Tài liệu Dược lý học lâm sàng. tái bản lần thứ 2 có sửa chữa và bổ sung

TRƯ Ờ NG ĐẠI HỌC Y HÀ N Ộ I B ộ MÔN DƯỢC LÝ DUỢC L ỉ HỌC LÂM SÀNG (Tái bán lấn thứ hai có sửa chữa và bổ sung) NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC HÀ N Ộ I-2012 Chủ bién: GS.TS. ĐÀO VĂN PHAN Các tác giả: GS.TS. ĐÀO VĂN PHAN PGS.TS. NGUYỄN TRỌNG THÔNG PGS.TS. NGUYỄN TRẦN GIÁNG HƯƠNG 2 LỜI NÓI ĐẦU Chỉ trong vòng gần hai thập kỷ trở lại đây, nhò chính sách mở cửa, đang từ tìn h trạ n g th iếu thuốc, hiện nay chúng ta đã có tới gần 10.000 biệt dược lưu h àn h trê n thị trường. Ngoài ra, dự a trê n th à n h tựu của các n g àn h khoa học kỹ th u ậ t khác, ch ất lượng thuốc cũng được nâng cao vượt bậc. Đích tác dụng của thuốc ngày càng được xác định, ngày càng m ang tín h đặc hiệu hơn, làm cho việc chỉ định thuốc ngày càng trở nên tin h tế. Phương châm sử dụng thuốc an toàn và hợp lý luôn phải đứng trước nhữ ng th ách thức. N hững cuốn sách giáo khoa Dược lý trước đây nhằm tra n g bị cho sinh viên Đ ại học Y các kiến thức cơ bản về dược lực học để họ hiểu được nhữ ng cơ ch ế tác dụng chính của từng nhóm thuốc, từ đó hiểu rõ được chỉ định và độc tín h của từ ng nhóm thuốc. Cuốn sách giáo khoa này ngoài nhiệm vụ trê n còn lấy việc ứng dụng lâm sàng làm mục tiêu, vì vậy đã m ang tên là Dược lý học lâm sàng. Với mục tiêu này, chúng tôi đã mở rộng thêm phần động học của thuốc, các áp dụng lâm sàng, các chỉ định, chống chỉ định và tác dụng không mong muốn của thuốc n h ằm giúp cho việc sử dụng thuốc được an toàn và hợp lý hơn. C hính vì vậy, đối tượng của cuốn sách cũng được mở rộng cho cả các học viên sau đại học, cho các th ầy thuốc điều trị, những người luôn cần cập n h ậ t các kiến thức về thuốc. Việc tr a cứu các biệt dược không phải là mục tiêu của cuốn sách này, tuy n h iê n h ầu h ết các thuốc có trong danh mục thuốc th iế t yếu lần th ứ IV (1999) và cả lần th ứ V (2005) tại sách tái bản lần th ứ h ai n ày đêu được đê cập đến. Dù các tác giả đã h ế t sức cố gắng, song cuốn sách chắc chắn không trá n h khỏi nhữ ng th iếu sót, chúng tôi r ấ t mong n h ậ n được các ý kiến chỉ bảo, bổ sung củ a các đồng nghiệp y - dược. C ác t á c g iả 3 MỤC LỤC Lòi nói đấu Khái niệm vể dược lý học P h ần I: Dược lý học đ ại cương Đào Văn Phan Đại cương về dược động học Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh Đào Văn Phan hoc Các thông số cơ bản của dược động học và Đào Văn P han ý nghĩa trong thực h àn h điều trị Đào Văn Phan N hững biến đổi của dược động học Đào Văn Phan Đại cương về dược lực học Đào Văn Phan Tương tác thuốc P h ần II: T huốc tá c d ụ n g trê n hệ th ầ n k in h th ự c v ậ t Đào Văn Phan Bài đại cương Đào Văn Phan Thuốic tác dụng trên hệ cholinergic Thuốc tác dụng trên hệ adrenergic Đào Văn Phan P h ần III: T huôc tá c d ụ n g trê n hệ th ầ n k in h tru n g ương Đào Văn Phan Thuốc mê Đào Văn Phan Thuốc tê N g.T rần G iáng Hương Thuốc ngủ Ng. Trần G iáng Hương Rượu Ng. Trần G iáng Hương Thuốc giám đau loại m orphin Thuốc h ạ sốt - giảm đau - chống viêm Đào v.