Tài liệu Nghiên cứu giá trị chẩn đoán xơ hóa gan bằng phối hợp kỹ thuật arfi với apri ở các bệnh nhân viêm gan mạn

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN THỊ KHÁNH TƯỜNG NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN XƠ HÓA GAN  BẰNG PHỐI HỢP KỸ THUẬT ARFI  VỚI APRI Ở CÁC BỆNH NHÂN VIÊM GAN MẠN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HUẾ - 2015 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN THỊ KHÁNH TƯỜNG NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN XƠ HÓA GAN BẰNG PHỐI HỢP KỸ THUẬT ARFI VỚI APRI Ở CÁC BỆNH NHÂN VIÊM GAN MẠN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Chuyên ngành: NỘI TIÊU HÓA Mã số: 62.72.01.43 Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. HOÀNG TRỌNG THẢNG HUẾ - 2015 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và kết quả nêu lên trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác. Ngày 15 tháng 03 năm 2015 TRẦN THỊ KHÁNH TƯỜNG MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục các ký hiệu và các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, biểu đồ, sơ đồ ĐẶT VẤN ĐỀ .......................................................................................................... 01 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................... 05 1.1. Viêm gan mạn ................................................................................................... 05 1.1.1. Định nghĩa ....................................................................................................... 05 1.1.2. Nguyên nhân ................................................................................................... 05 1.1.3. Chẩn đoán........................................................................................................ 06 1.2. Xơ hóa gan ....................................................................................................... 07 1.2.1. Cơ chế bệnh sinh ............................................................................................. 07 1.2.2. Các giai đoạn và mức độ xơ hóa gan .............................................................. 09 1.2.3. Vai trò của đánh giá xơ hóa gan...................................................................... 10 1.3. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan.......................................................... 12 1.3.1. Sinh thiết gan................................................................................................... 12 1.3.2. Chỉ điểm sinh học............................................................................................ 17 1.3.3. Chẩn đoán hình ảnh ......................................................................................... 19 1.4. Các phương pháp không xâm nhập sử dụng trong nghiên cứu .................. 24 1.4.1. APRI ................................................................................................................ 24 1.4.2. Kỹ thuật ghi hình xung lực xạ âm ................................................................... 26 1.5. Các nghiên cứu liên quan đến đề tài .............................................................. 31 1.5.1. Nước ngoài ...................................................................................................... 31 1.5.2. Trong nước ...................................................................................................... 35 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 38 2.1. Đối tượng nghiên cứu....................................................................................... 38 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh ..................................................................................... 38 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................................... 39 2.2 Phương pháp nghiên cứu.................................................................................. 39 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................................... 