Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
§Æt vÊn ®Ò
HiÖn nay thÞ trêng dîc phÈm níc ta rÊt ®a d¹ng c¶ vÒ chñng lo¹i vµ sè lîng. C¸c d¹ng thuèc r¾n ®Ó uèng chiÕm tû lÖ kh¸ lín, trong sè nµy d¹ng viªn
nÐn chøa nhiÒu dîc chÊt rÊt phæ biÕn do tÝnh tiÖn dông trong sö dông vµ hiÖu
qu¶ ®iÒu trÞ cao.
Trong c¸c d¹ng viªn hçn hîp, viªn B 1, B6, B12 ®· ®îc nhiÒu h·ng níc
ngoµi còng nh c¸c xÝ nghiÖp dîc phÈm trong níc s¶n xuÊt, ®é æn ®Þnh cña viªn
B1, B6, B12 kh«ng cao do B12 bÞ gi¶m hµm lîng rÊt nhanh khi tiÕp xóc víi B1, B6.
Trong 5 n¨m trë l¹i ®©y cã nhiÒu c«ng tr×nh nghiªn cøu vÒ ®é æn ®Þnh
cña vitamin B12 trong viªn nÐn 3B nh»m môc ®Ých kh¾c phôc vµ c¶i thiÖn t×nh
tr¹ng chÊt lîng viªn 3B qu¸ kÐm nh :
- Kü thuËt dïng t¸ dîc hÊp phô.
- Kü thuËt t¹o vi nang b»ng ph¬ng ph¸p t¸ch pha ®«ng tô do thay ®æi
nhiÖt ®é.
- Kü thuËt phun sÊy.
Gãp phÇn vµo viÖc nghiªn cøu ®é æn ®Þnh cña vitamin B12, ®Æc biÖt
nghiªn cøu ¸p dông kü thuËt bµo chÕ míi chóng t«i tiÕn hµnh
"Nghiªn cøu øng dông ph¬ng ph¸p phun ®«ng tô ®Ó ®iÒu chÕ vi
nang vitamin B12".
Môc tiªu cña ®Ò tµi lµ :
1. Nghiªn cøu øng dông kü thuËt phun ®«ng tô ®Ó ®iÒu chÕ vi nang
vitamin B12.
2. Nghiªn cøu c¸c yÕu tè ¶nh hëng tíi ®é æn ®Þnh vµ ®é hßa tan cña vi
nang vitamin B12 nh»m ®¶m b¶o ®é æn ®Þnh cña viªn nÐn 3B.
3. §¸nh gi¸ so s¸nh ®é æn ®Þnh cña viªn nÐn 3B ®iÒu chÕ tõ vi nang
vitamin B12 theo 2 ph¬ng ph¸p: Ph¬ng ph¸p phun ®«ng tô vµ ph¬ng ph¸p t¸ch
pha ®«ng tô.
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
Ch¬ng 1 : Tæng quan
1.1. Tæng quan vÒ vitamin B1, B6, B12 :
1.1.1. Tæng quan vÒ vitamin B12 (Cyanocobalamin) :
* CTCT :
* CTPT : C63 H88 CoN14O14P
PTL : 1355,4
+ Tªn khoa häc : Co - [ - (5,6 - dimethylbenzimidazolyl)] - Co Cyanocobamid.
* TÝnh chÊt 30:
+ Vitamin B12 lµ nh÷ng tinh thÓ mµu ®á tèi, kÕt tinh hoÆc v« ®Þnh h×nh,
ë d¹ng khan rÊt dÔ hót Èm, khi ®Ó ngoµi kh«ng khÝ cã thÓ hót tíi 12% níc.
+ Tan trong níc (1:80), tan rÊt Ýt trong ethanol ®Æc biÖt kh«ng tan trong
aceton, cloroform vµ ether.
* Dîc ®éng häc 30, 31:
+ Khi vµo ®êng tiªu ho¸, vitamin B12 liªn kÕt víi yÕu tè néi, sau ®ã ®îc
hÊp thu tÝch cùc, hÊp thu bÞ gi¶m ë nh÷ng bÖnh nh©n kh«ng cã yÕu tè néi, rèi
lo¹n hÊp thu, bÞ bÖnh hay cã khuyÕt tËt ruét, hoÆc sau c¾t bá d¹ dµy, vitamin
B12 cßn ®îc hÊp thu theo c¬ chÕ khuyÕch t¸n thô ®éng.
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
+ Vitamin B12 ®îc liªn kÕt chñ yÕu víi Protein huyÕt t¬ng, gäi lµ
transcobalamins, transcobalamin II cã liªn quan tíi sù vËn chuyÓn nhanh
cobalamin tíi c¸c m«.
+ Vitamin B12 ®îc dù tr÷ ë gan, bµi tiÕt hÇu hÕt trong 8 giê ®Çu qua mËt,
mét phÇn bµi tiÕt qua níc tiÓu.
+ Vitamin B12 khuyÕn t¸n ®îc nhau thai vµ hiÖn diÖn trong s÷a cña ngêi
mÑ.
* T¸c dông dîc lý 30:
+ Vitamin B12 cã trong c¬ thÓ chñ yÕu ë d¹ng Methylcobalamin vµ
Adenosylcobalamin. Hydroxocobalamin, Methylcobalamin vµ Cobamamide
®ãng vai trß lµ nh÷ng Coenzym trong viÖc tæng hîp axit Nucleic.
+ ThiÕu hôt vitamin B12 x¶y ra ë ngêi ¨n kiªng víi chÕ ®é nghÌo chÊt
dinh dìng, ë bÖnh nh©n rèi lo¹n hÊp thu, rèi lo¹n chuyÓn ho¸ vµ c¾t bá d¹
dµy.
