Tài liệu Bài giảng sinh lý học

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ BỘ MÔN SINH LÝ BÀI GIẢNG SINH LÝ HỌC (Sau đại học) http://facebook.com/chiaseyduoc Cần Thơ – 2014 MỤC LỤC Sinh lý màng bào tương tế bào ...................................................................... 1 Sinh lý cầm máu .......................................................................................... 25 Sinh lý niêm mạc đường hô hấp .................................................................. 48 Sinh lý tiết niệu ............................................................................................ 64 Sinh lý chuyển hóa xương ........................................................................... 79 Sinh lý đường huyết................................................................................... 100 Sinh lý lipid máu và chuyển hóa lipid máu ............................................... 119 Sinh lý synap ............................................................................................. 138 SINH LÝ MÀNG BÀO TƯƠNG TẾ BÀO Con người là một sinh vật đa bào mà mỗi tế bào vừa là đơn vị cấu tạo vừa là đơn vị chức năng của cơ thể. Tế bào là một đơn vị sống bởi vì nó tự chuyển hóa, tự sinh sản, tự thích nghi, tự điều hòa và từ chúng các mô sống, cơ quan sống và cơ thể sống được hình thành, duy trì và phát triển. Trong tế bào, màng đóng vai trò chủ yếu vì nó chiếm khoảng 80% khối lượng tế bào. Màng tế bào bao gồm: màng bào tương (màng bề mặt tế bào) và màng các bào quan (màng lưới nội nguyên sinh, màng ty thể, màng Golgi, màng nhân...). 1. CẤU TRÚC-CHỨC NĂNG CỦA MÀNG BÀO TƯƠNG TẾ BÀO Màng bào tương tế bào mỏng, đàn hồi, dày 7,5 - 10 nm, được cấu tạo bởi các thành phần chính là lipid, protein và glucid mà chủ yếu là lipid và protein. Dịch ngoại bào Dịch nội bào Hình 1. Cấu trúc màng bào tương tế bào 1.1. Thành phần lipid của màng Thành phần lipid gồm chủ yếu là phospholipid và cholesterol. 1.1.1. Phospholipid - Cấu hình: các phân tử phospholipid tạo thành lớp lipid kép (phospholipid bilayer) mỏng, mềm mại, có thể uốn khúc, trượt đi trượt lại và dễ biến dạng. Phospholipid là một chất phân cực chúng có một đầu kỵ nước là gốc acid béo và một đầu ưa nước là gốc phosphat. Nền móng tạo nên màng sinh học là tính chất kỵ nước của gốc acid béo khiến chúng bị dịch ngoại bào và dịch nội bào đẩy quay vào trong, gặp nhau, hấp dẫn nhau và nằm ở trung tâm của màng. Đầu ưa nước nằm ở hai phía của màng, tiếp xúc với dịch nội bào và dịch ngoại bào. Mỗi nửa của lớp phospholipid kép tạo nên một tấm lá (leaflet). 1 - Chức năng: lớp phospholipid kép là đơn vị cấu trúc cơ bản của màng sinh học, các thành phần khác sẽ khảm vào trong đó tạo thành cấu trúc ngăn cách tế bào với môi trường xung quanh. Bên cạnh đó lớp phospholipid cũng tham gia vận chuyển các chất qua màng bằng khoảng kẽ giữa các phân tử phospholipid hoặc bằng cơ chế hòa màng. 1.1.2. Cholesterol - Cấu hình: cholesterol phần nhiều ở dạng este hóa, liên kết lỏng lẻo với màng. Nó cũng có hai đầu, một đầu ưa nước là gốc hydroxyl hướng ra ngoài và một đầu là kỵ nước là nhân steroid vùi vào trong lớp phospholipid kép. - Chức năng: quyết định tính lỏng của màng. 1.2. Thành phần protein của màng Các phân tử protein được khảm vào trong lớp phospholipid kép. Dựa vào liên kết trong cấu trúc màng, protein được chia làm hai loại: protein xuyên màng (intergral membrane protein) và protein ngoại vi (peripheral membrane protein). 1.2.1. Protein xuyên màng - Cấu hình: protein này nằm xuyên qua màng, thò 2 đầu ra ngoài và được khảm vào trong lớp phospholipid kép bằng ba cách liên kết: liên kết ion với những nhóm có cực của lipid, liên kết kỵ nước với khoảng giữa chứa đựng chuỗi acyl của lipid màng và những liên kết đặc biệt với những cấu trúc nhất định của lipid màng (như những vùng chứa cholesterol hoặc các phức hợp glycolipid). - Chức năng: protein xuyên màng chủ yếu là các protein vận chuyển (gồm protein kênh, protein mang có tính chất enzym và protein mang không có tính chất enzym), protein kháng nguyên và các protein nhận diện. 1.2.2. Protein ngoại vi - Cấu hình: protein này bám vào một bên màng, thường là mặt trong. Chúng thường được nối với màng hoặc gián tiếp bởi ảnh hưởng qua lại với protein xuyên màng hoặc trực tiếp bởi tác dụng với những nhóm phân cực của lipid. - Chức năng: protein ngoại vi là các protein enzym, ngoài ra cũng có thể là các cấu trúc sợi và ống