39 2.2.2. Tính cỡ mẫu .................................................................................................... 40 2.2.3. Các biến số nghiên cứu ................................................................................... 40 2.2.4. Các bước tiến hành .......................................................................................... 45 2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu............................................................................... 57 2.2.6. Đạo đức trong nghiên cứu ............................................................................... 59 Chương 3: KẾT QUẢ ............................................................................................. 61 3.1. Đặc điểm của dân số nghiên cứu..................................................................... 61 3.1.1.Tuổi .................................................................................................................. 61 3.1.2. Giới tính .......................................................................................................... 62 3.1.3. Chỉ số khối cơ thể (BMI) ................................................................................ 62 3.1.4. Đặc điểm lâm sàng .......................................................................................... 63 3.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................................... 65 3.1.6. Sinh thiết gan................................................................................................... 67 3.1.7. Nguyên nhân ................................................................................................... 69 3.2. Vận tốc sóng biến dạng, APRI và mối tương quan với giai đoạn xơ hóa gan ................................................................................................................ 70 3.2.1. Vận tốc sóng biến dạng ................................................................................... 70 3.2.2. APRI ................................................................................................................ 72 3.3. Giá trị của APRI, kỹ thuật ARFI và phối hợp 2 phương pháp trong chẩn đoán xơ hóa gan ....................................................................................................... 74 3.3.1. Giá trị của APRI .............................................................................................. 74 3.3.2. Giá trị của kỹ thuật ARFI ................................................................................ 76 3.3.3. Giá trị của sự phối hợp kỹ thuật ARFI và APRI ............................................. 78 Chương 4: BÀN LUẬN ........................................................................................... 81 4.1. Đặc điểm của dân số nghiên cứu.................................................................... 81 4.1.1. Tuổi ................................................................................................................. 81 4.1.2. Giới tính .......................................................................................................... 81 4.1.3. Chỉ số khối cơ thể (BMI) ................................................................................ 82 4.1.4. Đặc điểm lâm sàng .......................................................................................... 82 4.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................................... 83 4.1.6. Sinh thiết gan................................................................................................... 85 4.1.7. Nguyên nhân ................................................................................................... 92 4.2. Vận tốc sóng biến dạng, APRI và mối tương quan với giai đoạn xơ hóa gan .......... 94 4.2.1. Vận tốc sóng biến dạng ................................................................................... 94 4.2.2. APRI ................................................................................................................ 