+ ThiÕu vitamin B12 dÉn tíi thiÕu m¸u nguyªn hång cÇu khæng lå vµ
huû ho¹i hÖ thÇn kinh. §Æc biÖt thiÕu m¸u ¸c tÝnh xuÊt hiÖn ë nh÷ng bÖnh
nh©n thiÕu yÕu tè néi. yÕu tè néi rÊt cÇn thiÕt cho viÖc hÊp thu vitamin.
* C«ng dông - c¸ch dïng - liÒu dïng 4, 20:
+ Vitamin B12 ®îc sö dông ®iÒu trÞ vµ phßng ngõa bÖnh thiÕu vitamin
B12 thiÕu m¸u ¸c tÝnh, thiÕu m¸u nguyªn hång cÇu khæng lå, vitamin B 12 cÇn
thiÕt cho phô n÷ cã thai, nu«i con bó.
+ Vitamin B12 ®îc dïng theo ®êng tiªm b¾p (c¶ Hydroxocobalamin vµ
Cyanocobalamin), Cyanocobalamin cßn dïng ®Ó uèng.
+ LiÒu lîng : 250 - 1000g tiªm b¾p c¸ch ngµy x 1 - 2 tuÇn.
Sau ®ã 250g mçi tuÇn cho tíi khi chøc n¨ng m¸u b×nh
thêng.
Duy tr× liÒu 1000g mçi th¸ng víi Cyanocobalamin, mçi
2 - 3 th¸ng víi Hydroxocobalamin.
1.1.2. Tæng quan vÒ vitamin B1 (Thiamin) 4, 30:
* CTCT :
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
* CTPT :
Thiamin hydroclorid cã c«ng thøc : C12H17ClN4OS. HCl . Ptl : 337,27
Tªn khoa häc : 3 - [(4 - amino - 2 - methyl - 5 - pyrimidinyl) methyl] -5
-(2-hydroxyethyl) 4-methylthiazoli clorid hydroclorid (hay bromid
hydrobromid hoÆc nitrat).
* TÝnh chÊt ho¸ lý 31:
Thiamin hydroclorid lµ nh÷ng tinh thÓ tr¾ng nhá hay bét kÕt tinh thêng
cã mïi ®Æc trng, khi tiÕp xóc víi kh«ng khÝ, chÕ phÈm khan nhanh chãng hót
Èm (kho¶ng 4% níc). Dung dÞch trong níc acid víi giÊy quú (dung dÞch 1%
pH tõ 2,7 ®Õn 3,4). Nãng ch¶y ë 248 0C víi sù ph©n huû. DÔ tan trong níc, khã
tan trong ethanol, kh«ng tan trong ether, benzen hay cloroform.
* C«ng dông 30:
Dïng ®Ó phßng vµ ®iÒu trÞ bÖnh thiÕu vitamin B 1 (do dïng thøc ¨n chøa
Ýt vitamin B1; ngêi kÐm hÊp thu, phô n÷ mang thai, cho con bó); bÖnh tª phï
(Beri - beri); ngêi bÞ viªm c¸c d©y thÇn kinh ngo¹i biªn [3]; [10].
1.1.3. Tæng quan vÒ vitamin B6 (pyridoxin) 4, 30:
* CTCT :
* CTPT : C8H11NO3. HCl
Tªn khoa häc : 5-Hydroxy-6-methyl-3,4-pyridindimethanol hydroclorid
* TÝnh chÊt ho¸ lý 31:
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
Pyridoxin lµ nh÷ng tinh thÓ kh«ng mµu, dÔ tan trong níc (1:5) khã tan
trong ethanol (1:115), kh«ng tan trong cloroform vµ ether. Dung dÞch trong níc acid víi giÊy quú, dung dÞch 5% trong níc cã pH 2,4 ®Õn 3,0 bÒn v÷ng khi
®un nãng.
Vitamin B6 dÔ bÞ oxy ho¸, t¸c nh©n xóc t¸c sù oxy ho¸ lµ ¸nh s¸ng, tia
tö ngo¹i, do ®ã ph¶i b¶o qu¶n c¸c chÕ phÈm vitamin B 6 trong thñy tinh mµu
vµng, tr¸nh ¸nh s¸ng.
* C«ng dông 31: Phßng vµ ®iÒu trÞ bÖnh thiÕu vitamin B 6 (nh ngêi nghiÖn rîu, ngêi kÐm hÊp thu). Dïng ®Ó phßng vµ ®iÒu trÞ bÖnh viªm d©y thÇn kinh
ngo¹i vi do dïng thuèc (isoniazid; cycloserin; hydralazin; penicillamin). Dïng
®iÒu trÞ thiÕu m¸u nhîc s¾c hay thiÕu m¸u nguyªn ®¹i hång cÇu mµ c¸c thuèc
kh¸c kh«ng cã t¸c dông khi lîng s¾t trong c¬ thÓ lµ ®ñ. Dïng ®iÒu trÞ c¸c héi
chøng co giËt ë trÎ em do phô thuéc pyridoxin, dïng khi c¬ thÓ cã nhu cÇu
cao.
1.2. Vµi nÐt vÒ viªn nÐn chøa vitamin B1, B6, B12 :
* Trong níc : Viªn nÐn vitamin B1, B6, B12 chñ yÕu bµo chÕ díi d¹ng viªn bao
b»ng ph¬ng ph¸p x¸t h¹t ít. C«ng thøc hµm lîng viªn thêng lµ :
Thamin mononitrat
: 125mg
(hoÆc Thiamin hydroclorid).
