So sánh và lựa chọn phương pháp tổng hợp levothyroxin …. 70 3.1.3.4. Tạo muối levothyroxin mononatri …………………………… 73 3.1.4. T ng h p và tinh ch liothyronin mononatri ………………… 75 3.1.5. Triển khai quy trình t ng h p levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri ….……………...……………………… 86 3.1.5.1. Triển khai tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin từ L-tyrosin…… 88 3.1.5.2. Triển khai tổng hợp levothyroxin mononatri từ 3,5-diiodoL-thyronin ……………...…………………………………… 93 3.1.5.3. Triển khai tổng hợp liothyronin mononatri từ 3,5-diiodo-Lthyronin ………………..…………………………………… 95 3.1.6. Kiểm tra ch t l ng s n phẩm theo tiêu chuẩn d c điển…............................................................................................ 97 3.2. Đánh giá độ n đ nh vƠ xác đ nh tu i thọ c a levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri ....................................... 98 3.3. Đánh giá độc tính c p c a levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri………………………………………… 106 Ch ng 4. BÀN LUẬN 109 4.1. T ng h p hóa học………………………………………………… 109 4.2. Khẳng đ nh c u trúc……………………………………………... 126 4.3. Độ n đ nh………………………………………………………… 132 v 4.4. Độc tính c p………………………………………………………. 132 K T LUẬN VÀ Đ XU T DANH M C CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC Đà CÔNG BỐ LIÊN QUAN Đ N Đ TÀI LUẬN ÁN TÀI LI U THAM KH O DANH M C PH L C PH L C vi 134 DANH MỤC CÁC CH Ch đầy đủ hoặc nghĩa ti ng Vi t Ch vi t t t 13 C-NMR VÀ KÝ HI U VI T T T Phổ cộng h ởng từ hạt nhân carbon-13 (Carbon13- Nuclear Magnetic Resonance) 1 H-NMR Phổ cộng h ởng từ hạt nhân proton (Proton- Nuclear Magnetic Resonance) Ac Acetyl (CH3CO-) Acac Acetyl acetonat ACN Acetonitril bh Bão hòa Bn Benzyl Boc Butyloxycarbonyl Bu Butyl Cbz Carboxybenzyl DIT 3,5-diiodo-L-tyrosin DMAP 4-dimethylaminopyridin DMF Dimethylformamid [HCON(CH3)2] DMSO Dimethyl sulfoxid [(CH3)2S=O] EI Ion hóa va chạm điện tử (electron impact) eq Đ ơng l ợng (equivalent) In situ Tại chỗ ESI Ion hóa phun mù điện tử (electrospray ionization) Et Ethyl (C2H5-) HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High-performance liquid chromatography) HSP Hiệu suất phản ứng vii IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectrophotometer) kl/tt Khối l ợng / thể tích KLSP Khối l ợng sản phẩm L Phối tử (ligand) Me Methyl (CH3-) MIT 3-iodo-L-tyrosin MS Phổ khối l ợng (Mass Spectrometry) NMP N-methyl pyrrolidon nt Nh trên OECD Tổ chức Hợp tác và Phát triển Kinh tế (Organization for Economic Co-operation and Development) Pr Propyl Rf Hệ số l u giữ (retention factor) SKLM Sắc ký lớp mỏng SP Sản phẩm T2 Diiodothyronin (3,5-diiodo-thyronin) T3 Triiodothyronin, liothyronin (3,5,3’-triiodo-thyronin) T3 Na Liothyronin mononatri T3 diNa Liothyronin dinatri T4 Tetraiodothyronin, levothyroxin (3,5,3’,5’-tetraiodothyronin) T4 Na Levothyroxin mononatri T4 diNa Levothyroxin dinatri tonc Nhiệt độ nóng chảy TBS tert-Butyldimethylsilyl TMHD 2,2,6,6-tetramethylheptan-3,5-dion