98 4.3. Giá trị của APRI, kỹ thuật ARFI và phối hợp 2 phương pháp trong chẩn đoán xơ hóa gan ................................................................................................................ 99 4.3.1. Giá trị của APRI .............................................................................................. 99 4.3.2. Giá trị của kỹ thuật ARFI .............................................................................. 103 4.3.3. Giá trị của sự phối hợp kỹ thuật ARFI và APRI ........................................... 108 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .............................................................................. 112 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phiếu thu thập số liệu Phiếu thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu Một số hình ảnh minh họa Danh sách bệnh nhân CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT ĐLC : Độ lệch chuẩn ĐTĐ : Đái tháo đường GPB : Giải phẫu bệnh KTC : Khoảng tin cậy RLMM : Rối loạn mỡ máu SA : Siêu âm TB : Trung bình VGM : Viêm gan mạn XG : Xơ gan XHG : Xơ hóa gan TIẾNG ANH ALP : Alkaline phosphatase ALT : Alanine aminotransferase APRI : The Aspartate aminotransferase to Platelet Ratio Index (Chỉ số tỉ số AST/ tiểu cầu) ARFI : Acoustic Radiation Force Impulse Imaging AST : Aspartate aminotransferase AUROC : Areas Under ROC Curves (Diện tích dưới đường cong ROC) BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể) CT : Computed Tomography (Chụp cắt lớp điện toán ) GGT : Gamma-glutamyl transferase INR : International Normalized Ratio (Tỷ số bình thường hóa quốc tế) MRE : Magnetic Resonance Elastography (Đo độ đàn hồi cộng hưởng từ) MRI : Magnetic resonance imaging (Chụp cộng hưởng từ) NAFLD : Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ) NASH : Non-Alcoholic Steatohepatitis (Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu) NPV : Negative predictive value (Giá trị dự đoán âm) PPV : Positive Predictive Value (Giá trị dự đoán dương) ROC : Receiver Operating Characteristic (Đường cong ROC) ROI : Region Of Interest (Vùng khảo sát) RTE : Real-Time Elastography (Đo độ đàn hồi thời gian thực) SSI : Supersonic Shear wave Imaging (Ghi hình sóng biến dạng siêu thanh) SWE : Shear Wave Elastography (Đo độ đàn hồi sóng biến dạng) SWV : Shear Wave Velocity (Vận tốc sóng biến dạng) TE : Transient Elastography (Đo độ đàn hồi thoáng qua) DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1. Giai đoạn XHG theo các thang điểm ....................................................... 09 Bảng 1.2. Phân loại các phương pháp đánh giá XHG .............................................. 12 Bảng 1.3. Các chỉ điểm sinh học gián tiếp chính ...................................................... 17 Bảng 1.4. Giá trị của kỹ thuật ARFI trong chẩn đoán XHG ..................................... 28 Bảng 1.5. Độ chính xác của kỹ thuật ARFI giữa các nguyên nhân ......................... 29 Bảng 1.6. Độ nhạy, độ đặc hiệu và AUROC của kỹ thuật ARFI và TE.. ................. 29 Bảng 2.1. Phân loại BMI ........................................................................................... 42 Bảng 2.2. Biến số nghiên cứu ................................................................................... 44 Bảng 2.3. Cách tính độ nhạy, độ đặc hiệu và các giá trị dự đoán ............................. 58 Bảng 3.1. Triệu chứng thực thể ................................................................................. 64 Bảng 3.2. Đặc điểm về các xét nghiệm cơ bản ......................................................... 65 Bảng 3.3. Đặc điểm về bilan lipid ............................................................................. 65 Bảng 3.4. Đặc điểm các xét nghiệm sinh hóa gan .................................................... 66 Bảng 3.5. Đặc điểm của SA gan ............................................................................... 66 Bảng 3.6. Độ hoạt động theo Metavir ....................................................................... 