ăn Phan Thuốc chữa gout Đào Văn Phan Đào Văn Phan Dược lý tâm th ần Đào Văn Phan Thuốc an thần kinh (thuốc an thần chủ yếu) T huốc b ìn h th ầ n (thuốc an th ầ n th ứ yếu) Đào Văn Phan Đào Văn Phan Thuốc chống trầm cảm Thuốc điểu hoà h oạt động tâm th ần Đào Văn Phan Đào Văn Phan Các c h ấ t gây rối loạn tâm th ần Đào Văn Phan Thuốc chữa động kinh Đào Văn Phan Thuốc chữa P arkinson Đào Văn Phan Thuốc giãn cơ vân P h ần IV: H óa học trị liệu Đào Văn Phan Thuốc k h án g sinh Đào Văn Phan Thuốc chống nấm N guyễn Trọng Thông Thuốc chống lao N guyễn Trọng Thông Thuốc điều trị phong Đào Văn Phan Thuốc k h án g virus N g .T rầ n G iáng Hương Thuốc điều trị sốt rét N g.T rần GiángHương Thuốc chống am íp N g.T rần G iáng Hương Thuốc diệt Trichom onas N g.T rần G iáng Hương Thuốc chống giun sán 3 7 9 10 11 Ả ẲV/V 31 43 49 63 71 72 79 96 116 119 129 136 144 149 169 184 188 190 202 210 219 224 225 235 240 245 246 276 282 292 296 308 328 336 337 5 Thuốc sá t k h u ẩn - Thuốc tẩy u ế P h ần V: T huốc tá c d ụ n g trê n cơ q u an và trê n m áu Thuốc trợ tim Đào Văn Phan Thuốc điều trị loạn nhịp tim Đào Văn Phan Thuốc chữa cơn đau th ắ t ngực Đào Văn Phan Thuốc chữa tăn g huyết áp Đào Văn Phan Thuốc lợi niệu Đào Văn Phan Đào Văn Phan Các ch ất điện giải chính Đào Văn Phan Các dịch thay th ê huyết tương Các dịch điều chỉnh rối loạn dinh dưỡng Đào Văn Phan Điều chỉnh th ăn g bằng acid - base Đào Văn Phan Thuốc điều chỉnh rối loạn tiêu hoá Đào Văn Phan Thuốc điều chỉnh rối loạn hô hấp Đào Văn Phan Thuốc chữa th iếu m áu N guyễn Trọng Thuốc tác dụng trên quá trìn h đông máu Nguyễn Trọng và tiêu fibrin P hần VI: Thuốc tác dụn g trê n chuyến hoá và mô Thuốc h ạ lipoprotein máu Nguyễn Trọng Thuốc hạ glucose m áu Nguyễn Trọng H istam in và thuốc k h án g histam in Nguyễn Trọng V itam in Nguyễn Trọng Thuốc chống ung thư N guyễn Trọng Thuốc tác dụng trê n hệ thống m iễn dịch Nguyễn Trọng P h ần VII: H orm on và các th u ô c điểu c h ỉn h rối loạn nội tiế t Đại cưđng Đào Văn Phan Hormon tuyến yên Đào Văn Phan Hormon tuyến giáp Đào Văn Phan Thuốc kháng giáp trạn g tổng hợp Đào Văn Phan Hormon tuyến cận giáp Đào Văn Phan Hormon tuyến tuỵ Dào Văn Phan Hormon vỏ thượng th ận tìào Văn Phan Hormon tuyến sinh dục Đào Văn Phan Thuốc trá n h th ai Đào Văn Phan Thuốc tác dụng trên co bóp tử cung Đào Văn Phan Phần v n i: Điều trị ngộ độc thuốc cấp tính Điều trị ngộ độc thuốc cấp tính Đào Văn Phan P h ần IX: P h ụ lục Các prostaglandin Đào Văn Phan Receptor tế bào Đào Văn Phan Tài liệu th am khảo chính 6 354 359 360 370 386 Thông Thông Thông Thông Thông Thông Thông Thông 393 410 424 436 438 440 448 469 486 499 519 520 531 541 550 568 586 599 600 602 60(5 609 612 613 617 626 637 643 651 652 663 664 674 688 KHÁI NIỆM VỂ DƯỢC LÝ HỌC • ■ ■ Dược lý học (pharmacology) theo tu từ học là môn khoa học về thuốc. , N hưng đê trá n h ý nghĩa quá rộng của từ này, dược lý học chỉ bao hàm mọi nghiên cứu về sự tương tác của các thuốc vối các hệ sinh học. Thuốc là các c h ấ t hoặc hợp ch ất có tác dụng điều trị hoặc dự phòng bệnh tậ t cho con người và súc vật, hoặc dùng trong chẩn đoán bệnh ỏ lâm sàng, dùng để khôi phục, điều chỉnh các chức phận của cơ quan. Thuốc có thế’ có nguồn gốc từ thực v ậ t (cây C anh ki na, cây Ba gạc), từ động vật (insulin chiết x u ất từ tuỵ tạn g bò, lợn), từ khoáng vật, kim loại (kaolin, th u ỷ ngân, muối vàng) hoặc là các ch ất bán tổng hợp, tông hợp hoá học (ampicilin, sulfam id). Đ ầu tiên, thuốc phải được nghiên cứu trê n súc v ật thực nghiệm , để xác định được tác dụng, cơ chê tác dụng, độc tính, liềú điều trị, liều độc, tác dụng gảy đột biến, gây quái thai, gây ung thư... Đó là đối tượng của môn Dược lý học thực nghiệm (experim ental pharmacology)- N hững nghiên cứu này nhằm đảm bào an toàn đến mức độ tôi đa cho người dùng thuốc. Chỉ sau khi có đủ sô liệu đáng tin cậy vê' thực nghiệm trê n súc v ậ t mới được áp dụng cho ngưòi. Tuy nhiên, súc v ật phản ứng với thuốc không hoàn toàn giống người; vì vậy sau giai đoạn thực nghiệm trên súc vật, thuốc phải được th ử trên nhóm người tìn h nguyện, trên các nhóm bệnh n h â n tại các cơ sở khác n h au , có so sánh với các nhóm d ùng thuốc kinh điển hoặc thuốc vờ (placebo), nhằm đánh giá lại các tác dụn g đã gặp trong thực nghiệm và đồng thời p h á t hiện các triệu chứng mối, n h ấ t là các tác dụng không mong m uôn chưa th ấy hoặc không th ể thấy được trê n súc v ật (buồn nôn, chóng m ặt, nhức đầu, phản ứng dị ứng v.v ...) N hững nghiên cứu này là mục tiêu của môn Dược lý học lảm sàng (clinical pharmacology). Cuốn sách giáo khoa này m ang tính chất dược lý y học (medical pharmacology), viết cho sinh viên trường y và thầy thuốc thực h àn h , nhằm cung cấp nhữ ng kiến thức về tác dụng của thuốc v à nhữ ng vấn để liên quan đến điều trị đê thầy thuốc có th ể kê đơn được an toàn và hợp lý. Dược lý học luôn dựa trên những th à n h tự u mới n h ấ t của các ngành khoa học có liên quan nh ư sinh lý, hoá học, sinh học, di tru y ền học... để ngày càng hiểu sâu về cơ chê phân tử của thuốc, giúp cho nghiên cứu sản x u ất các thuốc mới ngày càng có tính đặc hiệu, không ngừng n ân g cao hiệu q uả điều trị. Dược lý học còn chia thành: Dược lực học (Pharm acolodynam ics) nghiên cứu tác động của thuốc trên cơ th ể sống. Mỗi thuốc, tuỳ theo liều dùng sẽ có tác dụng sớm, đặc hiệu trê n một mô, m ột cơ quan hay m ột hệ thông của cơ thể, được sử dụng để điều trị bệnh, được gọi là tác dụng chính. Ngoài ra, mỗi thuốc còn có th ê có nhiều tác dụng khác, không được dùng để điều trị, trá i lại còn gây phiền h à cho người dùng thuốc (buồn nôn, chóng m ặt, đánh trống ngực...) được gọi là tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn hay tác d ụng ngoại ý. T ấ t cả các tác dụng đó là đối tượng nghiên cứu của dược lực học. Trong cuốn sách này, các ý đó được trìn h bày ở mục "tác dụng dược lý". 