siêu vi nằm dưới màng tạo bộ khung cho màng và thực hiện chức năng co rút. 2 1.3. Thành phần glucid của màng - Cấu hình: các phân tử glucid mà thành phần hóa học chính là oligosaccharid kết hợp với bề mặt ngoài tế bào của protein màng tạo thành glycoprotein hoặc lipid màng tạo thành glycolipid. Ngoài ra còn có các hợp chất glucid gọi là proteoglycan gồm các phân tử glucid bám xung quanh một cái lõi nhỏ protein. Như vậy, các phân tử glucid đã tạo thành một lớp áo lỏng lẻo, lắc lư, phủ bên ngoài của màng bào tương tế bào, được gọi là glycocalyx. - Chức năng: lớp áo glycocalyx có 4 chức năng chính là đẩy các phân tử tích điện âm do tính tích điện âm, làm các tế bào dính vào nhau do áo glucid tế bào này bám vào áo glucid tế bào khác, hoạt động như những receptor của hormon và tham gia vào các phản ứng miễn dịch . 2. HOẠT ĐỘNG CHỨC NĂNG CỦA MÀNG BÀO TƯƠNG TẾ BÀO Màng bào tương tế bào thực hiện nhiều hoạt động chức năng quan trọng như phân cách tế bào với môi trường xung quanh, vận chuyển các chất qua màng tế bào, kết dính tế bào và tương tác tế bào. 2.1. Phân cách tế bào với môi trường xung quanh Màng bào tương tế bào phân cách các thành phần bên trong tế bào với môi trường xung quanh do đó tạo cho tế bào thành một tổ chức sống độc lập tương đối với môi trường xung quanh. Các thành phần trong tế bào gồm có: - Các bào quan của tế bào: nhân, ty thể, mạng lưới nội bào tương, ribosom, lysosom, bộ golgi... - Dịch trong tế bào còn gọi là dịch nội bào: dịch nội bào chứa protein và một lượng lớn ion K+, Mg++, phosphat, sulfat so với dịch ngoại bào chứa chủ yếu các chất dinh dưỡng cho tế bào như oxy, glucose, acid amin, acid béo và một lượng lớn ion Na+, Cl-, HCO3-. 2.2. Vận chuyển các chất qua màng tế bào Tuy tế bào là một tổ chức sống độc lập nhưng nó vẫn có mối liên hệ với môi trường xung quanh thông qua hoạt động vận chuyển các chất qua màng bào tương tế bào. Có hai chiều vận chuyển: từ ngoài vào và từ trong ra khỏi tế bào. Có hai cách thức vận chuyển: vận chuyển qua các phân tử cấu tạo lên màng bào tương tế bào và vận chuyển bằng một đoạn màng bào tương tế bào. 3 2.2.1. Vận chuyển qua các phân tử cấu tạo lên màng bào tương tế bào Đây là quá trình vận chuyển có chọn lọc các chất và phụ thuộc vào đặc tính của các phân tử cấu tạo lên màng bào tương tế bào. 2.2.1.1. Vận chuyển qua lớp lipid kép - Hình thức vận chuyển: vận chuyển thụ động theo lối khuếch tán đơn giản qua khoảng kẽ giữa các phân tử của lớp lipid kép. - Chất được vận chuyển: các chất hòa tan trong lipid như O2, CO2, nitơ, acid béo, vitamin tan trong dầu A, D, E, K, rượu ... Mặc dù nước không hòa tan trong lipid nhưng một phần nước vẫn có thể khuếch tán qua lớp lipid kép vì kích thước của chúng nhỏ nhưng động năng của chúng lại rất lớn nên chúng có thể xuyên qua lớp lipid kép như những “viên đạn” (bullets). - Tính chất của lớp lipid kép: các ion không thể thấm qua lớp lipid kép cho dù kích thước của chúng rất nhỏ bởi vì: các ion mang điện làm cho rất nhiều phân tử nước gắn xung quanh (hiện tượng hydrat hóa) nên kích thước thực của chúng bị tăng lên rất nhiều, mặt khác điện tích của các ion phản ứng với điện tích của lớp lipid kép khiến chúng không đi qua được. - Tốc độ khuếch tán: tốc độ khuếch tán phụ thuộc vào nhiều yếu tố trong đó có khả năng hòa tan của chất khuếch tán trong lipid. Tốc độ khuếch tán của CO2 gấp 20 lần O2. 2.2.1.2. Vận chuyển qua các protein xuyên màng * Vận chuyển qua các protein kênh: - Hình thức vận chuyển: vận chuyển thụ động theo lối khuếch tán đơn giản qua kênh protein. - Chất được vận chuyển: nước và các chất hòa tan trong nước. - Tính chất của kênh:  Tính chọn lọc chất khuếch tán do đặc điểm về đường kính, hình dạng và điện tích của kênh.  Tính chất đóng mở bằng cổng, sự đóng mở các kênh được kiểm soát bằng một trong hai cách: đóng mở do điện thế, đóng mở do ligand. - Tốc độ khuếch tán: tốc độ khuếch tán phụ thuộc vào nhiều yếu tố trong đó có số lượng kênh trên một đơn vị diện tích màng. - Ví dụ: 3 loại kênh quan trọng 4  Kênh Na+: kích thước 0,3x0,5nm, mặt trong tích điện âm mạnh. Cổng kênh nằm ở mặt ngoài màng bào tương tế bào, cổng đóng khi bên trong tế bào tích điện âm rất mạnh và mở ra đột ngột khi bên trong tế bào mất điện tích âm đó cho phép ion Na+ đi từ ngoài vào trong tế bào.  Kênh K+: kích thước 0,3x0,3nm, mặt trong không tích điện âm. Cổng kênh nằm ở mặt trong màng bào tương tế bào, cổng mở khi bên trong tế bào trở thành điện tích dương cho phép ion K+ đi từ trong ra ngoài tế bào.  