67 Bảng 3.7. Giai đoạn xơ hóa gan theo Metavir .......................................................... 68 Bảng 3.8: Mối tương quan của một số đặc điểm với giai đoạn XHG....................... 68 Bảng 3.9. Mức độ XHG theo Metavir....................................................................... 69 Bảng 3.10. Giai đoạn XHG theo nguyên nhân ......................................................... 70 Bảng 3.11. Giá trị SWV tương ứng với giai đoạn XHG ........................................... 71 Bảng 3.12. Tương quan của một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với SWV .... 71 Bảng 3.13. Tương quan giữa SWV với giai đoạn XHG .......................................... 72 Bảng 3.14. Giá trị APRI tương ứng với giai đoạn XHG .......................................... 73 Bảng 3.15. Tương quan giữa APRI với SWV ......................................................... 73 Bảng 3.16. Tương quan giữa APRI với giai đoạn XHG ........................................... 74 Bảng 3.17. Độ chính xác của APRI .......................................................................... 75 Bảng 3.18. Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV của APRI .......................................... 75 Bảng 3.19. Độ chính xác của APRI đối với VGM do và không do rượu ................. 76 Bảng 3.20. Độ chính xác của kỹ thuật ARFI ............................................................ 76 Bảng 3.21. Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV của kỹ thuật ARFI ............................ 77 Bảng 3.22. Độ chính xác của phối hợp 2 phương pháp ............................................ 79 Bảng 3.23. Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV của phối hợp 2 phương pháp ............ 79 Bảng 3.24. Độ chính xác của APRI, kỹ thuật ARFI và phối hợp 2 phương pháp .... 80 Bảng 3.25. Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV của APRI, kỹ thuật ARFI và phối hợp 2 phương pháp .............................................................................................................. 80 Bảng 4.1. Đặc điểm tuổi và giới trong một số nghiên cứu ....................................... 89 Bảng 4.2. Giai đoạn XHG trong một số nghiên cứu ................................................. 93 Bảng 4.3. Nguyên nhân của VGM trong một số nghiên cứu .................................... 96 Bảng 4.4. Tương quan một số đặc điểm với SWV trong một số nghiên cứu ........... 98 Bảng 4.5. Tương quan giữa SWV với giai đoạn XHG trong một số nghiên cứu ... 100 Bảng 4.6. AUROC của APRI trong một số nghiên cứu ......................................... 102 Bảng 4.7. Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV của APRI trong một số nghiên cứu .. 106 Bảng 4.8. Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV và AUROC của APRI trong một số nghiên cứu ........................................................................................................................... 104 Bảng 4.9 Giá trị ngưỡng của SWV cho các mức độ xơ hóa .................................. 106 DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ Trang Hình 1.1. Kiểu hình và các đặc tính của tế bào sao hoạt hóa.................................... 08 Hình 1.2. Các giai đoạn XHG theo Metavir ............................................................. 10 Hình 1.3. Nguyên tắc vật lý của kỹ thuật ARFI ....................................................... 27 Hình 2.1.Máy SA Siemens Acuson S2000 và đầu dò 4C1 cài đặt tính năng ARFI Trung tâm Y Khoa Medic .................................................................................................... 50 Hình 2.2. Thực hiện kỹ thuật ARFI tại Trung Tâm Y Khoa Medic ......................... 50 Hình 2.3. Hình ảnh SA dùng để đo SWV ................................................................. 52 Hình 2.4. Súng sinh thiết và kim sinh thiết Bard Magnum....................................... 53 Hình 2.5. Sinh thiết gan dưới hướng dẫn của SA ..................................................... 