TRH Yếu tố giải phóng thyrotropin (thyrotropin-releasing viii hormone) Ts Tosyl (p-CH3-C6H4-SO2-) TSH Hormon kích thích tuyến giáp (thyroid-stimulating hormone, hay thyrotropin) TsOH Acid p-toluensulfonic ix DANH MỤC CÁC B NG Số b ng Tên b ng 1.1 Ph n ứng Ullmann đối với các hợp chất tự nhiên có liên kết diaryl ether không ph i là các aminoacid…………………… 1.2 Trang 19 Ph n ứng Ullmann đối với các hợp chất tự nhiên có liên kết diaryl ether là các aminoacid………………………………... 22 1.3 Ph n ứng Ullmann với các acid arylboronic [X=B(OH)2]….. 25 1.4 Các hợp chất có cấu trúc diaryl ether Xiaoyan Liu và cộng sự đã tổng hợp thành công…………………………………... 1.5 30 Các aryl halogenid và phenol ph n ứng t o liên kết diaryl ether của Ying-Peng Zhang và cộng sự……………………... 33 2.1 Hóa chất, dung môi dùng trong thực nghiệm……………….. 36 2.2 Trang thiết bị dùng trong thực nghiệm……………………… 39 3.1 Kết qu kh o sát nh hưởng của các yếu tố đến hiệu suất t o O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester theo phương pháp Ullmann………………………………………. 52 3.2 nh hưởng của dung môi đến hiệu suất ph n ứng khử (n=3). 61 3.3 So sánh các phương pháp tổng hợp levothyroxin..………….. 72 3.4 So sánh các điều kiện ph n ứng tổng hợp liothyronin và levothyroxin từ 3,5-diiodo-L-thyronin……………………… 79 3.5 Kết qu kh o sát tổng hợp các chất trung gian và s n phẩm... 80 3.6 B ng dữ liệu phổ IR của các chất trung gian và s n phẩm….. 81 3.7 B ng dữ liệu phổ MS của các chất trung gian và s n phẩm… 82 3.8 B ng dữ liệu phổ 1H-NMR của các chất trung gian và s n phẩm…………………………………………………………. 3.9 B ng dữ liệu phổ 13C-NMR của các chất trung gian và s n x 82 phẩm…………………………………………………………. 3.10 Hiệu suất các mẻ điều chế 3,5-dinitro-O-(p-methoxyphenyl)N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester ……………………… 3.11 90 Kết qu các ph n ứng khử hóa điều chế 3,5-diamino-O-(pmethoxyphenyl)-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester……...……… 3.12 84 Kết qu 91 các ph n ứng điều chế O-methyl-N-acetyl-3,5- diodo-L-thyronin ethyl ester…..…………………………….. 92 3.13 Kết qu các ph n ứng điều chế 3,5-diiodo-L-thyronin……… 93 3.14 Kết qu các ph n ứng điều chế levothyroxin mononatri….… 95 3.15 Kết qu các ph n ứng điều chế liothyronin mononatri……… 96 3.16 Tiêu chuẩn kiểm nghiệm liothyronin mononatri theo USP 34 97 3.17 Tiêu chuẩn kiểm nghiệm levothyroxin mononatri theo BP 2010…………………………………………………………. 98 3.18 Kết qu thử nghiệm lão hóa cấp tốc mẫu số 1………………. 99 3.19 Kết qu thử nghiệm lão hóa cấp tốc mẫu số 2………………. 99 3.20 Kết qu thử nghiệm lão hóa cấp tốc mẫu số 3………………. 100 3.21 Kết qu thử nghiệm dài h n mẫu số 1………………………. 100 3.22 Kết qu thử nghiệm dài h n mẫu số 2………………………. 101 3.23 Kết qu thử nghiệm dài h n mẫu số 3………………………. 101 3.24 Kết qu thử nghiệm lão hóa cấp tốc mẫu số 1a……………... 103 3.25 Kết qu thử nghiệm lão hóa cấp tốc mẫu số 2a……………... 103 3.26 Kết qu thử nghiệm lão hóa cấp tốc mẫu số 3a……………... 