Kênh Ca++: thời gian hoạt hóa của kênh này rất chậm, chậm hơn kênh Na+ từ 10-20 lần vì vậy kênh Ca++ được gọi là kênh chậm trong khi kênh Na+ là kênh nhanh. Kênh này cho phép Ca++ và Na+ đi từ ngoài vào trong tế bào. * Vận chuyển qua các protein mang không có tính chất enzym: - Hình thức vận chuyển: vận chuyển thụ động theo lối khuếch tán được tăng cường qua các protein mang không có tính chất enzym. - Chất được vận chuyển: chất hữu cơ có kích thước lớn như glucose, acid amin. - Tính chất của protein mang: chất được vận chuyển gắn vào protein mang làm cho protein mang thay đổi cấu hình và mở ra ở phía bên kia của màng. Do lực liên kết giữa chất được vận chuyển và protein mang yếu nên chuyển động nhiệt của chất được vận chuyển sẽ tách nó ra khỏi protein mang và giải phóng vào phía đối diện. Chất được vận chuyển Điểm gắn Chất mang thay đổi cấu hình Phóng Hình 2. Cơ chế khuếch thích tán dược tăng cường - Tốc độ khuếch tán: tốc độ khuếch tán phụ thuộc vào nhiều yếu tố trong đó có số lượng protein mang trên một đơn vị diện tích màng do đó tốc độ khuếch tán có giá trị tối đa (sự bảo hòa của vận chuyển). - Ví dụ: glucose được hấp thu vào tế bào bằng cơ chế khuếch tán được tăng cường, insulin làm tăng tốc độ khuếch tán lên 10-20 lần do làm tăng số lượng các protein mang. 5 * Vận chuyển qua các protein mang có tính chất enzym - Hình thức vận chuyển: vận chuyển chủ động theo lối sơ cấp qua các protein mang có tính chất enzym (bơm). - Chất được vận chuyển: các ion như Na+, K+, Ca++, H+, Cl-. - Tính chất của protein mang: protein mang vừa đóng vai trò là chất chuyên chở để chất được vận chuyển gắn vào vừa đóng vai trò là một enzym thủy phân ATP để lấy năng lượng. Năng lượng đó sẽ làm thay đổi cấu hình của protein mang giúp chúng bơm các chất được vận chuyển qua màng. - Tốc độ vận chuyển: vận chuyển tích cực cũng bị bảo hòa giống như khuếch tán dược tăng cường. Khi nồng độ chất được vận chuyển thấp, tốc độ vận chuyển tăng tỷ lệ thuận với sự tăng nồng độ. Ở nồng độ cao, sự vận chuyển đạt mức tối đa (Vmax). Sự bảo hòa là do: tốc độ các phản ứng hóa học lúc gắn hoặc lúc giải phóng chất được vận chuyển khỏi chất mang và thời gian cần cho sự thay đổi hình dạng của protein mang. - Ví dụ:  Bơm Na+-K+-ATPase: hiện diện ở tất cả tế bào trong cơ thể, gồm hai protein hình cầu, trong đó protein lớn có 3 vị trí receptor gắn với Na+ ở phía trong tế bào và 2 vị trí receptor gắn với K+ ở phía ngoài tế bào. Phần phía trong bơm gần receptor của Na+ có men ATPase hoạt động. Khi bơm hoạt động sẽ bơm 2 K+ từ ngoài vào trong tế bào và 3 Na+ từ trong ra ngoài. Hình 3. Hoạt động của bơm Na+-K+-ATPase  Bơm Ca++: hiện diện ở hầu hết tế bào trong cơ thể, khi bơm hoạt động sẽ bơm Ca++ từ trong ra ngoài tế bào duy trì nồng độ Ca++ thấp trong tế bào. * Vận chuyển phối hợp qua các protein mang có và không có tính chất enzym - Hình thức vận chuyển: vận chuyển chủ động theo lối thứ cấp qua sự phối hợp của các protein mang. - Chất được vận chuyển: các chất hữu cơ như glucose, acid amin và các ion. 6 - Tính chất của sự phối hợp các protein mang: protein mang thứ nhất có tính chất enzym hoạt động theo cơ chế vận chuyển chủ động sơ cấp tạo ra một bậc thang nồng độ của ion. Năng lượng được giải phóng từ bậc thang nồng độ ion cho phép protein mang thứ hai không có tính chất enzym vận chuyển ion theo bậc thang nồng độ và chất cùng vận chuyển khác ngược bậc thang nồng độ. - Tốc độ vận chuyển: tương tự vận chuyển chủ động sơ cấp. - Ví dụ:  Đồng vận chuyển thuận (co-transport) với Na+ của glucose và acid amin ở tế bào biểu mô ống tiêu hóa và ống thận để hấp thu các chất này vào máu. Hình 4. Cơ chế đồng vận chuyển thuận Na+ - Glucose  Đồng vận chuyển nghịch (counter-transport) với Na+ của K+ hoặc H+ ở tế bào biểu mô ống lượn xa và ống góp để tái hấp thu Na+ và bài tiết K+ hoặc H+ trao đổi. 2.2.2. Vận chuyển bằng một đoạn màng bào tương tế bào 2.2.2.1. Hiện tượng nhập bào (endocytosis) * Thực bào (phagocytosis): - Bản chất: là hiện tượng tế bào nuốt vi khuẩn, mô chết, bụi... Chỉ một số tế bào có khả năng này đó là các đại thực bào ở mô và và các bạch cầu. - Cách thức thực bào: màng bào tương tế bào kết dính với chất được thực bào. Phía trong màng bào tương tế bào sát với những chỗ kết dính này là một mạng lưới các sợi protein có cấu tạo bởi các sợi actin và myosin. Các sợi này sẽ co rút với năng lượng từ ATP