7 Dược động học (Pharm acokinetics) nghiên cứu về tác động của cơ th ể đến thuốc, đó là động học của sự h ấp th u , phân phối, chuyển hoá và th ả i trừ thuốc. Người th ầy thuốc r ấ t cần nhữ ng thông tin này để biết cách chọn đường đưa thuốc vào cơ th ể (uống, tiêm bắp, tiêm tĩn h mạch...), số lần dùng thuốc trong ngày, liều lượng thuốc tuỳ theo từng trường hợp (tuổi, trạ n g th á i bệnh, trạn g ' th ái sin h lý...) Dược lý thời khắc (Chronopharmacology) nghiên cứu án h hưởng của nhịp sin h học trong ngày, trong năm đến tác động của thuốc. H oạt động sinh lý của người và động v ậ t chịu ảnh hưỏng rõ rệ t của các thay đổi của môi trường sống như ánh sáng, n h iệt độ, độ ẩm ... Các ho ạt động này biến đổi nhịp nhàng, có chu kỳ, gọi là nhịp sinh học (trong ngày, trong tháng, trong năm). Tác động của thuốc cũng có th ể th ay đôi theo nhịp này. Người th ầy thuốc cần biết để chọn thời điểm và liều lượng thuốc tối ưu. Dược lý d i truyền (Pharm acogenetics) nghiên cứu nhữ ng thay đổi về tính cảm th ụ của cá thể, của gia đình hay chủng tộc vối thuốc do nguyên n h ân di truyền. Ví dụ người th iếu G6PD rấ t dễ bị th iếu m áu ta n m áu do dùng sulfam id, thuốc chống sốt rét... ngay cả với liều điều trị thông thường. Có th ể nói dược lý di tru y ền là môn giao thoa giữa dược lý - di tru y ền - hoá sinh và dược động học. D ược lý cảnh giác hay cảnh giác thuốc (Pharm acovigilance) chuyên thu th ậ p và đ án h giá m ột cách có hệ thống các p h ản ứng độc hại có liên quan đến việc dùng thuốc trong cộng đồng. P h ản ứng độc h ại là nhữ ng p h ản ứng không mong muốn (ngoại ý) xảy ra m ột cách ngẫu nhiên với các liều thuốc vẫn dùng để dự phòng, chẩn đoán hay điều trị bệnh. P h enacetin là thuốc hạ sốt, phải 75 năm sau khi dùng phổ biến mới p h át hiện được tác dụng gây độc của thuốc; sau 30 năm mới th ấy được chứng suy giảm bạch cầu của am idopyrin. N hững môn học trê n là những chuyên khoa sâ u của dược lý học. Người th ầy thuốc càng biết rõ về thuốc càng nắm được "nghệ th u ật" kê đơn a n toàn và hợp lý. Vì điều kiện thời gian và khuôn khổ, cuốn sách này chủ yếu cung cấp nhữ n g kiến thức về dược lực học, dược động học và với m ột số thuốc đặc biệt, có lưu ý đến dược lý di tru y ền , dược lý cảnh giác... M ục tiêu của môn dược lý học là để sinh viên sau khi học xong có thể: - T rình bày và giải thích được cơ ch ế tác dụng, áp dụng điều trị của các thuốc đại diện trong từ n g nhóm. - P h ân tích được tác dụn g không mong m uốn và độc tín h của thuốc để biết cách phòng và xử trí. - Kê được các đơn thuốc đúng nguyên tắc, đùng chuyên môn, đúng pháp lý. Người th ầy thuốc n ên nhớ rằng: + Không có thuốc nào vô hại. + Chỉ dùng khi th ậ t cần, h ết sức trá n h lạm dụn g thuốc. + Không ph ải thuốc đ ắ t tiền luôn luôn là thuốc tố t nhất. + Trong quá trìn h h à n h nghề, th ầy thuốc p hải luôn luôn học hỏi để nắm được các kiến thức dược lý của các thuốc mối, hoặc n h ữ n g hiểu b iết mới, nhũng áp