103 3.27 Kết qu thử nghiệm dài h n mẫu số 1a……………………… 104 3.28 Kết qu thử nghiệm dài h n mẫu số 2a……………………… 104 3.29 Kết qu thử nghiệm dài h n mẫu số 3a……………………… 105 3.30 Số chuột chết ở các lô trong vòng 72 giờ…………………… 107 3.31 Mô t tình tr ng chuột ở các lô trong vòng 7 ngày………….. 107 xi DANH MỤC CÁC HÌNH Số hình Tên hình Trang 1.1 Công th c cấu tạo c a levothyroxin………………………….. 3 1.2 Công th c cấu tạo c a levothyroxin mononatri hydrat………. 4 1.3 Công th c cấu tạo c a liothyronin……………………………. 5 1.4 Công th c cấu tạo c a liothyronin mononatri hydrat………… 5 1.5 Sơ đồ tổng hợp levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri từ 3,5-diiodo-L-ththyronin ……………………….. 1.6 Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp c a C. R. Harington…………………………………………......... 1.7 15 Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin từ levothyroxin theo P. Z. Anthony……………………………………………………. 1.15 14 Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp c a J. R. Chalmers………………………………………………… 1.14 13 Sơ đồ tổng hợp muối 4,4’-dimethoxydiphenyliodoni bromid theo phương pháp c a J. T. Plati……………………………... 1.13 13 Sơ đồ tổng hợp muối 4,4’-dimethoxydiphenyliodoni iodid theo phương pháp c a F. M. Beringer…………………........... 1.12 12 Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp c a G. Hillmann…………………………………………………... 1.11 10 Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp c a W. Siedel……………………………………………………... 1.10 10 Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester theo phương pháp c a J. H. Branes…………………………........... 1.9 9 Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp c a A. David………………………………………………………. 1.8 7 Sơ đồ tổng hợp levothyroxin và liothyronin theo phương pháp xii 16 c a Salamonczyk……………………………………………... 17 1.16 Sơ đồ tổng hợp levothyroxin theo con đường oxy hóa………. 18 1.17 Sơ đồ phản ng tổng quát tạo liên kết diaryl ether…………… 19 1.18 Sơ đồ phản ng tạo liên kết diaryl ether trong tổng hợp vancomycin aglycon………………………………………….. 24 1.19 Sơ đồ phản ng tạo cấu trúc diaryl ether với acid arylboronic.. 26 1.20 Sơ đồ phản ng tạo cấu trúc diaryl ether trong tổng hợp kháng sinh nhóm glycopeptid………………………………… 27 1.21 Các dẫn chất thế ái nhân dạng ph c kim loại………………… 27 1.22 Sơ đồ các phản ng tạo cấu trúc diaryl ether trong tổng hợp vancomycin…………………………………………………… 1.23 27 Sơ đồ phản ng đóng vòng tạo cấu trúc diaryl ether trong tổng hợp teicoplanin………………………………………….. 28 1.24 Phản ng tạo cấu trúc diaryl ether trong tổng hợp OF-4949-III 29 2.1 Sơ đồ tổng quát các phản ng hóa học thực hiện trong luận án 40 3.1 Sơ đồ tổng hợp N-acetyl-3,5-diiodo-L-tyrosin ethyl ester........ 45 3.2 Phản ng tạo O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester theo phương pháp Ullmann……………………………... 3.3 50 Sơ đồ tổng hợp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester theo phương pháp c a J. R. Chalmers và P. Bracco………………………………………………………… 3.4 53 Sơ đồ tổng hợp O-methyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester theo phương pháp c a G. Hillmann và cộng sự ….. 