làm cho màng bào tương lõm vào trong và dần dần hình thành túi thực bào tách khỏi màng bào tương đi vào bên trong tế bào. Phần màng bào tương còn lại kết hợp lại với nhau bằng cơ chế hòa màng. 7 * Ẩm bào (pinocytosis): - Bản chất: là hiện tượng tế bào nuốt các dịch lỏng và các chất tan có kích thước nhỏ... Ẩm bào xảy ra liên tục ở màng hầu hết các tế bào trong cơ thể. - Cách thức ẩm bào: các chất được ẩm bào đến tiếp xúc với màng bào tương tế bào và hiện tượng ẩm bào diễn ra tương tự cơ chế thực bào. Hình 5. Cơ chế ẩm bào 2.2.2.2. Hiện tượng xuất bào (exocytosis): - Bản chất: là hiện tượng tế bào bài tiết các chất được tổng hợp trong tế bào như hormon, chất truyền đạt thần kinh hoặc các chất cặn bã (residual body) sau quá trình tiêu hóa ra khỏi tế bào - Cách thức xuất bào: các chất bài tiết được đóng gói trong các túi và được vận chuyển đến màng bào tương tế bào nhờ năng lượng ATP. Tại đây, bằng cơ chế hòa màng các túi này mở thông ra bên ngoài giải phóng các chất bài tiết và trở thành một phần của màng bào tương tế bào. 2.3. Kết dính tế bào Màng bào tương tế bào với hệ thống các phân tử kết dính trong lớp áo glycocalyx cho phép kết dính tế bào với tế bào hoặc tế bào với các đại phân tử collagen, fibrinogen, heparin... Với sự kết dính này các tế bào được cố định, đây là cơ sở để xây dựng nên các mô, các cơ quan và cơ thể toàn vẹn. Không chỉ có ý nghĩa hình thái, sự kết dính này còn giúp các tế bào trao đổi với nhau về vật chất cũng như các tín hiệu trong quá trình sống và hơn thế nữa nó còn có thể đóng vai trò quan trọng trong quá trình biệt hóa và phát triển tế bào. Sự kết dính được thực hiện theo các cơ chế: tác dụng tương hỗ giữa các nhóm chức hóa học, cầu nối trung gian của các ion hóa trị 2+, 8 lực tĩnh điện giữa hai tế bào. Có một số mô hình kết dính đã được nghiên cứu như kết dính kiểu enzym-cơ chất, kiểu protome bổ xung và bởi fibronectin. 2.3.1. Kết dính kiểu enzym-cơ chất Lớp áo glycocalyx bao phủ bên ngoài màng bào tương tế bào làm cho lớp áo của tế bào này xen lẫn và kết dính vào lớp áo của tế bào kia. Nhiều phân tử kết dính đặc hiệu đã được phát hiện đặc biệt là các glycoprotein với các gốc ose (hydratcarbon) của tế bào này kết dính với enzym glycosyl – transferase của tế bào kia. Sự kết dính này là kiểu kết dính enzym-cơ chất đặc hiệu và phụ thuộc rất nhiều vào điều kiện môi trường như pH, nhiệt độ, nồng độ ion... Lý thuyết về sự kết dính này cho phép giải thích sự bền vững trong gắn kết giữa các tế bào vì đó là liên kết đồng hóa trị. Di căn trong bệnh ung thư do các tế bào ung thư có sự khóa các enzym bề mặt và xuất hiện sự kết dính xảy ra trên cùng một tế bào chứ không phải tế bào này với tế bào kia. Hydratcarbon Glucosyl transferase Hydratcarbon Glucosyl transferase Tế bào bình thường Tế bào ung thư Hình 6. Kết dính tế bào theo kiểu hydratcarbon với glycosyl – transferase * Ví dụ điển hình: kết dính bởi fibronectin - Bản chất: fibronectin là một phân tử glycoprotein, trong lượng phân tử 200.000250.000. Thành phần cấu tạo gồm 2 phần: phần protein với nhiều acid amin như tyrosin, lysin, glutamin và nhất là prolin, nghèo cystein; phần hydratcarbon có chứa các gốc ose tận là galactose, D-mannosamin, acid sialic và fructose. Hai phần liên kết với nhau bằng liên kết N-glucosid. Fibronectin tồn tại ở dạng 2 chuỗi và dạng 4 chuỗi, nối với nhau bằng cầu disulfua. - Chức năng: fibronectin tác dụng thông qua enzym glucosyl transferase làm tập hợp các tế bào, kết dính chúng với nhau, ngăn trở sự biến hình của tế bào bằng cách sắp thẳng hàng các tế bào trong quá trình phân chia và phát triển, đồng thời 9 tham gia vào sự biệt hóa tế bào, làm tăng sự di động của tế bào, góp phần liên kết tế bào với các đại phân tử như collagen, fibrogen, heparin... - Bệnh lý: trong nuôi cấy tế bào, nếu dùng protease phá hủy các phân tử fibronectin trên bề mặt tế bào thì các tế bào nuôi cấy phát triển theo hướng ác tính nghĩa là sinh sản và phân chia hỗn loạn thành nhiều lớp và tạo nên khối u, nhưng khi cho thêm fibronectin vào môi trường nuôi cấy thì sự phát triển tế bào trở lại bình thường. Người ta đã định lượng fibronectin của màng bề mặt tế bào của tổ chức ung thư và thấy rằng hàm lượng fibronectin bị giảm nhiều hoặc mất hẳn. 2.3.2. Kết dính kiểu protome bổ xung Trên màng bề mặt tế bào có một số protome (tức là các chuỗi polypeptid) và các protome này bổ xung cho nhau để làm thành một kết cấu toàn diện hoàn chỉnh khi các tế bào kết dính với nhau. Kiểu liên kết này tương tự như sự liên kết của chuỗi  và chuỗi  trong phân tử hemoglobin hoặc sự liên kết của các protome trong phân tử enzym polyme. 