Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ kháng thể kháng thụ thể acetylcholin trong bệnh nhược cơ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y PHAN THANH HIẾU NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ KHÁNG THỂ KHÁNG THỤ THỂ ACETYLCHOLIN TRONG BỆNH NHƯỢC CƠ Chuyên ngành Mã số : : Thần kinh 62 72 01 47 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS.TS PHAN VIỆT NGA 2. PGS.TS NHỮ ĐÌNH SƠN HÀ NỘI – 2016 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả Phan Thanh Hiếu 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhược cơ (Myasthenia gravis) là bệnh tự miễn mắc phải của quá trình dẫn truyền thần kinh - cơ liên quan tới tổn thương thụ thể acetylcholin (AChR) ở khớp thần kinh - cơ. Triệu chứng chính của bệnh là yếu cơ và nhanh mệt khi gắng sức, những biểu hiện này giảm nhẹ khi được nghỉ ngơi hoặc khi sử dụng các thuốc kháng men cholineterase. Các nghiên cứu và thực nghiệm đã chứng minh tình trạng yếu và mỏi cơ là hậu quả của sự mất dẫn truyền hiệu quả thần kinh - cơ do xuất hiện các kháng thể kháng lại các AChR và yếu tố bổ thể ở màng sau khớp thần kinh - cơ, làm giảm chức năng của AChR. Thomas W. (Anh) là người mô tả lâm sàng căn bệnh này đầu tiên vào năm 1672 với bệnh cảnh biểu hiện triệu chứng yếu mỏi các cơ, tiến triển nặng dần trong ngày kèm theo có thể liệt lưỡi khi nói to, nói nhiều...[25], [31] (trích dẫn từ [69], [77]). Nhược cơ là một bệnh nặng, người bệnh có thể bị tàn tật do tình trạng nhược cơ toàn thân hoặc bị tử vong do các cơn nhược cơ hô hấp kịch phát. Đến nay cơ chế bệnh sinh nhược cơ phần nào đã được làm sáng tỏ, nhưng chẩn đoán sớm vẫn còn gặp nhiều khó khăn vì biểu hiện lâm sàng trong giai đoạn đầu của bệnh có thể bị che lấp bởi các rối loạn thần kinh có ảnh hưởng đến chức năng vận động cùng tồn tại, các phương pháp chẩn đoán bổ trợ đều có những hạn chế nhất định, do vậy bệnh thường được chẩn đoán ở giai đoạn muộn với các tổn thương ở màng sau khớp thần kinh - cơ không còn khả năng hồi phục, nên tình trạng bệnh phức tạp và nặng nề hơn, ảnh hưởng lớn đến kết quả điều trị [35], [37]. Từ vài thập kỷ nay, với sự phát triển của y học hiện đại, lĩnh vực miễn dịch học đã có những tiến bộ rõ rệt, xét nghiệm miễn dịch đã từng bước được ứng dụng trong chẩn đoán, tiên lượng và đánh giá mức độ nhược cơ [14], trên 2 thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về kháng thể kháng AChR và có những nghiên cứu đã nhận định, đây là “tiêu chuẩn vàng” để chẩn đoán xác định bệnh nhược cơ [63], [78]. Tuy nhiên, mối liên quan chính xác giữa nồng độ kháng thể kháng AChR và biểu hiện lâm sàng chưa được xác định rõ, mặc dù người ta thấy nồng độ cao trong nhược cơ nặng và cải thiện lâm sàng thường tương ứng với giảm nồng độ kháng thể kháng AChR [91]. ở Việt Nam xét nghiệm này chưa được ứng dụng rộng rãi và việc nghiên cứu cũng chưa được đề cập nhiều. Do vậy, đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ kháng thể kháng thụ thể acetylcholin trong bệnh nhược cơ”, được thực hiện với những mục tiêu sau: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, kết quả nghiệm pháp kích thích lặp lại và hình ảnh tuyến ức trên phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực của bệnh nhân nhược cơ 2. Xác định nồng độ và mối liên quan của kháng thể kháng thụ thể acetylcholin với đặc điểm dân số học, thời gian mắc bệnh, nhóm bệnh, biểu hiện lâm sàng, kết quả nghiệm pháp kích thích lặp lại và hình ảnh tuyến ức trên phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực của bệnh nhân nhược cơ 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đại cương và dịch tễ học bệnh nhược cơ 1.1.1. Đại cương Nhược