54 Hình 2.6. Kính hiển vi Olympus BX51 .................................................................... 56 Hình 2.7.Tiêu bản mẫu sinh thiết gan ....................................................................... 56 Hình 2.8. Mẫu sinh thiết gan được nhuộm HE, PAS và Trichrome ........................ 56 Hình 2.9. Giá trị J cao nhất của đường cong ROC ................................................... 58 Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ..................................................................................... 57 Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo các nhóm tuổi ................................................ 61 Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới tính ........................................................ 62 Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh nhân theo BMI ............................................................... 62 Biểu đồ 3.4: Lý do khám bệnh .................................................................................. 63 Biểu đồ 3.5: Triệu chứng cơ năng ............................................................................. 64 Biểu đồ 3.6: Mức độ nhiễm mỡ ................................................................................ 67 Biểu đồ 3.7. Nguyên nhân gây VGM........................................................................ 69 Biểu đồ 3.8. Đồ thị biểu thị sự tương quan giữa SWV và giai đoạn XHG ............... 72 Biểu đồ 3.9. Đồ thị biểu thị sự tương quan giữa APRI và SWV… .......................... 73 Biểu đồ 3.10. Đồ thị biểu thị sự tương quan giữa APRI và giai đoạn XHG ................. 74 Biểu đồ 3.11. Đường cong ROC của kỹ thuật ARFI và APRI đối với xơ hóa đáng kể 77 Biểu đồ 3.12. Đường cong ROC của kỹ thuật ARFI và APRI đối với xơ hóa nặng ... ĐẶT VẤN ĐỀ 1. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI Tần suất viêm gan mạn trên thế giới ngày càng tăng không chỉ ở Châu Âu mà cả ở Châu Á [123] do tần suất bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ngày càng gia tăng, trong khi đó bệnh gan mạn do rượu và vi-rút viêm gan B, C vẫn chưa giảm, đặc biệt ở Châu Á. Việt Nam được xếp vào vùng dịch tễ lưu hành cao của vi-rút viêm gan B. Theo một số nghiên cứu, tỷ lệ nhiễm vi-rút viêm gan B từ 16% - 20% [3], [4], [5]. Tần suất nhiễm vi-rút viêm gan C ở nước ta cũng khá cao (6,1%) [89]. Bên cạnh đó, do sự thay đổi lối sống và chế độ dinh dưỡng không hợp lý, bệnh đái tháo đường, béo phì và hội chứng chuyển hóa trong khu vực Châu Á Thái Bình Dương ngày càng nhiều, đưa đến tần suất bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu cũng gia tăng [16]. Hầu hết bệnh gan mạn do bất cứ nguyên nhân gì nếu không được điều trị đều dẫn đến xơ hóa gan, cuối cùng tiến triển đến xơ gan và ung thư gan. Xơ hóa gan là hậu quả của tổn thương mạn tính ở gan, biểu hiện bởi sự tích tụ cơ chất gian bào do sự mất cân bằng giữa sản xuất, lắng đọng và phá hủy. Xơ hóa gan sẽ diễn tiến từ từ đến xơ gan. Mức độ xơ hóa gan là yếu tố dự đoán biến chứng và tử vong liên quan đến bệnh gan rất quan trọng và có ý nghĩa. Đánh giá mức độ xơ hóa gan rất cần thiết trong chỉ định điều trị, theo dõi và tiên lượng viêm gan mạn, góp phần quan trọng nhằm giảm tỷ lệ tiến triển đến xơ gan và ung thư gan. Cho đến nay, sinh thiết gan vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng để đánh giá xơ hóa gan và phân loại xơ hoá gan theo Metavir đang được sử dụng phổ biến nhất. Tuy nhiên, sinh thiết gan là phương pháp xâm nhập, có thể có biến chứng và một số hạn chế. Do đó, các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm nhập trên thế giới ngày càng phát triển, đã và đang được áp dụng rộng rãi nhằm hạn chế nhu cầu sinh thiết gan. Các phương pháp này bao gồm các chỉ điểm sinh học và các phương pháp chẩn đoán hình ảnh mà chủ yếu là đo độ đàn hồi gan. Trong các chỉ điểm sinh học, chỉ số tỷ số AST trên tiểu cầu (The Aspartate aminotransferase to Platelet Ratio Index: APRI) có công thức tính đơn giản nhất và có độ chính xác tốt, chỉ hơi thấp hơn Fibrotest trong đánh giá xơ hóa đáng