2.4. Tương tác tế bào Tương tác tế bào là sự phản ứng giữa các thành phần của màng bào tương tế bào mà chủ yếu là các protein với các phân tử chất bên ngoài một cách đặc hiệu. Với tương tác này tế bào sẽ thực hiện các hoạt động chức năng của nó. Các mô hình tương tác chủ yếu là tương tác kiểu kháng nguyên-kháng thể, kiểu enzym-cơ chất và kiểu tín hiệu hóa học-receptor. 2.4.1. Tương tác kiểu kháng nguyên-kháng thể Tương tác kiểu kháng nguyên-kháng thể là cơ sở để tế bào thực hiện các chức năng miễn dịch. Màng bào tương tế bào vừa có các nhóm kháng nguyên, vừa có thể có kháng thể bám dính. 2.4.1.1. Các kháng nguyên trên bề mặt tế bào Các phân tử protein có tính chất sinh kháng thể hay nói cách khác chúng có tính kháng nguyên. Màng bào tương tế bào được cấu trúc bởi nhiều phân tử protein cho nên chúng tạo thành các kháng nguyên bề mặt của tế bào. Có nhiều loại kháng nguyên bề mặt đã được biết đến như kháng nguyên bề mặt hồng cầu (kháng nguyên nhóm máu), kháng nguyên đặc hiệu đơn dòng tế bào máu và tế bào miễn dịch (CD), các kháng nguyên hòa hợp tổ chức (HLA). 10 - Kháng nguyên bề mặt hồng cầu: hiện nay có khoảng 300 kháng nguyên bề mặt hồng cầu đã được biết đến, hầu hết các kháng nguyên này thuộc 1 trong 29 hệ nhóm máu. Các kháng nguyên màng hồng cầu là các đại phân tử cắm vào lớp phospholipid của màng hồng cầu. Hầu hết các kháng nguyên nhóm máu này là những glycoprotein, với tính đặc hiệu được xác định đầu tiên bởi chuỗi oligosaccharid (ví dụ nhóm ABO) hay bởi chuỗi acid amin (như nhóm MN, Kell, Duffy, Kidd, Diego). Các kháng nguyên Rh là những protein không glycosyl hóa, mặc dù sự hiện diện của các glycoprotein phối hợp cần thiết cho sự biểu hiện của chúng. - Kháng nguyên đặc hiệu đơn dòng tế bào máu và tế bào miễn dịch-CD (cluster of differentiation antigen: kháng nguyên biệt hóa) hay còn gọi là dấu ấn bề mặt tế bào (surface markers of cells): các kháng nguyên này mang tính cá thể, đa dạng và có hàng trăm loại được chia thành 5 typ. - Phức hợp hòa hợp mô chính ở người (MHC: major histocompatibility complex), thường gọi là kháng nguyên bạch cầu người (HLA: human leucocyte antigen): những phân tử này có vai trò quan trọng trong trình diện kháng nguyên và đáp ứng miễn dịch. 2.4.1.2. Các kháng thể bám dính trên bề mặt tế bào Phần Fc của các phân tử Ig thuộc một số lớp và dưới lớp có khả năng gắn với một số tế bào khác như: - Phân tử IgE, IgG1, IgG3, IgG4: có khả năng gắn lên bề mặt tế bào mast và bạch cầu ái kiềm thông qua những receptor của chúng với phần Fc. Khi Fab của những Ig này kết hợp với kháng nguyên sẽ hoạt hóa các tế bào làm phóng thích ra các hóa chất trung gian như serotonin, histamin... - Phân tử IgG và IgM: cũng có khả năng gắn lên bề mặt các đại thực bào và bạch cầu trung tính thông qua những receptor của chúng với phần Fc. Nếu kháng nguyên là vi khuẩn hay đơn bào đã phủ bởi IgG và IgM thì chúng dễ bị các tế bào thực bào bắt và nuốt. 2.4.2. Tương tác kiểu enzym-cơ chất Hiện nay người ta đã biết trên 30 enzym liên kết màng trong đó có những enzym là thành phần thường xuyên của màng bào tương tế bào hoặc với nồng độ hằng định như Mg++-ATPase hoặc với nồng độ thay đổi như Na+-K+-ATPase; phosphatase 11 kiềm, nucleotidase và phosphodiesterase... Phần lớn các enzym này có bản chất hóa học là glycoprotein, vị trí để liên kết với cơ chất là phần huydratcarbon được hướng trực tiếp ra phía gian bào bên ngoài. - Các cyclase màng: như adenylcyclase và guanylcyclase. Những enzym này có ở tất cả các tế bào có nhân, bản chất hóa học là lipoprotein khu trú sâu trong màng bào tương, gắn chặt vào lớp lipid. Hoạt động của các cyclase liên quan đến nồng độ của một số hormon và các yếu tố đặc biệt khác, ví dụ: adenylcyclase được hoạt hóa bởi ACTH, PTH, vasopressin, glucagon, catecholamin và bị ức chế bởi insulin, prostaglandin. adenylcyclase AMPc + PiPi ATP Guanylcyclase GTP GMPc + PiPi AMPc và GMPc tham gia vào quá trình điều hòa nội tế bào thông qua việc điều chỉnh hoạt động của các hệ thống ezym phụ thuộc proteinkinase của tế bào. - ATPase: màng bề mặt tế bào là nơi khu trú của các loại ATPase khác nhau bao gồm ATPase được hoạt hóa bởi Na+, K+, Mg++, Ca++. Bản chất hóa học của chúng là glycoprotein. Các phospholipid màng là những yếu tố cần