65 3.5 Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin….……………………. 67 3.6 Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin theo phương pháp mới - 3.7 ng dụng phương pháp tạo ether Ullmann…………………. Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin qua dẫn chất nitro theo xiii 71 phương pháp c a J. R. Chalmers và P. Bracco……………….. 3.8 71 Sơ đồ tổng hợp 3,5-diiodo-L-thyronin qua muối iodoni c a G. Hillmann……………………………………………………… 72 3.9 Sơ đồ phản ng tạo liothyronin mononatri…………………… 76 3.10 Sơ đồ phản ng tổng hợp levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri………………………………………… 3.11 86 Sơ đồ quy trình tổng hợp levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri………………………………………… 87 3.12 Đồ thị ngoại suy tuổi thọ c a levothyroxin mononatri (mẻ 2).. 102 3.13 Đồ thị ngoại suy tuổi thọ c a liothyronin mononatri (mẻ 1)…. 105 4.1 Sơ đồ cơ chế phản ng tạo cấu trúc diaryl ether giữa phenol và aryl halogenid……………………………………………... 111 4.2 Cơ chế phản ng ester hóa với SOCl2……………………… 117 4.3 Cơ chế phản ng tạo cấu trúc diaryl ether trong phương pháp c a J. R. Chalmers và P. Bracco……………………………… 118 4.4 Sơ đồ quá trình demethyl hóa………………………………… 121 4.5 Sơ đồ cơ chế phản ng tạo levothyroxin và liothyronin từ 3,5diiodo-L-thyronin…………………………………………….. 4.6 Quá trình tạo muối mononatri c a levothyroxin và liothyronin qua muối dinatri…………………….………………………… 4.7 127 Đỉnh hấp thụ c a các nhóm NH2, C=Ocarboxylat và C-I trong phổ đồ IR c a levothyroxin mononatri…..…………………… 4.10 127 Đỉnh hấp thụ c a nhóm NH3+ và c a nhóm COO- trong phổ đồ IR c a 3,5-diodo-L-thyronin…..…………………………... 4.9 123 Đỉnh hấp thụ c a nhóm C-Oether trong phổ đồ IR c a Omethyl-N-acetyl-3,5-diiodo-L-thyronin ethyl ester…..………. 4.8 122 Phổ khối lượng tương ng với [M+H]+ và [M+Na]+ trên phổ xiv 128 đồ MS c a 3,5-diiodo-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester….…….. 4.11 Trích các phần phổ 1H-NMR dãn rộng c a chất 5 tại H-2’’, H-3’’, H-7’’…………………………………………………... 4.12 129 130 Trích các phần phổ 1H-NMR dãn rộng c a chất 5 tại H-10’’, H-3a, H-11’’………………………………………………….. xv 131 Đ TV NĐ Levothyroxin và liothyronin là các hormon được tiết ra b i tuyến giáp. Các hormon này có hai vai trò chính là làm tăng cư ng các ph n ng trao đổi chất và kích thích tăng trư ng đ i với trẻ em. Thiếu các hormon này gây ra b nh suy giáp, dẫn đến những hậu qu nặng nề: ngư i m t m i, tăng cân mặc dù ăn u ng kém, vận động chậm ch p, trí nhớ gi m, phù niêm m c, suy tim…, thậm chí có thể gây hôn mê và t vong. Kho ng 3 - 5% dân s Vi t Nam bị suy tuyến giáp. B nh gặp nhiều l a tuổi và nhiều đ i tượng. Trẻ em bị suy giáp sẽ chậm lớn và kém phát triển trí tu . B nh cũng hay gặp phụ nữ có thai, gây hậu qu nghiêm trọng đến thai nhi [1]. Ngoài s ít trư ng hợp suy giáp do dùng thu c kháng giáp có thể hồi phục khi ngưng thu c, còn đa s các trư ng hợp khác đều ph i điều trị bằng hormon giáp tr ng c đ i. Trong đó levothyroxin được