kể, nhưng không khác biệt trong đánh giá xơ gan [37]. Trong các phương pháp đo độ đàn hồi, kỹ thuật ARFI là một kỹ thuật mới, đánh giá độ cứng gan một cách nhanh chóng, không xâm nhập và có giá trị tương đương với kỹ thuật đo độ đàn hồi thoáng qua [20]. APRI, kỹ thuật đo đàn hồi thoáng qua và kỹ thuật ARFI có lẽ là những phương pháp không xâm nhập, nhanh chóng, đơn giản, giúp đánh giá xơ hóa gan phù hợp với tình hình nước ta hiện nay. Các nghiên cứu về kỹ thuật ARFI và APRI trên thế giới khá nhiều, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào phối hợp 2 phương pháp này trong đánh giá xơ hóa gan. Các nghiên cứu trong nước về 2 phương pháp này có đối chiếu với giải phẫu bệnh còn ít với cỡ mẫu khá nhỏ. Vì vậy, chúng tôi nhận thấy cần có một nghiên cứu trong nước về giá trị của kỹ thuật ARFI, APRI và phối hợp 2 phương pháp này trong chẩn đoán các mức độ xơ hóa gan trên bệnh nhân bị viêm gan mạn có đối chiếu với giải phẫu bệnh, từ đó có thể kiến nghị việc áp dụng các phương pháp này trong thực hành lâm sàng. Đây là lý do khiến chúng tôi tiến hành nghiên cứu này. 2. 2.1. MỤC TIÊU CỦA LUẬN ÁN Khảo sát vận tốc sóng biến dạng đo bằng kỹ thuật ARFI và APRI ở bệnh nhân viêm gan mạn và mối tương quan với giai đoạn xơ hóa gan theo phân loại giải phẫu bệnh Metavir. 2.2. Xác định giá trị ngưỡng, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương, giá trị dự đoán âm và độ chính xác của APRI, kỹ thuật ARFI và sự phối hợp 2 phương pháp này trong chẩn đoán xơ hóa gan ở các bệnh nhân viêm gan mạn. 3. Ý NGHĨA KHOA HỌC Bệnh gan mạn nói chung hay viêm gan mạn ngày càng phổ biến khắp nơi trên thế giới. Hầu hết viêm gan mạn do bất kỳ nguyên nhân gì đều dẫn đến xơ hóa gan, cuối cùng đưa đến xơ gan và ung thư gan. Đánh giá xơ hóa gan rất quan trọng và có ý nghĩa trong thực hành lâm sàng, giúp các nhà lâm sàng có thể tiên lượng bệnh và can thiệp kịp thời. Sinh thiết gan vẫn là tiêu chuẩn vàng trong đánh giá xơ hóa gan tuy nhiên đây là phương pháp xâm nhập và có một số hạn chế nhất định. Các phương pháp không xâm nhập, đặc biệt khi phối hợp 2 phương pháp không xâm nhập có thể giúp đánh giá xơ hóa gan chính xác và hạn chế một phần sinh thiết gan. Nghiên cứu cho biết độ chính xác, độ nhạy, độ đặc hiệu và các giá trị dự đoán của kỹ thuật ARFI, APRI và sự phối hợp của 2 phương pháp này trong chẩn đoán các mức độ xơ hóa, do đó làm rõ vai trò của hai phương pháp này cũng như sự phối hợp của chúng trong đánh giá xơ hóa gan ở các bệnh nhân bị viêm gan mạn. Nghiên cứu còn làm rõ mối tương quan giữa vận tốc sóng biến dạng đo bằng kỹ thuật ARFI, APRI với giai đoạn xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan mạn và bước đầu cung cấp giá trị ngưỡng của vận tốc sóng biến dạng đo bằng kỹ thuật ARFI cho các mức độ xơ hóa gan của người Việt Nam có đối chiếu với giải phẫu bệnh. 4. Ý NGHĨA THỰC TIỄN Khuyến khích việc áp dụng đo độ cứng của gan bằng kỹ thuật ARFI phối hợp APRI trên thực hành lâm sàng để đánh giá xơ hóa gan đối với viêm gan mạn, từ đó chúng ta có thể chỉ định điều trị đúng và kịp thời cũng như giúp theo dõi và tiên lượng bệnh. Có thể đánh giá xơ hóa gan bằng kỹ thuật ARFI phối hợp APRI một cách rộng rãi, lặp lại nhiều lần đối với viêm gan mạn, do đó rất có ý nghĩa trong việc phát hiện và theo dõi diễn tiến bệnh, nhất là theo dõi đáp ứng về mặt giảm mức độ xơ hóa sau điều trị viêm gan mạn do vi-rút, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh gan rượu. Ngoài ra, đây là những phương pháp không xâm nhập, không gây biến chứng và chi phí thấp nên người bệnh rất dễ chấp nhận, có thể thay thế một phần sinh thiết gan trong đánh giá xơ hóa gan và có thể áp dụng cho các bệnh viện tuyến tỉnh. Việc bước đầu xác định được giá trị của kỹ thuật ARFI, APRI và sự phối hợp hai phương pháp này ở các đối tượng viêm gan mạn sẽ định hướng cho các nghiên cứu về sau và mở rộng vai trò của 2 phương pháp và sự phối hợp 2 phương pháp này trong chỉ định điều trị, theo dõi, tiên lượng và đánh giá đáp ứng điều trị viêm gan mạn. CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. VIÊM GAN MẠN 1.1.1. Định nghĩa Viêm gan mạn (VGM) là tình trạng tổn thương của gan ở nhiều mức độ, do nhiều nguyên nhân khác nhau, trong đó tình trạng viêm và hoại tử kéo dài liên tục ít nhất 6 tháng [67], [68]. 