thiết cho hoạt động xúc tác của những enzym này: phosphatidyl inositol cần cho Ca++-ATPase; phosphatidyl cholin, phosphatidyl serin và cholesterol cần thiết cho Na+-K+ATPase. Vai trò của các ATPase của màng bào tương tế bào là vận chuyển các ion Ca++, Mg++, Na+, K+ qua màng tế bào và thông qua đó góp phần vận chuyển glucose, các acid amin và một số chất khác qua màng tế bào. 2.4.3. Tương tác kiểu tín hiệu hóa học-receptor Trên màng bào tương tế bào có rất nhiều receptor nhưng chủ yếu là các receptor nhận diện hormon. Hormon tác dụng lên tế bào với nồng độ rất thấp, nhờ có receptor mà hiệu quả tác dụng của nó sẽ được phóng đại lên. Receptor của hormon có thể nằm trên bề mặt màng bào tương tế bào hoặc nằm trong tế bào (trong bào tương hoặc trong nhân). - Về cấu trúc: mỗi receptor có ít nhất hai nhóm là nhóm điều hòa và nhóm hiệu ứng. Nhóm điều hòa làm nhiệm vụ nhận biết và liên kết với tín hiệu hóa học (hormon), nhóm hiệu ứng có tác dụng gây ra hiệu quả đầu tiên trên tế bào. 12 - Về bản chất: receptor là những phân tử protein, chúng có thể đóng vai trò là những enzym, protein vận chuyển... - Về sự tương tác: các receptor tiếp nhận các tín hiệu hóa học với tính đặc hiệu cao do sự tương ứng trong cấu trúc đặc thù của receptor với phân tử đặc hiệu. Ngoài tính đặc hiệu ra các tín hiệu này còn gắn với receptor bằng một ái lực cao, nhờ đó chỉ có chính phân tử tín hiệu mới có thể duy trì sự gắn kết với receptor. Tính chất này đặc biệt quan trọng đối với các receptor của hormon vì hormon thường chỉ có mặt trong máu với nồng độ rất thấp và lẫn lộn với các phân tử khác. 3. MÀNG BÀO TƯƠNG TRONG HOẠT ĐỘNG TRAO ĐỔI THÔNG TIN GIỮA CÁC TẾ BÀO Màng bào tương tham gia vào nhiều hoạt động chức năng của tế bào như chuyển hóa năng lượng, sinh sản và biệt hóa, thực bào, tổng hợp và bài tiết các chất, điện thế màng... Một trong những hoạt động chức năng quan trọng nhất là sự trao đổi thông tin giữa các tế bào. Trong cơ thể động vật đa bào, sự phối hợp giữa các tế bào trong cùng một mô để hoàn thành một chức năng hoặc giữa các tế bào trong các loại mô khác nhau để hoàn thành nhiều chức năng khác nhau được thực hiện thông qua các hệ thống thông tin giữa các tế bào. Sự thông tin có thể được thực hiện thông qua các mối liên kết hở (gap junction) giữa các tế bào nằm sát nhau hoặc qua các tín hiệu hóa học (chemical signal) giữa các tế bào xa nhau. 3.1. Trao đổi thông tin giữa các tế bào sát nhau Giữa các tế bào kế nhau trong mô động vật như các tế bào biểu mô, thần kinh, cơ trơn, cơ tim thường có các cấu trúc được gọi là các liên kết hở giúp các tế bào trao đổi thông tin với nhau. Hình Liên kết hở giữa hai tế bào sát nhau 13 - Cấu trúc: liên kết hở được cấu tạo gồm 6 phân tử protein gọi là connexin ở mỗi bên màng bào tương tạo thành 1 kênh ở giữa hình lục giác gọi là connexon. Kênh có đường kính khoảng 1,5nm nối thông giữa hai tế bào. - Hoạt động: kênh cho phép các phân tử nhỏ hòa tan trong nước có trọng lượng phân tử nhỏ hơn 1.000 đi trực tiếp từ bào tương tế bào này tới tế bào khác sát cạnh nó. Do chỉ di chuyển trên một đoạn đường ngắn và không bị ảnh hưởng của các tác nhân bên ngoài nên cách tác động này diễn ra nhanh chóng và hiệu quả. - Ý nghĩa: kiểu tác động này cho phép các tế bào cạnh nhau có thể nhanh chóng chia sẻ các sản phẩm chuyển hóa. Ngoài ra các liên kết hở còn cho phép thực hiện việc truyền các tín hiệu điện giữa các tế bào qua dòng chảy của các ion một cách nhanh chóng. Điều này đặc biệt có vai trò quan trọng ở:  Các tế bào thần kinh cho phép xung động đi nhanh hơn nhiều so với sự dẫn truyền qua synap.  Các tế bào cơ tim giúp chúng co lại cùng một lúc, đảm bảo cho việc bơm máu diễn ra một cách hiệu quả. 3.2. Trao đổi thông tin giữa các tế bào xa nhau Cách thức truyền tin được thực hiện theo phương thức các tín hiệu hóa học dưới dạng các phân tử đặc hiệu giải phóng ra từ một tế bào sẽ tác động lên một tế bào khác ở xa gọi là tế bào đích. 3 thành tố chính tham gia vào hoạt động này là: các tín hiệu ngoại bào hay còn gọi là chất truyền tin thứ nhất, các receptor ở tế bào đích và các tín hiệu nội bào hay còn gọi là chất truyền tin thứ hai. Các tín hiệu ngoại bào sẽ di chuyển từ tế bào sản xuất ra nó đến tác động trên các receptor của tế bào đích, các receptor sau khi tiếp xúc với tín hiệu ngoại bào sẽ làm xuất hiện các tín hiệu nội bào, qua đó dẫn đến sự hình thành các đáp ứng sinh lý trên tế bào đích. 3.2.1. Các tín hiệu ngoại