Pyridoxin hydroclorid : 125mg
Cyanocobalamin
: 125g
Mét sè chÕ phÈm 3B nh : TriBfort cña XNDPTW 24, Becovifort cña
CTDP QuËn 4 -TPHCM (Coviphar), Trivita BF cña CTCPDP -Dîc liÖu
(Pharmedic).
C¸c s¶n phÈm níc ngoµi cã trªn thÞ trêng ViÖt Nam : Vitamin B1, B6, B12
cña Roche (Ph¸p), Nevramin cña Takeda (NhËt), Terneurine cña Bristol
-Myers Squibb, c¸c viªn thêng cã hµm lîng rÊt cao.
ChÊt lîng cña c¸c chÕ phÈm B1, B6, B12 ®îc coi lµ vÊn ®Ò thêi sù cña
ngµnh Dîc. Qua kiÓm tra cña c¸c c¬ quan chøc n¨ng, cã tíi 50% sè mÉu
kh«ng ®¹t tiªu chuÈn hµm lîng 21 trong ®ã cã c¶ s¶n phÈm cña c¸c h·ng níc
ngoµi næi tiÕng.
Tríc thùc tr¹ng trªn, vÊn ®Ò ®Æt ra lµm thÕ nµo ®Ó s¶n xuÊt ra viªn nÐn
3B cã ®é æn ®Þnh cao an toµn vµ hiÖu qu¶ víi ngêi sö dông.
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
1.3. Tæng quan vÒ kü thuËt t¹o vi nang b»ng ph¬ng ph¸p phun ®«ng tô
28, 38, 39, 40:
1.3.1. Kh¸i niÖm vÒ phun ®«ng tô 28:
Phun ®«ng tô lµ qu¸ tr×nh ph©n t¸n dîc chÊt vµo hçn hîp cèt tr¬ ®· ®îc
®un ch¶y, sau ®ã hçn hîp ®îc phun vµo mét khoang cã nhiÖt ®é thÊp t¹o ra
c¸c h¹t cã kÝch thíc tõ 0,25 - 2,0mm.
1.3.2. Nguyªn t¾c cña c«ng nghÖ phun ®«ng tô 28:
* C¬ së lý thuyÕt :
§Æc ®iÓm cña s¶n phÈm ®«ng tô cuèi cïng phô thuéc vµo tÝnh chÊt cña
cèt sö dông. ViÖc lùa chän mµng bao hay nguyªn liÖu t¹o cèt thÝch hîp dùa
vµo c¸c chØ tiªu nh ®é tan cña dîc chÊt, tÝnh th©n níc cña mµng bao 28.
Nguyªn liÖu mµng bao ®îc lµm nãng ch¶y ë nhiÖt ®é thÝch hîp, sau ®ã
dîc chÊt ®îc ph©n t¸n vµo. Hçn hîp ®îc phun vµo buång cã nhiÖt ®é thÊp h¬n
nhiÖt ®é nãng ch¶y cña nguyªn liÖu lµm mµng bao. Khi hçn hîp ®îc phun ra,
t¹o thµnh nh÷ng giät nhá, nhiÖt ®é ë sóng phun vµ ë buång thu ®îc ®iÒu
chØnh ®Ó ®¶m b¶o c¸c giät nhá ®«ng tô sau khi phun. Bét thu ®îc cã chøa
nhiÒu h¹t nhá, mçi h¹t cã chøa dîc chÊt ®îc ph©n phèi trong cèt t¸ dîc. §Ó
ph©n phèi dîc chÊt vµo cèt t¸ dîc, nguyªn liÖu lµm mµng bao khi ®un ch¶y
ph¶i ®¹t ®îc ®é nhít thÝch hîp 39.
Trong qu¸ tr×nh phun ®«ng tô, bé phËn cÊp khÝ ph¶i lu«n lu«n ®¶m b¶o
®îc luång khÝ nãng ®Ó tr¸nh viÖc c¸c h¹t ®«ng tô l¹i tríc khi ra khái vßi phun
g©y t¾c vßi.
* ThiÕt bÞ phun ®«ng tô :
C¸c m¸y phun sÊy th«ng thêng ho¹t ®éng víi luång khÝ m¸t ®i vµo ®îc
sö dông víi môc ®Ých phun ®«ng tô. ThiÕt bÞ phun ®«ng tô gåm hai phÇn chÝnh
: Buång m¸t vµ bé phËn phun, bé phËn phun ë bªn trong buång m¸t cã nhiÖm
vô ph©n chia h¹t thµnh c¸c tiÓu ph©n nhá.
Cã ba ph¬ng ph¸p phun ®«ng tô :
- Phun ®«ng tô víi vßi phun ®¬n.
- Phun ®«ng tô víi vßi phun kÐp.
- Phun ly t©m : Phun ly t©m cã nhiÒu kiÓu kh¸c nhau :
+ Van c¸nh cung.
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
+ B¸nh xe cã r·nh.
+ ThiÕt bÞ nhiÒu tÇng.
ThiÕt bÞ phun ®«ng tô xin xem h×nh 1.1:
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
H×nh 1.1: S¬ ®å cÊu tróc thiÕt bÞ phun ®«ng tô:
( Theo tµi liÖu níc ngoµi)
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
Scott vµ céng sù 28 ®· sö dông m¸y phun sÊy trong phßng thÝ nghiÖm
(cã tªn gäi lµ Niro) ho¹t ®éng víi luång khÝ ®i vµo ë nhiÖt ®é thêng (tõ 25 ®Õn
270C) ®Ó nghiªn cøu phun ®«ng tô. ThiÕt bÞ Niro cÇn mét vßng xoay chuyÓn
®éng chuyÓn kh«ng khÝ ®Ó phun c¸c h¹t láng. Tèc ®é vßng xoay ®îc ®iÒu
khiÓn b»ng ¸p lùc turbin qua van gi¶m ¸p vµ bé van kim. Tèc ®é vßng xoay
vµo kho¶ng 11.900 ®Õn 43.100 rpm.