cơ là một rối loạn tự miễn dịch ở khớp thần kinh - cơ được đặc trưng bởi tình trạng yếu và mỏi cơ. Bệnh có các đặc điểm chính về lâm sàng là sự yếu cơ tăng dần trong quá trình vận động hoặc lặp đi lặp lại, và đặc điểm về miễn dịch là trong huyết thanh có các kháng thể kháng AChR ở màng sau khớp thần kinh – cơ, các kháng thể này ức chế hoặc phá hủy các AChR làm suy giảm dẫn truyền thần kinh cơ [4], [34], [36], [93]. Trong bệnh nhược cơ, tổn thương cơ bản là giảm số lượng các AChR ở màng sau khớp thần kinh - cơ do kháng thể kháng AChR (gặp khoảng 85 90% trường hợp). Sự sản xuất kháng thể kháng AChR có mối liên quan với tình trạng bất thường tuyến ức (khoảng 75% trường hợp nhược cơ có bất thường tuyến ức), hậu quả cuối cùng là giảm sự dẫn truyền thần kinh - cơ vân gây nên bệnh cảnh lâm sàng nhược cơ [34], [72], [108]. Trong số BN có kết quả xét nghiệm âm tính (-) với kháng thể kháng AChR có khoảng 50% có kháng thể kháng cơ vân (Anti-Striated Muscle Antibodies) mà chủ yếu là kháng thể kháng thụ thể đặc hiệu cơ (Muscle specific tyrosine kinase - MuSK) hay gặp ở nhược cơ toàn thể (chủ yếu là trẻ em và nữ giới trẻ tuổi). Tuy nhiên, sinh lý bệnh của bệnh nhược cơ có kháng thể kháng MuSK dương tính (+) chưa được hoàn toàn xác định [47], [93]. 1.1.2. Dịch tễ học bệnh nhược cơ Nhược cơ là bệnh hiếm gặp, thống kê dịch tễ học nhược cơ phụ thuộc vào địa điểm và thời gian nghiên cứu [69], [74]. + Singhal B.S. và cộng sự (cs), nghiên cứu ở Ấn Độ năm 2008, cho kết quả: tuổi khởi phát bệnh TB của bệnh nhược cơ là 48 tuổi, trong đó nam là tuổi 53 và nữ là ở tuổi 34 [102]. 4 + Theo Jacob S. và cs ở Anh (2009), nhược cơ là bệnh tự miễn mắc phải phổ biến nhất trong các bệnh khớp thần kinh - cơ, tỷ lệ mắc chung khoảng 100 bệnh nhân (BN) / 01 triệu dân; bệnh khởi phát sớm gặp nhiều ở phụ nữ tuổi dưới 40, trong khi khởi phát muộn thường gặp ở nam giới lớn tuổi [80]. + Carr A.S. và cs năm 2010 (Anh), đã tổng hợp một số nghiên cứu về bệnh nhược cơ trên thế giới từ năm 1950 đến năm 2007 cho kết quả: bệnh nhược cơ gặp ở cả hai giới (nữ mắc nhiều hơn nam, trong đó nhiều nhất là phụ nữ trẻ tuổi) và mọi chủng tộc, tỷ lệ mắc mới (annual incidence) hàng năm dao động từ 1,7 đến 21,3 trường hợp / 01 triệu dân [66]. + Ở Việt Nam, các nghiên cứu về nhược cơ được thực hiện chủ yếu tại bệnh viện, các tác giả đều nhận xét, bệnh nhược cơ là bệnh ít gặp; tiêu biểu là một số nghiên cứu như: - Nghiên cứu của Phan Chúc Lâm (1982), thống kê trong 10 năm (từ năm 1970 đến năm1980) chỉ tổng hợp được 59 trường hợp nhược cơ vào điều trị tại Bệnh viện Quân y 103 [37]; - Nghiên cứu của Mai Văn Viện (2004), trong hơn 6 năm (từ tháng 2 năm 1997 đến tháng 11 năm 2003) chọn được 188 BN nhược cơ vào phẫu thuật tuyến ức tại Bệnh viện Quân y 103 [57]; - Nghiên cứu của Đặng Tiến Hải (2009), trong hơn một năm (từ tháng 4 năm 2008 đến tháng 7 năm 2009) chọn được 36 BN nhược cơ điều trị tại Bệnh viện Quân y 103 [23]; - Nghiên cứu của Vũ Anh Nhị và cs (2013), trong thời gian gần 2 năm (từ tháng 01 năm 2010 đến tháng 9 năm 2011) cũng chỉ thu thập được 52 BN nhược cơ điều trị tại Bệnh viện Chợ Rẫy Thành phố Hồ Chí Minh lựa chọn làm đối tượng nghiên cứu [45]. BN nhược cơ của các nghiên cứu trên đều gặp nhiều là phụ nữ mà chủ yếu ở người trẻ tuổi, BN nam cao tuổi hơn và số lượng gặp cũng ít hơn. 5 1.2. Cấu tạo, chức năng sinh lý của khớp thần kinh - cơ 1.2.1. Cấu trúc khớp thần kinh - cơ Khớp thần kinh - cơ được cấu tạo bởi ba phần: màng trước, khe khớp và màng sau [8], [30]: + Màng trước: là đầu tận cùng của sợi trục, nơi không có myelin, màng dày khoảng 50A0, có nhiều nếp gấp đi sâu vào bề mặt sợi cơ. Trong cúc tận cùng có nhiều