bào Có nhiều loại tín hiệu ngoại bào khác nhau được tế bào sử dụng để tác động lên các tế bào đích. Trừ một trường hợp ngoại lệ là các prostaglandin, còn lại hầu hết các tín hiệu hóa học đều được tổng hợp từ các tế bào đặc hiệu và tồn trữ ở đó cho đến khi được giải phóng dưới tác động của các tác nhân kích thích. Phân loại các tín hiệu ngoại bào: - Phân loại theo tính tan: 14  Các tín hiệu hóa học tan trong nước: như các hormon peptid, catecholamin, các chất truyền đạt thần kinh. Đặc điểm của loại tín hiệu này là nhanh chóng bị phân hủy sau khi được giải phóng, đôi khi chúng chỉ tồn tại vài giây hoặc vài mili giây như đối với các chất truyền đạt thần kinh. Loại tín hiệu này rất hiệu quả trong việc tạo ra các đáp ứng nhanh nhưng chỉ cần thiết trong một thời gian ngắn.  Các tín hiệu hóa học tan trong lipid: như các hormon steroid, hormon T3-T4. Đặc điểm của loại tín hiệu này là chúng có khả năng tồn tại lâu hơn trong máu, từ vài giờ đến vài ngày như đối với các hormon T3-T4 của tuyến giáp. Loại tín hệu này phục vụ cho việc tạo ra các đáp ứng chậm hơn nhưng kéo dài hơn. - Phân loại theo cách tác động lên tế bào đích: các chất trung gian hóa học tại chỗ, các chất truyền đạt thần kinh và các hormon. 3.2.1.1. Các chất trung gian hóa học tại chỗ (local chemical mediator) - Tính chất: hầu hết tế bào trong cơ thể đều có khả năng tiết ra loại tín hiệu này. Chúng còn được gọi là các hormon địa phương bởi vì chúng thường được tiết vào dịch kẽ và chỉ tác động trên các tế bào bên cạnh do chúng bị phá hủy rất nhanh sau khi giải phóng hoặc do được gắn ngay với các receptor có mặt ở các tế bào lân cận sau khi được giải phóng. - Các loại: histamin và các prostaglandin là những ví dụ điển hình cho loại tín hiệu hóa học tại chỗ này.  Histamin: được hình thành từ acid amin histidin và dự trữ trong các dưỡng bào (mast cell) có mặt trong các mô liên kết. Histamin được giải phóng dưới tác động của các phản ứng dị ứng, nhiễm trùng hoặc khi tổ chức bị tổn thương, tác động chính của nó là gây ra giãn mạch, tăng tính thâm thành mạch.  Các prostaglandin: được tổng hợp bởi hầu hết các loại mô từ acid béo, nó có chứa 20 nguyên tử carbon như arachidonic acid và được giải phóng một cách liên tục. Chúng có các tác dụng trái ngược nhau trên các loại mô khác nhau hoặc trên cùng một loại mô, ở cơ trơn chẳng hạn, tùy thuộc vào loại prostaglandin mà có thể gây ra hiện tượng co hoặc giãn cơ. 3.2.1.2. Các chất truyền đạt thần kinh (neurotransmitter) - Tính chất: đây là các tín hiệu hóa học do các tế bào thần kinh sản xuất, được gọi là các chất truyền đạt thần kinh. Các tế bào thần kinh sử dụng tín hiệu này để dẫn 15 truyền xung động qua synap thần kinh. Sau khi tác động, chất truyền đạt thần kinh bị loại bỏ bằng 1 trong 3 cách: phân hủy bởi enzym, tái nhập trở lại cúc tận cùng hoặc khuếch tán ra nô xung quanh. - Phân loại: toàn hệ thần kinh có khoảng 40 chất truyền đạt và được chia nhóm có phân tử nhỏ như glycin, acetylcholin và nhóm có phân tử lớn như neruopeptid. 3.2.1.3. Các hormon - Tính chất: hormon hay hormon chung (general hormon) là một chất trung gian hóa học được bài tiết bởi các tế bào chuyên biệt nằm trong các tuyến nội tiết, được chuyên chở trong máu đến các tế bào đích và có tác dụng sinh học trên các tế bào này. Do phải di chuyển đi xa như vậy nên tín hiệu thuộc loại này được truyền đi chậm hơn nhiều so với các chất truyền đạt thần kinh. - Phân loại: các hormon được chia thành 3 loại theo bản chất hóa học.  Hormon steroid: là các hormon có nhân steroid, tan trong lipid không tan trong nước. Gồm: hormon vỏ thượng thận (aldosteron, cortisol), sinh dục (testosteron, estrogen, progesteron), vitamin D3.  Hormon acid amin: là các dẫn xuất của acid amin tyrosin. Gồm: hormon tuyến giáp (T3, T4) tan trong lipid, hormon tủy thượng thận (catecholamin) tan trong nước.  Hormon peptid: là các hormon có liên kết peptid, nếu có hai chuỗi thì hai chuỗi liên kết nhau bởi cầu nối disulfur (-S-S-). Một số hormon có thêm gốc carbohydrat tạo thành glycoprotein. Các hormon này tan trong nước không tan trong lipid. Gồm hormon của hypothalamus (GHRH, GHIH, TRH, CRH, GnRH, PIH), tuyến yên (GH, TSH, ACTH, FSH, LH, prolactin, ADH, oxytocin), tuyến giáp (calcitonin), tuyến cận giáp (PTH), tuyến tụy (insulin, glucagon). 