Mét t¸c gi¶ kh¸c ®· sö dông m« h×nh phun sÊy Niro (cã tªn gäi lµ
Nerco) ®Ó ®iÒu chÕ vi h¹t b»ng ph¬ng ph¸p phun ®«ng tô. T¸c gi¶ gi÷ nhiÖt ®é
cña hçn dÞch ë 980C vµ nhiÖt ®é ë phÔu ph©n chia lµ 1100C. Bé phËn phun ly
t©m ®îc n©ng nhiÖt ®é lªn 1200C. Kh«ng khÝ nÐn ë ¸p suÊt 6 kg/cm 3 lµm quay
bé phËn phun víi tèc ®é 35.000 rpm.
Ngêi ta cßn dùa trªn c¬ së lý thuyÕt cña viÖc tia chÊt láng ®îc ph©n chia
®Ó m« t¶ qu¸ tr×nh ho¹t ®éng s¶n xuÊt ra c¸c tiÓu ph©n b»ng ph¬ng ph¸p phun
®«ng tô. Trong ph¬ng ph¸p nµy, mét lo¹i sãng híng trôc ®îc phãng vµo tia
chÊt láng b»ng sù rung ®éng cìng bøc cña vßi phun 39.
Elderm vµ céng sù 28 ®· sö dông m« h×nh phun sÊy Büchi 190 cã vßi
phun mÉu ®Çu tiªn (kÝch thíc 0,5mm) ®Ó phun ®«ng tô. Hçn hîp nãng ch¶y ®îc phun vµo 1 buång h×nh trô ë nhiÖt ®é phßng.
1.3.3. C¸c yÕu tè ¶nh hëng tíi tÝnh chÊt vi n¹ng ®iÒu chÕ b»ng ph¬ng
ph¸p phun ®«ng tô 28:
* YÕu tè c«ng thøc :
+ ChÊt mang (nguyªn liÖu t¹o cèt) :
Nguyªn liÖu t¹o cèt thêng dïng lµ c¸c lo¹i s¸p nh :
- S¸p tr¾ng, s¸p tæng hîp (este), s¸p Carnauba.
- acid bÐo, acid stearic, 12-hydroxy stearic acid.
- Glyceryl tristearate.
- Glyceryl monostearate.
- Glyceryl tripalmitate.
- Glyceryl monodistearate.
- Stearyl alcohol.
- Paraffin láng.
- DÇu thÇu dÇu hydrogen ho¸.
- Lecithin, gelatin, monodiglyceride.
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
- EC, alcohol, ®êng, chÊt dÎo.
- C¸c chÊt thÓ chÊt mÒm ë nhiÖt ®é phßng vµ nãng ch¶y kh«ng bÞ ph©n
huû.
Mµng trao ®æi ion ®îc dïng ®Ó lµm thay ®æi mïi vÞ cña thuèc. TÝnh chÊt
cña vi h¹t phô thuéc vµo ®é tan, tÝnh kþ níc, tÝnh thÊm cña cèt sö dông.
+ §é nhít :
- §é nhít cña hçn hîp thuèc - chÊt mang t¹i thêi ®iÓm phun cã ¶nh hëng ®Õn tÝnh chÊt vËt lý cña vi h¹t.
ë 550C ®é nhít cña hçn hîp thuèc chÊt mang 24 cp lµ ®iÒu kiÖn tèi u
®Ó thu ®îc vi h¹t ®¹t yªu cÇu vÒ kÝch thíc.
- §é nhít cßn ¶nh hëng tíi ®êng kÝnh vi h¹t, ®é nhít cña hçn hîp l¹i bÞ
¶nh hëng bëi tæng sè thuèc ph©n t¸n trong dung dÞch mµng bao vµ lîng níc cã
trong dung dÞch.
- §é nhít cao vi h¹t cã kÝch thíc lín nhiÒu, ®é nhít thÊp vi h¹t cã kÝch
thíc nhá nhiÒu.
- §é nhít cao qu¸ g©y t¾c vßi phun, vi h¹t cã kÝch thíc kh«ng ®ång
®Òu.
+ Thµnh phÇn trong c«ng thøc 37:
ViÖc lËp c«ng thøc phô thuéc vµo lo¹i s¸p sö dông, thµnh phÇn trong
c«ng thøc, m«i trêng hoµ tan. NÕu trong c«ng thøc mµ sö dông chÊt diÖn ho¹t
vµ dÇu thÇu dÇu hydrogen ho¸ th× c¶i thiÖn ®¸ng kÓ tèc ®é gi¶i phãng dîc
chÊt. Nång ®é chÊt diÖn ho¹t kh¸c nhau, th× tèc ®é gi¶i phãng dîc chÊt khái
cèt t¸ dîc còng kh¸c nhau: Nång ®é chÊt diÖn ho¹t t¨ng, kh¶ n¨ng gi¶i phãng
dîc chÊt t¨ng lªn vµ ngîc l¹i.
* YÕu tè kü thuËt 28, 39:
+ NhiÖt ®é:
NhiÖt ®é thay ®æi trong qu¸ tr×nh phun cã ¶nh hëng tiªu cùc ®Õn kÝch
thíc vi h¹t. Trong qu¸ tr×nh vi h¹t chuyÓn tõ thÓ láng sang thÓ r¾n, nhiÖt ®é h¹
tõ tõ th× vi h¹t cã kÝch thíc nhá. §Ó thu ®îc vi h¹t cã kÝch thíc tèi u, cÇn ®Æt
siphon dÉn khÝ nãng tõ ¸o ngoµi cña phÔu ®ùng hçn hîp dîc chÊt t¸ dîc ®· ®îc ®un ch¶y ra ngoµi.