1.1.2. Nguyên nhân Các nguyên nhân gây VGM có thể được phân loại như sau [68]: - Do vi-rút: vi-rút viêm gan B, C, D, Cytomegalo vi-rút, Epstein Barr vi-rút. - Do thuốc và độc tố: rượu, thuốc như Nitrofurantoin, Amiodarone, Methotrexate, Isoniazid, Methyldopa, Phenytoin… - Bệnh chuyển hóa: bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: NAFLD), bệnh ứ sắt di truyền (Hemochromatosis) và ứ đồng di truyền (bệnh Wilson) - Tự miễn: viêm gan tự miễn, viêm đường mật xơ hóa nguyên phát, xơ gan ứ mật nguyên phát - Nguyên nhân khác: do ký sinh trùng, thiếu Alpha 1 antitrypsin... Nghiên cứu của Dionysos và cs (1994) ở Ý từ 1991 đến 1993 trên 10.150 người cho thấy tần suất bệnh gan mạn là 17,5%, trong đó vi-rút viêm gan B, C chiếm 37% và rượu chiếm 26% là những nguyên nhân chính [18]. Trong những năm gần đây, NAFLD trở thành một trong các nguyên nhân thường gặp nhất gây bệnh gan mạn, bên cạnh vi-rút gây viêm gan B, C và rượu. Theo Younossi ZM tại Hoa Kỳ (2011) [130]: từ 1998 đến 2008 tần suất bệnh gan mạn là 11,78% (1988-1994), 15,66% (1999-2004) và 14,78% (2005- 2008). Trong khoảng thời gian này, tần suất của các nguyên nhân chính như virút viêm gan B, C và rượu vẫn ổn định, ngoại trừ NAFLD tăng lên rõ rệt. NAFLD chiếm 46,8% (1988-1994), 62,84% (1994-2004) và lên 75,1% (20052008) do tăng tần suất của béo phì, đề kháng insulin và đái tháo đường týp 2. Một nghiên cứu ở Hàn Quốc (2012) khảo sát từ năm 2005 đến 2010 trên 6.307 bệnh nhân có bệnh gan cho thấy VGM chiếm tỷ lệ cao nhất là 62,7%. Trong đó, VGM do vi-rút viêm gan B, C chiếm tỷ lệ 51,2%; NAFLD chiếm 33,3% và rượu là 13% [73]. Tại Châu Âu, theo Hiệp hội Nghiên cứu Gan mật Châu Âu năm 2013, 4 nguyên nhân chính gây bệnh gan mạn bao gồm cả xơ gan và ung thư gan là virút viêm gan B, C, rượu và NAFLD [19]. Nguyên nhân chính gây bệnh gan mạn ở nước ta hiện nay cũng theo khuynh hướng chung của thế giới. Việt Nam được xếp vào vùng dịch tễ lưu hành cao của vi-rút viêm gan B. Theo một số nghiên cứu, tỷ lệ nhiễm vi-rút viêm gan B từ 1620% [3], [4], [5]. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, tỷ lệ nhiễm vi-rút viêm gan C có thể lên đến 6,1% [89] liên quan đến tiêm chích ma túy, quan hệ tình dục và truyền máu… [1]. Bên cạnh đó, với sự thay đổi lối sống và chế độ dinh dưỡng không hợp lý, bệnh đái tháo đường, béo phì và hội chứng chuyển hóa trong khu vực Châu Á Thái Bình Dương, trong đó có nước ta ngày càng tăng, đưa đến tần suất NAFLD cũng gia tăng [16]. Như vậy hiện nay 4 nguyên nhân chính gây bệnh gan mạn nói chung hay VGM nói riêng trên thế giới bao gồm vi-rút viêm gan B, C, rượu và NAFLD. 1.1.3. Chẩn đoán Chẩn đoán VGM gồm 3 bước quan trọng sau  Chẩn đoán viêm mạn: - Hai phần ba trường hợp VGM không có triệu chứng hay có các triệu chứng cơ năng mơ hồ như mệt mỏi, chán ăn… trừ khi diễn tiến đến XƠ GAN [10], [67]. Do đó, lâm sàng thường không giúp ích để chẩn đoán VGM. - Cận lâm sàng: Aminotransferase tăng từ 1,5 - 5 lần, thường dưới 10 lần giới hạn bình thường trên, kéo dài từ 6 tháng trở lên. ALP và GGT tăng nhẹ, bilirubin, albumin và INR thường bình thường trừ khi bệnh tiến triển hay nặng [67]. Siêu âm (SA), chụp cắt lớp điện toán (Computed Tomography: CT) hay chụp cộng hưởng từ (Magnetic resonance imaging: MRI) gợi ý tình trạng VGM bằng các dấu hiệu thay đổi cấu trúc của gan. Biểu hiện mô học của VGM là sự thâm nhiễm tế bào viêm đơn nhân mà chủ yếu là tế bào lympho ở khoảng cửa [83].  Xác định nguyên nhân để điều trị đặc hiệu như điều trị kháng vi-rút đối với vi-rút viêm gan B, C; ngưng rượu tuyệt đối với viêm gan rượu…nhằm điều trị lành bệnh hay ngăn chặn tiến triển bệnh.  