túi nhỏ và các ty lạp thể. Trong các túi hoá học này có chứa chất trung gian hoá học acetylcholin (ACh), mỗi túi tương đương khoảng 1000 nguyên tử ACh. Khi không co cơ, các túi hoá học này chỉ giải phóng một lượng nhỏ ACh tạo ra các “điện thế cực tiểu ở mảng tận”, điện thế này không đủ để lan toả dọc màng các sợi cơ, gọi là “điện thế nghỉ ngơi” không gây ra co cơ. + Khe khớp thần kinh - cơ: là khoảng giữa màng trước và màng sau, rộng khoảng 200 - 300 A0, có các sợi tơ mảnh nối giữa màng trước và màng sau khớp.Trong khe có các men phân huỷ chất trung gian hoá học của màng trước (các cholinesterase) và các thành phần khác. + Màng sau: là màng tế bào cơ đã được biệt hoá, dầy khoảng 50A0, có nhiều nếp gấp làm tăng bề mặt tiếp xúc với các thành phần màng trước và có các thụ thể nhận cảm chất trung gian hoá học ACh của màng trước, đa số các AChR nằm ở đỉnh các nếp gấp, đối diện với các vị trí giải phóng ACh của màng trước. Màng sau còn có men phân huỷ ACh là các cholinesterase. 1.2.2. Cơ chế dẫn truyền kích thích trong khớp thần kinh - cơ Sự tạo ra điện thế kích thích sau khớp thần kinh - cơ (Excitatory post synaptic postential - EPSP) cũng theo cơ chế như trong khớp trên tế bào thần kinh. Ở các khớp hưng phấn khi điện thế hoạt động lan tới gây khử cực màng trước thì lượng ACh từ 150 đến 200 túi sẽ được giải phóng ra ở màng trước “bắn” qua khe khớp thần kinh - cơ gắn vào các AChR nằm dày đặc trên các chỗ nhô cao của các nếp nhăn ở màng sau khớp thần kinh - cơ làm mở rộng 6 các kênh vận chuyển ion Na  , K  , Ca   (chủ yếu là Na  ) đi vào màng sau tạo ra điện thế kích thích sau khớp thần kinh - cơ, gây khử cực mảng tận của sợi cơ. Sự khử cực này đủ lớn để phát động một điện thế hoạt động lan tỏa dọc chiều dài sợi cơ - gây co cơ [42], [47]. 1.3. Bệnh căn, bệnh sinh miễn dịch học bệnh nhược cơ 1.3.1. Bệnh căn Nhược cơ là bệnh tự miễn do kháng thể phong bế. Ở BN nhược cơ, hệ thống miễn dịch của cơ thể mất khả năng phân biệt “lạ - quen” nên có sự hình thành các kháng thể kháng thụ thể dành cho ACh ở màng sau khớp thần kinh cơ vân. Khi các kháng thể này kết hợp với thụ thể dành cho ACh, sẽ ngăn cản, cạnh tranh vị trí tương tác bình thường (BT) của ACh với thụ thể, đồng thời còn làm tổn thương các thụ thể thông qua cơ chế cố định và hoạt hóa bổ thể. Nếu mật độ AChR bị giảm do kháng thể tấn công thì điện thế tại tấm vận động của mỗi sợi cơ sẽ không đạt được ngưỡng cho sự hoạt động lặp lại, dẫn đến sự hoạt hóa cơ bị ngăn chặn, hậu quả cuối cùng là làm giảm hoạt động co cơ, hay còn gọi là nhược cơ [19], [33], [47], [69]. Hình 1.1. Chức năng AChR bị ngăn chặn * Nguồn: theo Conti-Fine B.M. và cs (2006) [69] 7 1.3.2. Bệnh sinh + Quá trình bệnh sinh nhược cơ rất phức tạp. Năm 1976, Lindstrom J. M. (Hoa Kỳ) và cs, đã công bố kết quả xét nghiệm kháng thể kháng AChR bằng phương pháp xét nghiệm miễn dịch phóng xạ (Radio Immuno Assay RIA), kháng thể này có trong 87% huyết thanh của 71 BN nhược cơ nhưng không có trong 175 mẫu huyết thanh của những cá nhân không phải nhược cơ bao gồm cả những người mắc bệnh thần kinh và tự miễn khác [91]. Sau đó nhiều công trình nghiên cứu tiếp theo cũng đã nhận định: kháng thể kháng AChR đóng vai trò quan trọng nhất trong bệnh sinh nhược cơ [2], [81]. + Kháng thể kháng AChR tuần hoàn trong máu đã làm suy giảm chức năng dẫn truyền thần kinh ở khớp thần kinh - cơ theo những cơ chế sau: - Sự gắn kết và liên kết chéo của kháng thể vào thụ thể gây tổn thương chức năng các kênh ion và phân hóa AChR; - Cố định và hoạt hóa bổ thể ở khe khớp thần kinh - cơ; - Phá hủy các nếp ở màng sau sinap qua trung gian bổ thể, làm thay đổi AChR, cản trở việc gắn ACh vào AChR. Trong