NhiÖt ®é vµo vµ ra khái hÖ thèng ph¶i ®îc ®iÒu chØnh ®Ó ®¶m b¶o viÖc
lµm nguéi c¸c vi h¹t sau khi phun.
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
+ Tèc ®é phun :
Tèc ®é phun ®îc coi lµ yÕu tè quan träng nhÊt ¶nh hëng tíi kÝch thíc vi
h¹t.
Tèc ®é phun t¨ng : Lîng vi h¹t cã kÝch thíc nhá t¨ng vµ ngîc l¹i.
Hçn hîp dîc chÊt - t¸ dîc ®îc phun vµo thïng m¸t qua mét vßi phun.
ThiÕt bÞ phun cã van ®Ó ®iÒu chØnh tèc ®é phun.
+ Tèc ®é lµm nguéi :
Mét hçn hîp nãng ch¶y cña chÊt bÐo cã thÓ kÕt tinh díi nhiÒu d¹ng thï
h×nh khi thay ®æi tèc ®é lµm nguéi.
Tèc ®é lµm nguéi nhanh triglycerides kÕt tinh ë d¹ng kh«ng æn ®Þnh.
1.3.4. TÝnh chÊt vi h¹t ®iÒu chÕ b»ng ph¬ng ph¸p phun ®«ng tô 28:
* H×nh d¹ng :
+ Vi h¹t thu ®îc cã h×nh cÇu, bÒ mÆt tr¬n nh½n khi cho thªm lecithin sÏ
c¶i thiÖn ®îc h×nh d¹ng bÒ mÆt h¹t.
+ C¸c glyceride m¹ch dµi cã vai trß quan träng trong viÖc h×nh thµnh bÒ
mÆt vi h¹t.
+ Ph¬ng ph¸p phun ®«ng tô kh«ng sö dông dung m«i nªn vi h¹t thu ®îc
kh«ng cã lç xèp, kh«ng bÞ søt mÎ.
* KÝch thíc :
+ Tèc ®é phun, vËn tèc n¹p nguyªn liÖu ¶nh hëng tíi kÝch thíc vi h¹t.
+ Tèc ®é phun cµng lín, vi h¹t cã kÝch thíc cµng nhá.
+ §é nhít cña dÇu vµ hçn hîp dîc chÊt - t¸ dîc ¶nh hëng tíi kÝch thíc
vi h¹t : §é nhít cao, vi h¹t cã kÝch thíc lín nhiÒu vµ ngîc l¹i.
+ KÝch thíc vi h¹t cßn phô thuéc vµo lîng Wax sö dông vµ kÝch thíc
vßi phun.
+ NhiÖt ®é trong m«i trêng phun thay ®æi, ¶nh hëng tiªu cùc tíi kÝch thíc vi h¹t, vi h¹t kh«ng t¬i xèp, kÝch thíc kh«ng ®ång ®Òu.
+ Tèc ®é khuÊy t¨ng, vi h¹t cã kÝch thíc nhá chiÕm tû lÖ lín.
* §é tan :
+ Tèc ®é gi¶i phãng dîc chÊt tõ c¸c chÕ phÈm phun ®«ng tô phô thuéc
vµo bÒ dµy líp mµng bao, lo¹i vßi phun, lo¹i Wax, viÖc cã hay kh«ng sö dông
chÊt diÖn ho¹t, kÝch thíc vi h¹t.
+ KÝch thíc vi h¹t cµng nhá, tèc ®é gi¶i phãng dîc chÊt cµng nhanh.
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
+ Thµnh phÇn Castor Wax vµ m«i trêng hoµ tan còng ¶nh hëng tíi ®é
tan.
+ ChÊt diÖn ho¹t cã mÆt, gióp sù thÊm ít líp mµng bao cµng nhanh, ph¸
vì nhanh cÊu tróc líp ¸o vµ dîc chÊt hoµ tan cµng nhiÒu.
Tãm l¹i:
Trªn thÕ giíi c«ng nghÖ phun ®«ng tô ®· ®îc sö dông tõ l©u, c¸c thiÕt bÞ
phun ®«ng tô truyÒn thèng ®· ®îc c¶i tiÕn. S¶n phÈm phun ®«ng tô ®îc dïng
®Ó ®iÒu chÕ c¸c d¹ng thuèc r¾n ®Ó uèng.
Kü thuËt nµy ¸p dông víi c¸c vitamin tan trong níc, muèi s¾t. Mét vµi
ph¬ng ph¸p phun ®«ng tô ¸p dông ®iÒu chÕ acid citric, natri bicarbonat,
vitamin A, vitamin B1, B2, B6, B12.
Ph¬ng ph¸p phun ®«ng tô sö dông ®Ó lµm t¨ng ®é æn ®Þnh cña dîc chÊt,
che dÊu mïi vÞ khã chÞu cña mét sè chÊt nh muèi s¾t, vitamin A vµ B.
1.4. §é æn ®Þnh cña thuèc 7, 15:
1.4.1. Néi dung nghiªn cøu ®é æn ®Þnh cña thuèc :
1.4.1.1. Kh¸i niÖm 10:
§é æn ®Þnh cña thuèc lµ kh¶ n¨ng cña thuèc (nguyªn liÖu hay thµnh
phÈm bµo chÕ) ®¶m b¶o c¸c chØ tiªu chÊt lîng qui ®Þnh trong dîc ®iÓn hay tiªu
chuÈn chÊt lîng cña nhµ s¶n xuÊt trong mét kho¶ng thêi gian nhÊt ®Þnh khi
thuèc ®îc b¶o qu¶n trong ®å bao gãi chuyªn dông.