Xác định mức độ tổn thương gan gồm độ hoạt động và đặc biệt là giai đoạn XHG để chỉ định điều trị, theo dõi điều trị và tiên lượng bệnh. 1.2. XƠ HÓA GAN Hầu hết VGM đều dẫn đến XHG và tiến triển đến xơ gan. Xơ hóa là hậu quả của tổn thương mạn tính ở gan, biểu hiện bởi sự tích tụ cơ chất gian bào, trong khi đó những tổn thương gan cấp tính tự giới hạn không gây xơ hóa, trừ khi tổn thương diễn tiến thành mạn tính. 1.2.1. Cơ chế bệnh sinh Khởi phát XHG thường yên lặng, âm ỉ, không có triệu chứng và diễn tiến từ từ thành xơ gan nếu không điều trị. XHG xảy ra do sự mất cân bằng giữa quá trình sản xuất và thoái hóa cơ chất gian bào. Cơ chất gian bào được sản xuất chủ yếu bởi tế bào sao của gan. Tế bào sao nằm trong khoảng Disse, giữa tế bào gan và tế bào nội mạc xoang gan. Bình thường, tế bào sao ở trạng thái nghỉ ngơi và là nơi dự trữ chính vitamin A. Khi gan bị tổn thương mạn tính, tế bào sao được hoạt hóa để tăng sản xuất và giảm thoái hóa cơ chất gian bào. Quá trình hoạt hóa tế bào sao gồm 2 giai đoạn [53]: - Giai đoạn khởi đầu: liên quan đến những thay đổi sớm trong biểu hiện gen và kiểu hình giúp tế bào phản ứng với các cytokine và những kích thích khác. Khởi đầu chủ yếu từ sự kích thích của paracrine, là những chất được tiết ra từ các tế bào kế cận như tế bào nội mạc xoang gan, Kupffer, tế bào gan và tiểu cầu. - Giai đoạn duy trì: ảnh hưởng của những kích thích kéo dài nhằm duy trì kiểu hình đã hoạt hóa. Hậu quả lâu dài này liên quan đến autocrine (chất được tiết ra từ tế bào và tác động lên chính thụ thể của tế bào đó) cũng như paracrine. Hoạt hóa tế bào sao kéo dài làm thay đổi các đặc tính riêng biệt của nó như tăng sinh, hóa ứng động, tạo xơ, co thắt, giảm thoái hóa cơ chất… (hình 1.1). Hậu quả của những thay đổi này là nhằm tăng sự tích tụ cơ chất gian bào. Tổn thương gan Tăng sinh Co thắt Tạo xơ Thoái biến cơ chất Chết theo chương trình ? Thoái lui Hóa ứng đọng tế bào sao Mất retinoid Hóa ứng đọng bạch cầu Hình 1.1: Kiểu hình và các đặc tính của tế bào sao hoạt hóa [53] Nguồn: Friedman SL, J Biol Chem, 2000. 1.2.2. Các giai đoạn và mức độ xơ hóa gan Có nhiều hệ thống điểm mô bệnh học để phân độ giai đoạn XHG như Knodell IV (kết hợp cả điểm hoại tử, viêm và xơ hóa), Ishak (Knodell cải tiến), Scheuer, Batts-Ludwing (Scheuer cải tiến), Metavir... (bảng 1.1). Theo Metavir, có 5 giai đoạn XHG bao gồm F0: không xơ hóa, F1: xơ hóa khoảng cửa, F2: xơ hóa khoảng cửa và vài cầu nối, F3: xơ hóa với nhiều cầu nối hay xơ hóa bắt cầu, F4: xơ gan [104]. Ngoài ra, hệ thống điểm Metavir còn đánh giá độ hoạt động (grade of activity) bao gồm A0: không hoạt tính viêm hoại tử, A: độ hoạt động nhẹ, A2: độ hoạt động trung bình, A3: độ hoạt động nặng [104] Hệ thống điểm Metavir đơn giản và được sử dụng nhiều nhất. Các phương pháp đánh giá XHG không xâm nhập hiện nay hầu hết đều phân độ giai đoạn XHG tương ứng theo phân loại của Metavir (hình 1.2). Bảng 1.1: Giai đoạn xơ hoá gan theo các thang điểm Dựa vào các giai đoạn, XHG được chia làm 3 mức độ là xơ hóa nhẹ khi F0, F1; xơ hóa đáng kể (significant fibrosis) khi ≥ F2; xơ hóa nặng (advanced fibrosis) khi ≥ F3 và xơ gan (F4). Vài cầu nối Xơ hóa bắt cầu Hình 1.2: Các giai đoạn xơ hóa gan theo Metavir [104] Nguồn: Poynard T, Semin Liver Dis, 2000 1.2.3. Vai trò của đánh giá xơ hóa gan Đánh giá XHG có 3 vai trò chính sau đây [58]: - Xác định mức độ tổn thương gan để quyết định thời điểm bắt đầu điều trị, tránh tiến triển đến xơ gan, đặc biệt khi có xơ hóa đáng kể. - Thiết lập chế độ theo dõi đặc biệt, xác định thời gian tối ưu để bắt đầu tầm soát biến chứng (ung thư gan, dãn tĩnh mạch thực quản) đối với xơ hóa nặng và xơ gan. - Tiên lượng, theo dõi và dự đoán đáp ứng điều trị. 1.2.3.1. Đánh giá ban đầu để quyết định điều trị Đánh giá ban đầu của bất kỳ bệnh gan mạn tính nào đều cần xác định mức độ XHG để có quyết định điều trị phù hợp. Đặc biệt VGM do vi-rút, việc đánh giá XHG trước điều trị rất quan trọng và đã được khuyến cáo trong nhiều hướng dẫn thực hành của các hiệp hội nghiên cứu bệnh gan trên thế giới. Đối với VGM do vi-rút viêm gan C, cần phải đánh giá XHG để quyết định điều trị. Theo khuyến cáo của Hiệp hội Bệnh gan Hoa kỳ năm 2014 có thể tạm hoãn điều trị đối với F0, F1, F2, chờ cho đến khi có thuốc mới hiệu quả hơn trong