dụng mói của các thuốc cũ. 8 PHẦN I DƯỢC LÝ HỌC ĐẠI CƯƠNG ĐẠI CƯƠNG VỂ DƯỢC ĐỘNG HỌC ■ ■ ■ ■ Dược động học (Pharm acokinetics) nghiên cứu các q uá trìn h chuyển vận của thuốc từ lúc được hấp th u vào cơ th ể cho đến khi bị th ải trừ hoàn toàn (H ình 1.1). Các quá trìn h đó là: - Sự hấp th u (Absorption). - Sự phân phôi (Distribution). - Sự chuvển hoá (Metabolism). - Sự th ả i trừ (Elim ination). Mỏ Máu Thuốc - Protein Dự trữ Hấp thu (uống, bôi... Protein + ► T huốc (T) -4 Thuốc Tiêm tĩnh m ạch * T^ - T + R ece p to r ----- ► T á c dụng ị C huyển hoá M -+ C h ất chuyển h o á (M) f ..... ị/ Thải trừ Hỉnh 1.1. S ự c h u y ể n v ậ n c ủ a th u ố c tro n g c ơ th ể Để thực hiện được nhữ ng quá trìn h này, thuốc phải vượt q ua các m àng tê bào. Vì thế, trước khi nghiên cứu 4 quá trìn h này, cần nhắc lại các cơ chê vận chuyên thuốc qua m àng sinh học và các đặc tín h lý hoá của thuốc và m àng sinh học có ảnh hưởng đến các quá trìn h vận chuyến đó. 10 CÁC CÁCH VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC 1. ĐẶC TÍNH LÝ HOÁ CỦA THUỐC - Thuốc là các phân tử thường có trọng lượng phân tử PM < 600. C húng đều là các acid hoặc các base yếu. - Kích thước phân tử của thuốc có th ể th ay đổi từ r ấ t nhỏ (PM=7 nh ư ion lithi) cho tới rấ t lớn (như alteplase- tPA - là protein có PM= 59.050). Tuy nhiên, đa số có P M từ 100 - 1000. Để gắn "khít" vào một loại receptor, p h ân tử thuốc cẩn đ ạ t được m ột kích cỡ duy n h ất đủ với kích thước của receptor đặc hiệu để thuốc không gắn được vào các receptor khác (m ạng tín h chọn lọc). K inh nghiệm cho thấy PM nhỏ n h ấ t phải đ ạt khoảng 100 và không quá 1000, vì lớn quá thì không qua được các m àng sinh học để tới nơi tác dụng. Một s ố thuốc là acid yếu: là một p h ân tử tru n g tín h có th ể phân ly th u ận nghịch th à n h m ột anion (điện tích âm) và m ột proton (H+) C8H70.2C 0H » C8H70 2C0CT + H+ A spirin tru n g tính A spirin anion Proton M ột s ố thuốc là base yếu: là một p h ân tử tru n g tín h có th ể tạo th àn h một cation (điện tích dương) bằng cách k ế t hợp vói m ột proton (H*) C12H u C1H3NH3+ P yrim etham in cation » C12H u C1N3N H 2 + H + P yrim etham in Proton tru n g tín h - Các p h â n tử thuốc được sản x u ấ t dưới các dạng bào ch ế khác n h au để: + T an được trong nước (dịch tiêu hoá, dịch khe), do đó dễ được hấp thu. + T an được trong mỡ để thấm qua được m àng tế bào gây r a được tác dụng dược lý vì m àng tế bào chứa nhiều phospholipid. Vì vậy để được h ấp th u vào t ế bào th u ậ n lợi n h ấ t, thuốc cần có một tỉ lệ ta n tro n g nước/ ta n trong mỡ thích hợp. - Các p h ân tử thuốc còn được đặc trư n g bởi h ằn g sô' p h ân ly pKa pK a được suy r a từ phương trìn h H enderson - Hasselbach: pH = pKa + log D ạng ion hoá -----------------------------D ạng không ion hoá 11 Cho một scid: Nồng độ phân tử pKa = pH + log ------------------------Nồng độ ion Cho một base: Nồng độ ion pKa = pH + log ----------------------Nồng độ phân