1.4.1.2. Môc tiªu chÝnh cña viÖc thö nghiÖm ®é æn ®Þnh cña thuèc 10:
ViÖc nghiªn cøu ®é æn ®Þnh cña thuèc nh»m c¸c môc tiªu chÝnh sau :
+ Lùa chän c«ng thøc bµo chÕ hîp lý, hÖ thèng bao b× hoµn chØnh.
+ X¸c ®Þnh tuæi thä vµ ®iÒu kiÖn b¶o qu¶n hîp lý.
+ Chøng minh tuæi thä ®· ®îc ®Ò xuÊt.
+ ThÈm ®Þnh sù thay ®æi trong c«ng thøc hoÆc qu¸ tr×nh s¶n xuÊt cã
nh÷ng yÕu tè nµo ¶nh hëng bÊt lîi ®Õn ®é æn ®Þnh cña chÕ phÈm ®Ó cã
biÖn ph¸p kh¾c phôc.
1.4.1.3. C¸c chØ tiªu ®¸nh gi¸ ®é æn ®Þnh cña thuèc 15:
* ChØ tiªu vËt lý:
+ Mµu s¾c
+ Mïi vÞ
+ Tr¹ng th¸i
+ §é ®ång ®Òu
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
+ §é hoµ tan
+ §é r·
* ChØ tiªu ho¸ häc:
+ §Þnh tÝnh : Sù thay ®æi thµnh phÇn
+ §Þnh lîng : Sù biÕn ®æi hµm lîng ho¹t chÊt.
+ S¶n phÈm ph©n huû
+ T¹p chÊt liªn quan
+ Thay ®æi pH.
* ChØ tiªu sinh häc:
+ Ho¹t lùc
+ §é nhiÔm khuÈn
+ NÊm mèc
+ ChÊt g©y sèt
* ChØ tiªu ®éc tÝnh : §éc tÝnh t¨ng lªn hay vÉn nh lóc ®Çu.
Khi nghiªn cøu mét chÕ phÈm thuèc míi hay hoµn thiÖn n©ng cao chÊt
lîng thuèc ®· ®îc sö dông trong l©m sµng ®Òu ph¶i nghiªn cøu ®é æn ®Þnh ®Ó
tõ ®ã qui ®Þnh h¹n dïng, ®iÒu kiÖn b¶o qu¶n.
1.4.1.4. C¸c yÕu tè ¶nh hëng ®Õn ®é æn ®Þnh cña thuèc:
§é æn ®Þnh cña thuèc chÞu ¶nh hëng cña hai nhãm yÕu tè c¬ b¶n.
* Nhãm yÕu tè néi t¹i :
+ Thµnh phÇn cña thuèc: Dîc chÊt, t¸ dîc, chÊt phô.
+ Kü thuËt bµo chÕ.
+ Bao b×.
* Nhãm yÕu tè ngo¹i lai:
Nhãm yÕu tè nµy bao gåm: NhiÖt ®é, ¸nh s¸ng, kh«ng khÝ vµ ®é Èm.
Trong suèt qu¸ tr×nh b¶o qu¶n thuèc lu«n chÞu ¶nh hëng cña c¸c yÕu tè ngo¹i
c¶nh nµy. V× vËy, ®iÒu kiÖn b¶o qu¶n cã ¶nh hëng rÊt lín tíi ®é æn ®Þnh cña
thuèc.
+ NhiÖt ®é :
Khi t¨ng nhiÖt ®é, tèc ®é ph¶n øng ph©n huû thuèc t¨ng nhanh. §èi víi
c¸c ph¶n øng ®ång thÓ, tèc ®é riªng k thêng t¨ng 2 3 lÇn khi nhiÖt ®é t¨ng
lªn 100C. Ngoµi ra, nhiÖt ®é cßn ¶nh hëng tíi tr¹ng th¸i bÒn v÷ng cña mét sè
d¹ng thuèc nh hçn dÞch, nhò t¬ng, thuèc tan vµ khÝ dung.
+ ¸nh s¸ng : Mét sè ho¹t chÊt bÞ ph©n huû díi t¸c dông cña ¸nh s¸ng.
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
+ §é Èm : §é Èm cña kh«ng khÝ cao t¹o ®iÒu kiÖn cho nÊm mèc ph¸t
triÓn, ngoµi ra h¬i níc cßn g©y ph©n huû mét sè thuèc.
1.4.1.5. C¸c kiÓu thö nghiÖm ®é æn ®Þnh cña thuèc, ®Æc ®iÓm vµ môc ®Ých
thö nghiÖm 7, 15:
Cã thÓ kh¸i qu¸t c¸c kiÓu thö nghiÖm ®é æn ®Þnh cña thuèc, ®Æc ®iÓm
vµ môc ®Ých thö nghiÖm theo b¶ng sau
B¶ng 1.1: C¸c kiÓu nghiÖm ®é æn ®Þnh cña thuèc:
STT
KiÓu
1 Nhanh (Rapid trial)
2
3
4
§Æc ®iÓm
Môc ®Ých
NhiÖt ®é vµ ®é Èm cao X¸c ®Þnh nhanh c¸c yÕu tè
trong vßng 1 - 12 tuÇn (l·o ¶nh hëng ®Õn ®é æn ®Þnh
ho¸ cÊp tèc)
cña thuèc. Tõ ®ã lùa chän
c«ng thøc qui tr×nh bµo chÕ
thÝch hîp.