đó, hai cơ chế cuối cùng được coi là có tác dụng làm giảm mật độ của các AChR ở khớp thần kinh - cơ [19], [91]. + Sự đáp ứng miễn dịch tự miễn trong bệnh nhược cơ Tuyến ức được coi là nguồn gốc của sự phát sinh đáp ứng tự miễn trong bệnh nhược cơ. Sự sản xuất kháng thể kháng AChR do các lympho T- helper đă ăc hiê ău với AChR kiểm soát, đó là các tế bào T điều hòa có thể tách ra được từ máu và tuyến ức. Có nhiều bằng chứng cho thấy tuyến ức có ảnh hưởng rất lớn trong bê ănh học nhược cơ: - Thứ nhất, hơn 70% BN có tăng sinh nang lympho trong tuyến ức, được đă ăc trưng bởi các trung tâm mầm, và tối thiểu 10% có u tuyến ức; - Thứ hai, tuyến ức có các tế bào thượng bì (myoid, hay tế bào dạng cơ) trình diê ăn AChR; 8 - Thứ ba, tuyến ức chứa các lympho B đă ăc hiê ău với AChR và các tương bào tham gia tạo kháng thể kháng AChR. Như vâ ăy, tuyến ức chứa tất cả các thành phần cần thiết để bắt đầu và duy trì mô ăt đáp ứng tự miễn chống lại AChR [19], [32], [46], [81], [91]. Ngày nay với sự phát triển của xét nghiê ăm miễn dịch học, gây mô hình thực nghiệm gây bệnh nhược cơ và sự tiến bộ của các phương pháp điều trị nhược cơ theo cơ chế miễn dịch đã khẳng định thêm về nguồn gốc bê nă h lý miễn dịch tự miễn của bê nă h nhược cơ [19], [32], [46], [81], [91]. 1.4. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhược cơ 1.4.1. Đặc điểm chung Nhược cơ là một bệnh tự miễn mắc phải, đây là bệnh hay gặp nhất của các bệnh khớp thần kinh - cơ [80], [92]. + Đặc tính chung về lâm sàng là các cơ yếu nhanh chóng sau vận động gắng sức và giảm sau nghỉ ngơi. Các cơ không bị liệt nhưng ở tình trạng dễ mệt mỏi cực kỳ cao. Khi làm các động tác luân phiên nhau như mở mắt rồi nhắm mắt hay duỗi rồi co các ngón tay hoặc một số động tác khác thì vận động trở nên càng khó khăn và sau đó không thể nào thực hiện được. Ngay cả việc giữ cho các mi mắt trên ở tư thế BT cũng khó khăn, mà phải chịu sụp mi (ptosis), ngoài ra cơ thể người bệnh cảm thấy rất yếu mệt, có thể còn có khó thở. Tuy nhiên, nếu nghỉ ngơi trong một vài phút hoặc BN được làm lạnh mi thì triệu chứng sụp mi sẽ giảm hoặc mất; sự giả liệt này không những chỉ xảy ra ở các cơ nâng mi mà còn xuất hiện ở các cơ khác khi hoạt động gắng sức. Các triệu chứng thường gặp trong bệnh nhược cơ là: sụp mi, nhìn một thành hai, mỏi đầu, nói khó, nuốt khó, nhai mỏi, cơ thể yếu mệt, khó thở… tạo nên một vẻ mặt ngây dại buồn rầu; đặc trưng nhất là khi có kết hợp với sụp mi mắt hai bên [18], [28], [34], [53]. + Biểu hiện yếu cơ thường gặp ở một số cơ nhất định trong cơ thể. Hệ cơ vận nhãn hay gặp nhiều nhất, sụp mi hầu như là hằng định trong khoảng trên 9 80% trường hợp. Mức độ yếu của các cơ ở chi trên hay gặp các cơ ở gốc chi, cơ nhị đầu và cơ duỗi chung các ngón tay. Nhược cơ lan rộng hiếm hơn ở các cơ thân và cơ chi dưới [5]. Tóm lại, khu trú chủ yếu của các rối loạn nhược cơ tương ứng với các khu vực cơ được phân bố thần kinh do các dây thần kinh xuất phát từ thân não và tuỷ cổ chi phối. Tuỳ theo khu vực tổn thương, bệnh nhược cơ sẽ biểu hiện dưới dạng của một thể mắt đơn thuần, thể hành tuỷ hay cả các cơ vùng khác, hiếm gặp hơn nhược cơ giới hạn ở các cơ ở ngọn các chi [5]. 