tử K là hằn g sô'phân ly của một acid; pK a = - logK pK a d ũ n g cho cả acid, và base. Một acid hữu cơ có pKa thấp là m ột acid m ạnh và ngược lại. Một base có pKa th ấ p là một base yếu, và ngược lại. Nói một cách khác, khi một thuốc có hằng số pKa bằng vói pH của môi trường th ì 50% thuốc có ở dạng ion hoá (không khuếch tá n được qua màng) và 50% ở dạng không có ion hoá (có th ể khuếch tá n được). Vì khi đó, nồng độ phân tử/ nồng độ ion =1 và log = 0. Nói chung, m ột thuốc phân tá n tốt, dễ được hấp th u khi: • Có trọng lượng phân tử thấp. • ít bị ion hoá: p h ụ thuộc vào h ằn g sô p h ân ly (pKa) của thuốic và pH của môi trường. • Dễ ta n trong dịch tiêu hoá (tan trong nước). • Tan được trong mõ của m àng tế bào. 2. VẬN CHUYỂN THUỐC BẰNG CÁCH LỌC N hững thuốc có trọng lương p h â n tử thấp (100-200), tan được trong nước nhưng không ta n được trong mỡ sẽ chui qua các ống dẫn (d= 4 - 40 Ả) của m àng sinh học do sự chênh lệch áp lực th u ỷ tĩnh. Ô ng dẫn của mao mạch cơ vân có đường kính là 30Ả, của mao mạch là 7 - 9Á, vì th ế nhiều thuốc không vào được th ầ n kinh tru n g ương. 3. VẬN CHUYỂN BẰNG KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG N hững p h ân tử thuốc ta n được trong nưóc/mỡ sẽ chuyển qua m àng từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp. Điều kiện của sự khuếch tá n th ụ động là thuốc ít bị ion hoá và có nồng độ cao ở bề m ặt m àng. C hất ion hoá sẽ dễ ta n trong nước, còn c h ấ t không ion hoá sẽ ta n được trong mỡ và dễ hấp th u q ua màng. Sự khuếch tá n của acid và base yếu phụ thuộc vào h ằn g số p h ân ly pKa của thuốc và pH của môi trường. 12 T hí dụ: khi uống m ột thuốc là acid yếu, có pKa = 4, môi trường dạ dày có pH =1 và môi trư ờng huyết tương có pH = 7 (H ình 1.2). Môi trường huyết tương Môi trường d ạ dày pH = 7 pH = 1 pKa = 4 1000 R -C O O + H * R- CO O + H* 1 y ĩ 1 _ R - COOH -- ----------- - ► R- CO OH 1000 Hình 1.2. S ự k h u ế c h tá n q u a m à n g Áp dụng phương trìn h H enderson - H asselbach, ta có: ở dạ dày: [R- COOH] log = log [4-1] = Log3 = 1000 [R- c o o ] ở máu: [R-COOH] log = log [4-7] = Log [-3] =1/1000 [R - COO ] Vì chỉ p h ầ n không ion hoá và có nồng độ cao mối khuếch tá n được qua m àng cho nên acid này sẽ chuyển từ dạ dày sang m áu và được h ấp thu. T rị số pK a của một sô" thuốc là acid yếu và base yếu được ghi ở bảng 1.1. Nôn nhớ rằn g base có pKa cao là base m ạnh và acid có pKa cao là acid yếu. Bảng 1.1. Trị s ố p K a c ủ a m ộ t sô ' th u ố c là a c id v à b a s e y ế u (ở n h iệ t đ ộ 2 5 °C ) A cid y ếu pK a B a s e y ếu pK a Acid salicylic 3,00 R eserp in 6,6 Acid acetylsalicylic 3,49 Codein 7,9 Sulfadiazin 6,48 Quinin 8.4 Barbital 7,91 Procain 8,8 Acid boric 9,24 Atropin 9,65 Sự ion hoá của thuốc còn phụ thuộc vào pH môi trường. 