§Çy ®ñ (Full trial) NhiÖt ®é vµ ®é Èm kh¸c T×m h¹n dïng tuæi thä cña
nhau trong 5 n¨m
thuèc
Ng¾n h¹n (Short
Trong ®iÒu kiÖn vµ thêi Xem xÐt khi cã sù thay ®æi
duration trial)
gian giíi h¹n
s¶n xuÊt
Tõng phÇn (Limited §¸nh gi¸ mét sè chØ tiªu
Xem xÐt mét ¶nh hëng ®Æc
trial)
biÖt nµo ®ã
1.4.2. Thö nghiÖm ®é æn ®Þnh vµ dù b¸o tuæi thä cña thuèc b»ng ph¬ng
ph¸p l·o ho¸ cÊp tèc 7:
1.4.2.1. Kh¸i niÖm:
"L·o ho¸ cÊp tèc" lµ ph¬ng ph¸p nghiªn cøu ®é æn ®Þnh cña thuèc trong
®iÒu kiÖn t¨ng cêng c¸c t¸c nh©n g©y ph©n huû thuèc nh»m gi¶m thêi gian cÇn
thiÕt ®Ó ®¸nh gi¸ ®é æn ®Þnh cña thuèc.
1.4.2.2.. Môc tiªu:
+ Thóc ®Èy nhanh møc ®é ph©n huû cña thuèc trong c¸c c«ng thøc bµo
Lîng
chÕthuèc
kh¸c nhau nh»m lùa chän ®îc c«ng
thøc
tèt1nhÊt.
C«ng
thøc
bÞ ph©n huû
(kÐm bÒn)
C«ng thøc 2
C«ng thøc 3
(bÒn nhÊt)
Thêi gian
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
H×nh1.2: Lùa chän c«ng thøc bµo chÕ
+ Dù ®o¸n tuæi thä cña thuèc: ®ã lµ thêi gian mµ chÕ phÈm vÉn gi÷ ®îc
chÊt lîng khi b¶o qu¶n ë nh÷ng ®iÒu kiÖn kh¸c nhau. §©y lµ mét trong nh÷ng
c¬ së ®Ó x¸c ®Þnh h¹n dïng cña thuèc.
Lîng thuèc
bÞ ph©n huû
§iÒu kiÖn b¶o
qu¶n I
§iÒu kiÖn b¶o
qu¶n II
muèn.
H×nh1.3: X¸c ®Þnh h¹n dïng cña thuèc
+ Lùa chän ®îc ®iÒu kiÖn b¶o qu¶n ®Ó cã tuæi thä cña thuèc theo mong
Thêi gian
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
Lîng thuèc
bÞ ph©n huû
§iÒu kiÖn cÇn chän
Giíi h¹n cho phÐp
H×nh1.4: Lùa chän ®iÒu kiÖn b¶o qu¶n
Thêi gian
1.4.2.3. Ph¹m vi øng dông cña ph¬ng ph¸p l·o ho¸ cÊp tèc 7, 15:
Ph¬ng ph¸p l·o ho¸ cÊp tèc chØ cã thÓ ®¸nh gi¸ tuæi thä cña thuèc mét
c¸ch gÇn ®óng víi tuæi thä thËt cña thuèc. Ph¬ng ph¸p nµy kh«ng thÓ ®¸nh gi¸
tuæi thä trªn toµn bé chØ tiªu chÊt lîng thuèc, mét sè chØ tiªu bÞ ¶nh hëng bëi
nhiÖt ®é cao nh ®é r· cña viªn nÐn kh«ng ®îc coi lµ tiªu chuÈn x¸c ®Þnh tuæi
thä theo ph¬ng ph¸p l·o ho¸ cÊp tèc.
Ph¬ng ph¸p l·o ho¸ cÊp tèc ë nhiÖt ®é cao thêng ®îc ¸p dông ®èi víi
c¸c thuèc tæng hîp, c¸c kh¸ng sinh, c¸c vitamin, c¸c ho¹t chÊt tinh khiÕt chiÕt
tõ dîc liÖu, kh«ng ¸p dông ®èi víi c¸c dîc liÖu, men, néi tiÕt tè vµ c¸c chÕ
phÈm cã nguån gèc vi sinh vËt kh¸c.
ViÖc x¸c ®Þnh tuæi thä cña thuèc theo ph¬ng ph¸p l·o ho¸ cÊp tèc ®îc
tiÕn hµnh trªn 3 l« thuèc.
Tuæi thä cña thuèc lµ kÕt qu¶ t×nh tr¹ng trung b×nh, trªn mét sè l«
thuèc. Trong c¸c tµi liÖu thu ®îc nÕu cã tuæi thä chªnh lÖch vît qu¸ 130 ngµy
th× ph¶i lo¹i bá. NÕu thêi gian lu mÉu thuèc kÓ tõ ngµy s¶n xuÊt ®Õn ngµy thö
nghiÖm l·o ho¸ vît qu¸ 30 ngµy, cÇn ph¶i céng thªm vµo kÕt qu¶ tuæi thä sè
ngµy b¶o qu¶n ë nhiÖt ®é thêng.
1.4.2.4. Nh÷ng qui ®Þnh cô thÓ vÒ t¸c nh©n l·o ho¸ :
* NhiÖt ®é: NhiÖt ®é thóc ®Èy tèc ®é cña ph¶n øng ph©n huû thuèc. Khi t¨ng
nhiÖt ®é, tèc ®é ph¶n øng t¨ng nhanh. §èi víi mçi lo¹i thuèc cÇn ph¶i x¸c
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
®Þnh nhiÖt ®é b¶o qu¶n giíi h¹n, tr¸nh thay ®æi tr¹ng th¸i cña thuèc vµ g©y ra
nh÷ng ph¶n øng lÏ ra kh«ng x¶y ra ë ®iÒu kiÖn thêng.