1.4.2. Đặc điểm và tính chất diễn biến của các triệu chứng lâm sàng Triệu chứng lâm sàng nổi bật, đặc trưng cho bệnh nhược cơ là tình trạng các cơ dễ bị mệt mỏi, mệt tăng lên sau những hoạt động gắng sức và nhẹ dần khi được nghỉ ngơi; tình trạng yếu mỏi các cơ vận động theo ý muốn thường thay đổi theo thời gian trong ngày; các triệu chứng có thể giảm hoặc mất đi vào buổi sáng nhưng nặng lên vào cuối ngày, hoặc xuất hiện lại ngay sau những lần gắng sức đầu tiên [25], [31]. Bệnh có thể nặng lên hoặc thuyên giảm; thường khởi đầu một cách âm thầm, từ từ khó nhận biết, kéo dài trong vòng vài tuần đến vài tháng mà không có nguyên nhân rõ ràng. Đôi khi các triệu chứng khởi phát sau một bệnh nhiễm khuẩn cấp, sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp…Một số ít trường hợp bệnh khởi phát đột ngột liệt các cơ khu trú hoặc lan tỏa nhanh ra toàn thân, cũng có trường hợp bệnh tự khỏi không rõ nguyên nhân [21], [34]. Những yếu tố làm cho bệnh nặng lên là nhiễm khuẩn, sau phẫu thuật, sang chấn tâm lý, phụ nữ mang thai, sau đẻ, hoặc khi dùng các thuốc có thể gây ức chế dẫn truyền thần kinh - cơ như: hợp chất curare - like, thuốc chống loạn nhịp (quinine, quinidine, procainamide), kháng sinh (aminoglicoside, quinolone và macrolide), thuốc ức chế bêta, ức chế kênh canxi, thuốc giãn cơ… Dùng thuốc D - penicillamine ở BN nhược cơ có thể gây ra nhược cơ nhưng cũng có thể phục hồi khi dừng thuốc…[40], [43]. 10 1.4.3. Các thể lâm sàng bệnh nhược cơ + Nhược cơ sơ sinh: các kháng thể kháng AChR truyền từ mẹ sang qua rau thai. Khi sinh ra trẻ có thể bị nhược cơ (khóc không to, bú yếu, ít cử động, có thể suy hô hấp…) thường chỉ tạm thời và khỏi trong vòng 3 - 4 tuần [21]. + Nhược cơ bẩm sinh: đẻ ra bị nhược cơ ngay, các bất thường về miễn dịch học không thấy và cũng không tìm được kháng thể kháng AChR. Bệnh tiến triển nặng không khỏi nhanh như nhược cơ sơ sinh [21]. + Nhược cơ thanh niên: gặp ở người trẻ, bệnh cảnh giống người lớn (cần chú ý chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác về thần kinh - cơ) [21]. + Nhược cơ gia đình: ít gặp, bố hoặc mẹ bị nhược cơ và có một con bị nhược cơ; bệnh cảnh lâm sàng giống nhược cơ bẩm sinh, ít khi có biểu hiện giống nhược cơ mắc phải [21]. + Nhược cơ một nhóm cơ: thường là cơ mắt, đây là một thể đặc biệt, chỉ biểu hiện tổn thương ở các cơ ngoài mắt, thường được gọi là nhược cơ mắt; nhược cơ thuộc nhóm này thường ít tác dụng với các kháng cholinesterase nhưng ít khi lan tỏa tiến tới nặng [21], [69]. + Cơn nhược cơ: “Cơn nhược cơ” là tình trạng mất khả năng duy trì chức năng hô hấp, nuốt và khạc các chất xuất tiết để làm sạch đường hô hấp; yếu tố thúc đẩy thường là nhiễm khuẩn, sau phẫu thuật, rối loạn cảm xúc, không đảm bảo điều trị lâu dài hoặc giảm liều thuốc quá nhanh. Các dấu hiệu cảnh báo bao gồm: thở nông, nói lắp, nuốt khó, yếu cơ hô hấp và cơ cổ; tiến triển với khó thở, da tái, vã mồ hôi, phân áp khí CO 2 máu tăng; do vậy, phải được chẩn đoán sớm từ khi có những triệu chứng báo trước để kịp thời đưa BN đến đơn vị hồi sức cấp cứu điều trị [17], [18], [34], [40]. 1.4.4. Phân loại bệnh nhược cơ 1.4.4.1. Phân loại lâm sàng của Osserman Phân loại lâm sàng nhược cơ gồm các nhóm [98]: + Nhóm I: Nhược cơ mắt đơn thuần, đặc điểm là triệu chứng sụp mi, 11 nhìn một thành hai, không có sự lây lan sang các nhóm cơ khác trong vòng hai năm sau khởi phát. Tiên lượng tốt. + Nhóm II: - Nhóm IIa: Nhược cơ toàn thân mức đô ă nhẹ, tiến triển châ ăm, khởi phát thường biểu hiện ở mắt sau lan dần sang các cơ thân và hành tủy nhưng không tổn thương các cơ hô hấp; trong điều trị: đáp ứng tốt với thuốc và tỷ lệ tử vong thấp; - Nhóm IIb: Nhược cơ toàn thân mức đô ă vừa, với những biểu hiê ăn nhược các cơ thuô ăc hành tủy chi phối, cơ hầu - họng, nhưng không có cơn nhược cơ; đáp ứng với thuốc trong điều trị không thỏa đáng, hoạt động của BN bị hạn chế và tỷ lệ tử vong thấp. + Nhóm III: Nhược cơ nă ăng, tiến triển nhanh chóng (có thể trong vòng 6 tháng), có biểu hiê ăn yếu cơ lan rộng và có cơn nhược cơ với những rối loạn hô hấp; BN có tỷ lệ u tuyến ức cao, đáp ứng kém với thuốc trong điều trị và tỷ lệ tử vong