dùng để điều trị suy giáp phần lớn các trư ng hợp. Levothyroxin sau khi hấp thu vào máu sẽ đều đặn biến đổi thành liothyronin và sự biến đổi này được điều hòa hợp lý b i mô cơ thể. Ðiều này làm cho hormon tuyến giáp ổn định hơn và chỉ cần dùng levothyroxin một lần trong ngày. Trong khi đó, liothyronin tác dụng m nh hơn nhưng ngắn hơn levothyroxin, ch yếu được dùng trong trư ng hợp hôn mê do suy giáp. Hi n nay, nhu cầu s dụng levothyroxin và liothyronin nước ta trong điều trị b nh là khá lớn mà vi c s n xuất nguyên li u trong nước chưa thực hi n được. Con đư ng tổng hợp levothyroxin và liothyronin ch yếu đi t L-tyrosin, nguyên li u này có thể điều chế bằng phương pháp th y phân các nguồn keratin khác nhau như s ng, tóc… Quy trình tổng hợp levothyroxin và liothyronin đã được nhiều nhà khoa học trên thế giới xây dựng và đưa vào s n xuất công nghi p nhưng đều khó áp dụng điều ki n Vi t Nam. Chúng ta cần nghiên c u xây dựng quy trình tổng hợp levothyroxin và liothyronin phù hợp với điều ki n hi n có trong nước để ch động được nguồn nguyên li u. 1 Quyết định s 61/2007/QĐ-TTg c a Th tướng Chính ph ngày 07/05/2007 về vi c phê duy t “Chương trình nghiên c u khoa học công ngh trọng điểm qu c gia phát triển công nghi p hóa dược đến năm 2020” nhằm thực hi n mục tiêu quan trọng là tăng cư ng tự s n xuất nguyên li u làm thu c, tiến tới ch động s n xuất thu c trong nước. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “ Nghiên c u xây dựng quy trình tổng hợp levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri từ L-tyrosin” với các mục tiêu sau: 1. Xây dựng được quy trình tổng hợp levothyroxin mononatri và liothyronin mononatri t L-tyrosin 2. quy mô phòng thí nghi m. Đánh giá được độ ổn định và độc tính cấp c a s n phẩm. 2 Ch ng 1. T NG QUAN 1.1. T ng quan v levothyroxin và liothyronin 1.1.1. Levothyroxin I HO I I O COOH NH2 I 1 Hình 1.1. Công th c cấu t o c a levothyroxin Tên khoa học: Acid (2S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5- diiodophenyl] propionic. Công th c phân t : C15H11I4NO4 Phân t lượng: M = 776,87 Thành phần: C: 23,19%; H: 1,43%; I: 65,34%; N:1,80%; O: 8,24% [24]. Tính ch t Tính chất vật lý: Tinh thể hình kim, màu trắng, không mùi vị. Không tan trong nước và các dung môi hữu cơ. Khó tan trong alcol, tan được trong các dung dịch hydroxyd kiềm loãng. Nhi t độ nóng ch y: 235-236oC (d ng t tuyền). Levothyroxin tự nhiên: [α]25546 = -3,2o (0,66 g trong 6,07 g dung dịch NaOH 0,5N và 13,03 g alcol), [α]20D = -4,4o (C = 3%, trong NaOH 0,13N pha trong EtOH 70%) [88]. Tính chất hoá học: Hóa tính c a levothyroxin bao gồm hóa tính c a một amino acid; hóa tính c a hợp chất iod hữu cơ; hóa tính c a nhóm -OH phenol và hóa tính c a nhân thơm [2]. Cụ thể: - Cho chế phẩm vào nước, lắc không tan. Thêm dung dịch natri hydroxyd loãng, lắc hòa tan hoàn toàn. - Chế phẩm sau khi vô cơ hóa cho ph n ng đặc trưng c a ion iodid (I-). - Tác dụng với thu c th ninhydrin t o màu tím (định tính amin). 3