3.2.2. Receptor Receptor là những phân tử protein có mặt ở tế bào đích, đóng vai trò tiếp nhận các tín hiệu hóa học ngoại bào với tính đặc hiệu và ái lực cao, qua đó sẽ khởi phát các hoạt động chức năng nhất định của tế bào. 3.2.2.1. Vị trí của receptor Receptor có thể nằm ở một trong ba vị trí: trên màng bào tương tế bào, trong bào tương tế bào và trong nhân tế bào. 16 * Receptor trên màng bào tương: - Tính chất: các receptor trên màng bào tương tế bào là những protein xuyên màng, chiếm chưa đến 1% khối lượng protein có mặt trên màng nên rất khó xác định, phân lập và nghiên cứu. Các receptor này đóng vai trò như một biến năng (transducer), chuyển một tín hiệu ngoại bào sau khi gắn vào receptor thành một tín hiệu nội bào để qua đó làm thay đổi hoạt động của tế bào đích, nhờ vậy hormon khi gắn với receptor trên màng sẽ gây ra sự đáp ứng trong tế bào mà không cần đi vào bên trong tế bào. - Tiếp nhận các hormon: receptor này tiếp nhận các hormon tan trong nước, đó là các hormon polypepetid và catecholamin tác động theo cơ chế chất truyền tin thứ hai. * Receptor trong bào tương tế bào - Tính chất: các receptor trong bào tương tế bào là những protein có vai trò tiếp nhận các hormon tạo thành phức hợp hormon-receptor, sau đó phức hợp này sẽ đi vào trong nhân để gắn vào các vị trí tiếp nhận đặc hiệu trên DNA và điều chỉnh hoạt động sao mã của các gen. - Tiếp nhận các hormon: receptor này tiếp nhận các hormon tan trong lipid, đó là các hormon steroid tác động theo cơ chế hoạt hóa gen tế bào. * Receptor trong nhân tế bào - Tính chất: các receptor trong nhân tế bào là những protein có vai trò tiếp nhận các hormon tạo thành phức hợp hormon-receptor, phức hợp này gắn vào các vị trí tiếp nhận đặc hiệu trên DNA và điều chỉnh hoạt động sao mã của các gen. - Tiếp nhận các hormon: receptor này tiếp nhận các hormon tan trong lipid, đó là các hormon T3-T4 tác động theo cơ chế hoạt hóa gen tế bào. 3.2.2.2. Ligand - Khái niệm: bất cứ một phân tử tín hiệu nào có khả năng gắn vào receptor với độ đặc hiệu cao đều được gọi là ligand.  Nếu phân tử sau khi gắn với receptor dẫn đến một đáp ứng sinh lý của tế bào thì được gọi là agonist.  Nếu phân tử sau khi gắn với receptor mà không gây ra một đáp ứng nào cả sẽ được gọi là antagonist, chúng làm cản trở tác động của agonist bằng cách chiếm lấy receptor của nó. 17 - Tương quan giữa receptor và agonist:  Trên màng bào tương, một số receptor có số lượng lớn hơn so với nhu cầu thực sự, hiện tượng này được gọi là sự thặng dư receptor. Đây là hiện tượng cần hiện tượng cần thiết để giúp tăng độ nhậy cảm của tế bào đối với các agonist có nồng độ thấp, càng nhiều receptor bao nhiêu sẽ càng giúp cho các tế bào đích có nhiều cơ may gặp được các phân tử agonist bấy nhiêu.  Cơ chế điều chỉnh số lượng receptor ở các tế bào đích chưa được biết rõ, có lẽ có liên quan đến sự bất hoạt của các receptor hoặc các thay đổi trong việc tổng hợp và giáng hóa của các protein receptor. Một số receptor có số lượng liên quan đến số lượng của các phân tử agonist tương ứng trong máu: giảm số lượng receptor khi số lượng agonist giảm và qua đó làm giảm đáp ứng của tế bào đích với agonist hoặc ngược lại tăng số lượng receptor khi agonist giảm nhờ đó giúp tế bào duy trì được sự đáp ứng bình thường trước sự sụt giảm agonist.  Trong một số trường hợp, sự đáp ứng của tế bào đối với một agonist tỷ lệ thuận với số receptor gắn với agonist. Ở một số trường hợp khác, sự đáp ứng của tế bào chỉ xảy ra sau khi đã có một tỷ lệ nhất định receptor gắn với agonist, tỷ lệ này được gọi là ngưỡng đáp ứng. Sự đáp ứng tối đa của tế bào trong một số trường hợp sẽ xảy ra trước khi 100% số receptor gắn với agonist.  Đối với các receptor trên màng bào tương, sự gắn kết agonist và receptor có thể kích thích quá trình đưa phức hợp này vào bên trong tế bào qua hiện tượng nhập bào. - Vai trò của antagonist trong điều trị: catecholamin là một ví dụ, đây là hormon tác động trên tim làm tăng nhịp đập của tim và tăng lượng máu bơm, tác động quá mức của catecholamin có thể gây ra tăng huyết áp và làm xuất hiện cơn đau thắt ngực. Bằng cách sử dụng propranolol, một antagonist của catecholamin sẽ làm đình chỉ các tác dụng này của catecholamin. 3.2.3. Các tín hiệu nội bào Tín hiệu ngoại bào khi gắn vào receptor nằm trên màng bào tương tế bào sẽ làm cấu hình của receptor thay đổi, sự thay đổi này dẫn đến xuất hiện một phân tử tín hiệu bên trong tế bào, được gọi là tín hiệu nội bào (intracellular). Quá trình này được xem là cơ sở khởi đầu của hiện tượng khuếch đại tín hiệu vì sẽ có nhiều tín hiệu nội bào 18