13 Bảng 1.2. Ả n h h ư ỏ n g c ủ a pH đ ế n s ự ion h o á c ủ a a c id salicy lic c ó p K a = 3 pH P h ẩ n tră m (%) k h ô n g io n h o á 1 99,0 2 90,9 3 50,0 4 9,09 5 0.99 6 0.10 Như vậy, acid salicylic (aspirin) được hấp th u nhiều ở dạ dày và p h ần trên của Ống tiêu hoá. Q ua bảng này cho th ấy khi bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp th u hoặc đưa thuốc đã bị hấp th u ra ngoài, ta có th ê thay đổi pH của môi trường. Thí dụ phénobarbital (Lum inal, G ardenal) là m ột acid yếu có pKa = 7,2; nưỏc tiểu bình thường có pH cũng bằng 7,2 nên phénobarbital bị ion hoá 50%. Khi nâng pH của nước tiểu lên 8, độ ion hoá của thuốc sẽ là 86%, do đó thuốc không thấm được vào tê bào. Điều này đã được dùng trong điểu trị ngộ độc phénobarbital: tru y ền dung dịch N aH C 0 3 1,4% để base hoá nước tiểu, thuốc sẽ bị tăng th ả i trừ. Đối với m ột c h ấ t khí (thí dụ thuốc m ê bay hơi), sự khuyếch tá n từ không khí p h ế n an g vào m áu p h ụ thuộc vào áp lực riêng phần của c h ấ t khí gây mê có trong không khí thở vào và độ hoà tà n của khí gây mê trong máu. 4. VẬN CHUYỂN TÍCH c ự c Vận chuyển tích cực là sự tải thuốc từ bên này sang bên kia m àng sinh học nhờ một "chất vận chuyên" (carrier) đặc hiệu có sẵn trong m àng sinh học. • Đặc điểm của s ự vận chuyển này là: - Có tín h bão hoà: do số lượng c h ấ t v ận chuyển này có hạn. - Có tính đặc hiệu: mỗi ch ất vận chuyển chỉ tạo phức với vài chất có cấu trúc đặc hiệu với nó. - Có tính cạnh tran h : các thuốc có cấu trú c gần giông n h au có th ể gắn cạnh tra n h vỏi m ột ch ất v ận chuyển, ch ất nào có ái lực m ạnh hơn sẽ g ắn được nhiều hơn. - Có th ế bị ức chế: m ột số thuốc (như actinom ycin D) làm ch ất vận chuyển giảm khả n ăn g gắn thuốc để vận chuyển. • H inh thức vận chuyển: có hai cách - V ận chuyển th u ậ n lợi: đi kèm theo ch ất v ận chuyển lại có cả sự chệnh lệch bậc th a n g nồng độ, vì vậy sự chuyển này không cần n ăn g lượng. T hí dụ vận chuyển glucose, pyram idon. 14 V ận chuyển tích cực thụ động: là vận chuyển đi ngược bậc thang nồng độ, từ nơi có nồng độ th ấ p sang nơi có nồng độ cao hơn. Vì vậy đòi hỏi phải có năng lượng được cung cấp do ATP th u ỷ phân, thường được gọi là các "bơm", thí dụ sự vận chuyển của N a+, K*. Ca**, r. acid amin. APT i VT y K . t*' N ăng lượng K huếch tán thụ động Lọc qua ống dẫn c: nồng độ thấp Vận chuyển thuản lơi V ận chuyển t í c h CƯC T : thuốc C: nổng độ cao V: c h ấ t vận chuyển Hỉnh 1.3. C á c c á c h v ậ n c h u y ể n th u ố c q u a m à n g s in h h ọ c 15 CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC 1. S ự HẤP THU H ấp thu là sự vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc (uống, tiêm) vào m áu rồi đi khắp cơ thể, tới nơi tác dụng. Như vậy sự hấp thu sẽ phụ thuộc vào: - Độ hoà ta n của thuốc. Thuốc dùng dưối dạng dung dịch nưốc dễ h ấp thu hơn d ạn g dầu, dịch treo hoặc dạng cứng. - Độ pH tại chỗ hấp thu vì có ảnh hưởng đến độ ion hoá và độ hoà tan của thuốc. - Nồng độ của thuốc. Nồng độ càng cao hấp th u càng nhanh. - T uần hoàn tại vùng hấp thu: càng nhiều mạch, hấp th u càng n h an h. - Diện tích vùng hấp thu. Phổi, niêm mạc