cao. + Nhóm IV: Nhược cơ nă nă g tiến triển châ ăm nhưng trầm trọng lan rô nă g với những biểu hiê ăn teo cơ, cơn nhược cơ, rối loạn hô hấp xuất hiện sau khi BN đã có các triệu chứng của nhóm nhược cơ nhẹ từ hai năm trở lên. BN có tỷ lệ u tuyến ức cao nhất. Tiên lượng xấu. 12 1.4.4.2. Phân loại lâm sàng của Tổ chức nhược cơ châu Mỹ (2000) Bảng 1.1. Phân loại lâm sàng nhược cơ Nhóm I Đặc điểm lâm sàng Sụp mi hoặc yếu các cơ ngoài nhãn cầu khác (kể cả yếu không đáng kể). Không yếu cơ toàn thân Đặc điểm + Yếu nhẹ bất kỳ nhóm cơ nào II chung IIa + Có hoặc không có yếu các cơ vận nhãn như trong nhóm I + Ưu thế yếu cơ ở chân và tay và/hoặc cơ thân IIb + Thường có tổn thương cơ họng - hầu kèm theo + Ưu thế tổn thương cơ họng - hầu, cơ hô hấp hoặc cả hai. + Có thể có yếu cơ chân, tay và thân Đặc điểm Yếu vừa bất kỳ nhóm cơ nào, có hoặc không yếu cơ nhãn cầu chung III IIIa IIIb + Ưu thế yếu cơ chân, tay và thân + Có yếu cơ họng - hầu. + Ưu thế yếu cơ họng - hầu, cơ hô hấp hoặc cả hai. + Có yếu nhẹ hơn hoặc tương đương cơ chi, cơ thân hoặc cả hai Đặc điểm Yếu nặng nề bất kỳ nhóm cơ nào, có hoặc không có yếu cơ chung IV Iva Ivb nhãn cầu + Ưu thế yếu cơ chi và cơ thân, có tổn thương họng - hầu + Ưu thế yếu cơ hô hấp, cơ họng - hầu hoặc cả hai. + Có yếu nhẹ hoặc tương đương cơ chi, cơ thân hoặc cả hai. Thể rất nặng, cơn nhược cơ; phải đặt nội khí quản, có thể có hoặc không thông khí nhân tạo, trừ trường hợp phải chỉ định V thường quy thoáng qua sau mổ. Nếu phải cho ăn qua ống thông dạ dày, không cần đặt nội khí quản chuyển nhóm IVb. * Nguồn: theo Jaretzki A. và cs (2000), [82] Còn có nhiều cách phân loại của nhiều tác giả khác như: Simpson J. A; Hohlfeld và cs; Ootehui H.J.G.H .(cải tiến phân loại của Osserman) [35], [48]. Nhưng, trong giới hạn của đề tài này chỉ giới thiệu chi tiết phân loại của Osserman và của Tổ chức nhược cơ châu Mỹ, đây là hai phân loại được áp 13 dụng phổ biến hơn cả [12], [92]. 1.4.5.Tuyến ức và bệnh nhược cơ Tuyến ức (Thymus) là một tuyến nội tiết có 2 thùy dẹt nằm ở tầng trên của trung thất trước, ngay sát nền cổ được bọc bởi một bao liên kết thưa. Về cấu trúc, tuyến ức thể hiện là một cơ quan bạch huyết trung ương, cả vùng tủy và vùng vỏ đều được cấu tạo bởi một mạng lưới các tế bào đệm bao gồm các tế bào biểu mô, các tế bào tua xòe ngón và các đại thực bào. Qua thực nghiệm và lâm sàng, nhiều chức năng miễn dịch của tuyến ức đã được sáng tỏ: tham gia vào sức đề kháng của cơ thể, chống nhiễm khuẩn, nhiễm độc, sản xuất hormon liên quan tới việc trao đổi canxi và hoạt động của cơ quan sinh dục. Mối liên hệ mật thiết giữa nhược cơ và tuyến ức là một đặc điểm rất quan trọng trong bệnh sinh nhược cơ [2], [6], [22], [30], [101]. Theo Vũ Quang Bích (1994), có khoảng 15% các trường hợp bệnh nhược cơ kết hợp với mô ăt u tuyến ức, thường là loại u biểu mô tuyến ức, kết hợp với tăng sinh các tế bào tuyến ức và tế bào biểu mô [5]. Phạm Vinh Quang (2010) cho rằng, có khoảng 70 - 80% các trường hợp nhược cơ có liên quan đến tăng sản hoặc u tuyến ức [48]. Theo Nguyễn Công Minh (2011), tỷ lệ bất thường tuyến ức ở bê ănh nhân nhược cơ còn cao hơn (khoảng 75 - 85%) [41]. U tuyến ức ở các BN nhược cơ thường là u tuyến biểu mô, có phân hoá rõ, có vỏ bọc và có thể mổ lấy bỏ toàn bộ. Tuy nhiên, cho dù tuyến ức có vai trò rất quan trọng trong bê ănh sinh nhược cơ, nhưng một hình ảnh bất thường tuyến ức trên phim chụp cắt lớp vi tính (CLVT) (computerized tomography scan – CT) lồng ngực không dự đoán được tình trạng huyết thanh học của BN nhược cơ [49], [65]. 