NhiÖt ®é l·o ho¸ cÊp tèc ®îc ®Ò nghÞ nh sau :
+ Kh«ng cao h¬n 600 ®èi víi nguyªn liÖu, viªn nÐn, viªn nang cøng vµ
dung dÞch thuèc tiªm.
+ Kh«ng qu¸ 300C ®èi víi c¸c thuèc ®¹n vµ aerosol.
+ Kh«ng qu¸ 400C ®èi víi nang mÒm vµ c¸c thuèc kh¸c.
* §é Èm : §é Èm cao sÏ thóc ®Èy sù ph©n huû thuèc do ph¶n øng thuû ph©n vµ
lµm thay ®æi tÝnh chÊt lý, ho¸ cña thuèc. Nh×n chung ®é Èm mÉu thö kh«ng ®îc lín h¬n 90%.
* ¸nh s¸ng: C¸c nguån s¸ng nh©n t¹o ph¶i cã sù ph©n phèi n¨ng lîng bøc x¹
t¬ng tù ¸nh s¸ng mÆt trêi do c¸c ph¶n øng quang ho¸ chñ yÕu x¶y ra bëi c¸c
bøc x¹ cã bíc sãng nhÊt ®Þnh.
C¬ quan qu¶n lý thuèc vµ thùc phÈm Hoa Kú (FDA) híng dÉn vÒ thùc
hµnh s¶n xuÊt thuèc tèt (GMP) vµ h¹n dïng cña thuèc cã ghi râ : Mét nguyªn
t¾c ®èi víi d¹ng thuèc ph©n liÒu r¾n, cho phÐp thuèc cã h¹n dïng 2 n¨m ë
nhiÖt ®é phßng nÕu sau 90 ngµy b¶o qu¶n (l·o ho¸) ë nhiÖt ®é 40 0C vµ ®é Èm
t¬ng ®èi lµ 75%, hµm lîng dîc chÊt cña thuèc cßn l¹i 90% so víi hµm lîng
ban ®Çu.
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
1.4.2.5. C¸ch tÝnh ®é tuæi thä cña thuèc theo ph¬ng ph¸p l·o ho¸ cÊp
tèc 7:
Theo nguyªn t¾c VanHoff, cã thÓ tÝnh to¸n gÇn ®óng tuæi thä cña thuèc
theo c«ng thøc sau ®©y .
Tuæi thä thuèc = K x tuæi thä ë ®iÒu kiÖn l·o ho¸.
Trong ®ã: K = A
A : HÖ sè nhiÖt ®é cña tèc ®é ph¶n øng, thêng chÊp nhËn A = 2.
K : HÖ sè tèc ®é suy gi¶m tuæi thä thuèc.
HÖ sè K phô thuéc vµo møc t¨ng nhiÖt ®é. Trong ph¬ng ph¸p
VanHoff gi¸ trÞ hÖ sè K ®îc chÊp nhËn theo b¶ng 1.2:
B¶ng 1.2: Gi¸ trÞ hÖ sè K trong ph¬ng ph¸p VanHoff:
Gi¸ trÞ hÖ sè K
21
22
23
24
25
26
27
T = T0l·o ho¸ - T0b¶o qu¶n
10
20
30
40
50
60
70
Ngoµi c¸ch tÝnh gÇn ®óng theo ph¬ng ph¸p VanHoff, Kennon L trong
t¹p chÝ J.Phar. Sci. 1964 còng ®a ra t liÖu tÝnh thêi gian tèi ®a vµ tèi thiÓu ®Ó
dù ®o¸n tuæi thä cña thuèc ë c¸c nhiÖt ®é l·o ho¸ kh¸c nhau. Kennon ®· chän
n¨ng lîng ho¹t ho¸ trong ph¬ng tr×nh Arrhenius.
Khi tiÕn hµnh nghiªn cøu ë ®iÒu kiÖn b¶o qu¶n víi nhiÖt ®é T1 ta cã:
lg KT1
E
lg A
2,203 R T1
(1.1)
T¬ng tù, tiÕn hµnh nghiªn cøu ë ®iÒu kiÖn b¶o qu¶n víi nhiÖt ®é T2 ta cã:
lg KT2
E
lg A
2,203 R T2
LÊy ph¬ng tr×nh (1.2) trõ ®i ph¬ng tr×nh (1.1) ta thu ®îc :
lg
Trong ®ã :
K T2
KT1
E 1
1
2,203 R T2 T1
(1.2)
Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
KT1, KT2: lµ c¸c hÖ sè K t¬ng øng víi nhiÖt ®é thÝ nghiÖm T1, T2.
E : lµ n¨ng lîng ho¹t ho¸ (Kcal/mol).
R : lµ h»ng sè khÝ lý tëng (1,987 cal/Cmol).
T: lµ nhiÖt ®é tuyÖt ®èi (K) = nhiÖt ®é thùc nghiÖm (0C) + 273,15 (0C).
Ch¬ng 2: §èi tîng, néi dung, ph¬ng ph¸p
nghiªn cøu
2.1. §èi tîng nghiªn cøu:
+ Vi nang vitamin B12.
+ Viªn nÐn B1, B6, B12.
2.2. Néi dung nghiªn cøu :
+Nghiªn cøu ®iÒu chÕ vi nang vitamin B 12 b»ng ph¬ng ph¸p phun ®«ng
tô.
+ §¸nh gi¸ ®é hoµ tan cña c¸c mÉu vi nang ®· ®iÒu chÕ.
- Xem thêm -