1.4.6. Các nghiệm pháp chẩn đoán lâm sàng 1.4.6.1. Nghiệm pháp Prostigmin + Tác dụng dược lý của Prostigmin - Prostigmin (neostigmin) là hợp chất amoni bậc 4 và dạng muối bromid, 14 hấp thu kém qua đường tiêu hoá, dạng tiêm (dạng muối metyl Sunfat) thì thải trừ nhanh và bài xuất qua nước tiểu [51]; - Prostigmin làm mất hoạt tính cholinesterase, dẫn đến kéo dài thời gian tác dụng và hiệu lực của ACh, làm cho các cơ quan chịu sự chi phối của acetylcholin bị tác động mạnh mẽ hơn [51]. + Cách tiến hành nghiệm pháp: Tiêm tĩnh mạch 0,5mg Prostigmin hoặc tiêm dưới da 1,5mg. Sau khi tiêm 10 - 15 phút; đánh giá các dấu hiệu cải thiện về cơ lực (các cơ nâng mi, cơ vận nhãn, các cơ chi, cơ hô hấp), đạt hiệu quả cao nhất sau 20 phút và tồn tại khoảng 01 giờ, xác nhận kết quả: - Nghiệm pháp (+): Sức cơ được cải thiện rõ, các triệu chứng nhược cơ mất đi (phục hồi tốt và vừa); - Nghiệm pháp (+) không rõ: Sức cơ cải thiện ít, triệu chứng nhược cơ vẫn còn (phục hồi kém); - Nghiệm pháp (-): Sức cơ không được cải thiện (không phục hồi) [12], [23], [25], [31], [57]. + Lưu ý: - Trước khi tiến hành nghiệm pháp: Tiêm 0,5mg Atropin dưới da, nhằm loại trừ tác dụng phụ muscarinic của thuốc [36]; - Làm nghiệm pháp khi BN đang ở tình trạng suy nhược cơ, hoặc nhược cơ do làm phản ứng điện hay sau khi vận động liên tiếp, duy trì co cơ lâu, hoặc nhìn ngước lên kéo dài để phát hiện sụp mi, nhìn cố định về một hướng nào có hiện tượng nhìn một thành hai lớn nhất [12], [25], [31]. 1.4.6.2. Nghiệm pháp Tensilon (Edrophnium) + Trước khi tiến hành nghiệm pháp: Tiêm 0,5mg Atropin dưới da, nhằm loại trừ tác dụng phụ muscarinic của thuốc [36]. + Cách tiến hành: Tổng liều Tensilon 10mg (= 1ml) tiêm tĩnh mạch, khởi 15 đầu chỉ tiêm 1mg (= 0,1 ml). Nếu BN dung nạp thuốc tốt và không thấy cải thiện sức cơ sau 45 giây, thì tiêm tiếp 3 - 6 mg, sau 45 giây nếu vẫn không có đáp ứng có thể dùng nốt lượng còn lại trong vòng 1 phút [36]. Đa số BN đáp ứng với 5 mg Tensilon, sức cơ được cải thiện sau 45 giây, kéo dài 4 - 5 phút, hết sụp mi hoặc hết nhìn một thành hai [36]. 1.5. Cận lâm sàng 1.5.1. Nghiệm pháp điện cơ 1.5.1.1. Nghiệm pháp kích thích lặp lại + Nguyên tắc [15], [20], [24], [27], [67] Nghiệm pháp kích thích lặp (KTLL) lại là nghiên cứu tấm cùng vận động bằng cách sử dụng kích thích liên tục tác động lên một dây thần kinh và ghi điện thế đáp ứng ở đích (phương pháp “gây gánh nặng bản tận”) để đánh giá những thay đổi biên độ và đôi khi đánh giá cả diện tích tích phân của điện thế đáp ứng vận động (nghiệm pháp chỉ được thực hiện sau nghiệm pháp Prostigmin thời gian ít nhất là 8 giờ). + Tiến hành [15], [20], [24], [27], [92] - Kích thích dây thần kinh bằng xung một chiều, thời khoảng kích thích 0,2 mili giây, cường độ kích thích tăng dần từ 0 mA cho đến khi xuất hiện co cơ ghi được trên màn hình cho tới khi biên độ của điện thế co cơ tới mức cực đại. Khi thực hiện chuỗi mười kích thích liên tiếp với tần số 3Hz (3 kích thích trong một giây) thì biên độ co cơ suy giảm sẽ rõ nhất. - Có thể khảo sát chức năng bản tận vận động tại các cơ: . Cơ mắt: cơ vòng mi; . Cơ chi trên: cơ ô mô cái, cơ ô mô út (cơ dạng ngón cái, dạng ngón út); . Cơ chi dưới: cơ dạng ngón cái hoặc cơ duỗi ngón. - Khi biên độ co cơ thứ tư hoặc thứ năm có suy giảm 5 - 10% nhưng lặp đi lặp lại sau nhiều lần trên nhiều cơ thì đủ để nghi ngờ bệnh nhược cơ. Tuy 16 vậy nếu không có sự trục trặc kỹ thuật thì suy giảm dưới 5% thì vẫn có thể nghi ngờ nhược cơ. - Ở người nhược cơ thực sự thì biên độ đáp ứng thứ năm sẽ giảm hơn biên độ đáp ứng thứ nhất ≥ 10%. Hình 1.2. Hình ảnh nghiệm pháp kích thích lặp lại BT *Nguồn: theo Meriggioli M. N. (2009) [92] Hình 1.3. Nghiệm phápkích thích lặp lại với hình ảnh giảm biên độ *Nguồn: theo Meriggioli M. N. (2009) [92] 1.5.1.2. Ghi điện cơ bằng điện cực kim Ghi điện cơ bằng điện cực kim (ghi khi cơ ở trạng thái nghỉ và khi co cơ nhẹ) có thể loại trừ các bệnh giống hoặc đồng phát cùng bệnh nhược cơ như viêm cơ hoặc bệnh cơ do tuyến giáp, rối loạn dẫn truyền thần kinh - cơ có thể gây nên những thay đổi hình dáng hoặc biên độ của điện thế các đơn vị vận 17 động. Trong bệnh nhược cơ có thể thấy sóng nhọn dương, phản ánh mất phân bố thần kinh thứ phát (<15%) [15], [20]. 1.5.1.3. Ghi điện sợi cơ đơn độc Ghi điện sợi cơ đơn độc (singer fiber electromyography - SF EMG) là phương pháp chẩn đoán nhạy nhất đối với bệnh lý dẫn truyền thần kinh - cơ, có thể ghi điện thế của từng sợi cơ (fiber) riêng lẻ và thấy tăng Jitter ở hầu như tất cả BN nhược cơ. Jitter lớn nhất ở các cơ bị yếu nhưng ở các cơ BT nó cũng thay đổi. Những BN bị yếu cơ nhẹ hoặc chỉ bị yếu các cơ vận nhãn có thể chỉ có tăng Jitter ở các cơ mặt. Ở một cơ yếu mà có Jitter BT sẽ loại trừ tổn thương dẫn truyền thần kinh - cơ [16], [19], [20], [79]. 1.5.1.4. Phản ứng Jolly Kích thích cơ bằng dòng điện Faraday trong 1 - 2 phút thấy mức độ co cơ giảm dần và tới mức độ mất co cơ. Sau 1 - 2 phút nghỉ ngơi khả năng co cơ lại hồi phục [14]. 1.5.2. Nghiệm pháp áp đá lạnh Nghiệm pháp áp đá lạnh (icepack test) rất hữu ích trong trong chẩn đoán phân biệt sụp mi do nhược cơ hay vì những nguyên nhân khác: dùng một cục đá lạnh đặt lên mi mắt bị sụp trong thời gian khoảng 2 phút, nếu có cải thiện đỡ sụp mi thì chỉ ra đó là một rối loạn dẫn truyền thần kinh - cơ; nghiệm pháp này có độ nhạy là 89%, độ đặc hiệu là 100% [86], [100]. Theo Hilton-Jones D. (2002), thử nghiệm này đơn giản nhưng có tỷ lệ (+) khoảng 80% [78]. 1.5.3. Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực Phương pháp chụp CLVT lồng ngực được cho là kỹ thuật hình ảnh tốt nhất trong việc phát hiện những bất thường tuyến ức trong chẩn đoán và điều trị nhược cơ, nên phải cho tất cả các BN nhược cơ chụp CLVT lồng ngực để khảo sát hình ảnh tuyến ức mặc dù BN có hoặc không có kháng thể kháng 18 AChR trong huyết thanh [80], [84], [97]. Hình 1.4. Hình ảnh u tuyến ức (phim CLVT lồng ngực) *Nguồn: theo Krakerde M. và cs (2005),[84] Hình 1.5. Hình ảnh tăng sản tuyến ức (phim CLVT lồng ngực) *Nguồn: theo Krakerde M. và cs (2005),[84] Tại Bệnh viện Quân y 103, từ năm 1998 đã nghiên cứu, áp dụng phương pháp chụp CLVT lồng ngực có bơm khí trung thất; đây là một phương pháp đáng tin cậy trong phát hiện những bất thường tuyến ức [48], [59]. 19 Phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực (không bơm khí trung thất) Phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực (có bơm khí trung thất) Hình 1.6. Hình ảnh tuyến ức (phim CLVT lồng ngực có bơm khí trung thất) *Nguồn: theo Phạm Vinh Quang (2010),[48] 1.5.4. Chụp cộng hưởng từ trung thất Là phương pháp chẩn đoán hình ảnh hiện đại, có thể bộc lộ được hình ảnh tuyến ức với kích thước trên phim chụp gần tương đương kích thước giải phẫu; đôi khi còn có giá trị phân biệt u tuyến ức với một tăng sản tuyến [48]. 1.5.5. Xét nghiệm hóa mô miễn dịch IgG và các thành phần bổ thể C 3 và C9 có thể thấy ở khe khớp thần kinh - cơ của BN nhược cơ. Sự lắng đọng các yếu tố miễn dịch được phát hiện ngay cả khi không thấy tự kháng thể trong huyết thanh, ngoài ra còn thấy ở khớp thần kinh - cơ của các cơ thân ở BN chỉ bị nhược cơ vận nhãn. Các yếu tố trên không thấy ở các BN khác. Trong hội chứng Lambert - Eaton có thể thấy IgG gắn ở màng trước khớp thần kinh - cơ [25]. 1.5.6. Xét nghiệm kháng thể kháng thụ thể acetylcholin Theo y văn, có khoảng 85 – 90% BN nhược cơ toàn thể mắc phải và 75% nhược cơ vận nhãn có kháng thể kết hợp với AChR tìm thấy trong huyết