ruột có diện tích lớn, hấp thu nhanh. Từ nhữ ng yếu tô' đó cho thấy đường đưa thuốc vào cơ th ể sẽ có ảnh hưởng lớn đến sự hấp th u . Ngoại trừ đường tiêm tĩn h mạch, trong quá trìn h hấp thu vào vòng tu ầ n hoàn, m ột phần thuốc sẽ bị p há huỷ do các enzym của đường tiêu hoá, của tế bào ru ộ t và đặc biệt là ở gan, nơi có ái lực với nhiều thuốc. Phần thuốc bị phá huỷ trước khi vào vòng tu ầ n hoàn được gọi là chuyển hoá do hấp th u hay chuyển hoá qua g a n lần th ứ n h ấ t (first pass m etabolism ) vì thường là uống thuốc. P h ần vào được tu ần hoàn mới p h át huy tác dụng dược lý, được gọi là sin h khả d ụ n g (bioavailability) của thuốc (xin xem ở p h ần sau). Sau đây sẽ điểm q ua các đường dùng thuốc thông thường và các đặc điểm của chúng. 1.1. Q ua đư ờng tiê u h oá Ưu điểm là dễ dùng vì là đường hấp th u tự nhiên. Nhược điểm là bị các enzym tiêu hoá phá huỷ hoặc thuốc tạo phức vớithức ăn làm chậm hấp thu. Đôi khi thuốc kích thích niêm mạc tiêu hoá, gây viêm loét. 1.1.1. Q u a n iêm m ạ c m iệng: th u ố c n g ậ m d ư ớ i lư ỡi Do thuốc vào th ẩ n g đường tu ầ n hoàn nên không bị dịch vị p há huỷ, không bị chuyển hoá qua gan lần thứ nhất. 1.1.2. T huốc u ốn g Thuốc sẽ qua d ạ dày và qua ru ộ t vối các đặc điểm sau: • Ở dạ dày - Có pH = 1-3 n ên chỉ hấp th u các acid yếu, ít bị ion hoá, nh ư aspirin, phenylbutazon, b arbiburat. - Nói chung ít hấp th u vì niêm m ạc ít m ạch cholesterol, thòi gian thuốc ở dạ dày không lâu. m áu, lại chứa - Khi đói hấp th u n h an h hơn, như ng dễ gây kích ứng dạ dày. 16 : K y nhiều • Ở ruột non - Là nơi hấp th u chủ yếu vì có diện tích hấp th u rấ t rộng (>40m2), lại được tưới m áu nhiều, pH tăn g d ần tới base (pH từ 6 đến 8). - Thuốc ít bị ion hoá nhưng n ếu ít hoặc không ta n (Sulfaguanidin , Streptom ycin) thì í t được h ấ p thu. trong lipid - Thuốc m ang am in bậc 4 sẽ bị ion hoá m ạnh n ên khó hấp th u , th í dụ các loại cura. - Các anion Sulfat (S 0 42~) không được hấp thu: M g S 0 4, N a2S 0 4 chỉ có tác dụng tẩy. 1.1.3. Thuốc đ ặ t trự c tr à n g Khi không dùng đường uống được (do nôn, do hôn mê, hoặc ở trẻ em) th ì có dạng thuốc đ ặ t vào hậu môn. Không bị enzym tiêu hoá phá huỷ, khoảng 50% thuốc hấp th u qua trự c tràn g sẽ qua gan, chịu chuyển hoá ban đầu. Nhược điểm là hấp th u không hoàn toàn và có th ể gây kích ứng niêm mạc hậu môn. 1.2. T h u ốc tiê m - Tiêm dưối da: có nhiều sợi th ầ n kinh cảm giác n ên đau, ít mạch m áu nên thuốc hấp th u chậm. - Tiêm bắp: khắc phục được h ai nhược điểm trê n của tiêm dưói da, nhưng m ột số thuốc có th ê gây hoại tử cơ n h ư ouabain, calci 'chlorid th ì không được tiêm bắp. - Tiêm tĩn h m ạch: thuốc h ấp th u n h a n h , hoàn to àn , có th ể điều chỉnh liều được n h a n h . D ùng tiêm các dun g dịch nước hoặc các c h ấ t kích ứng không tiêm bắp được vì lòng m ạch ít n h ạy cảm và m áu p h a loãng thuốc n h a n h nếu tiêm chậm . Thuốc ta n trong dầu, thuốc làm k ế t tủ a các th à n h p h ần của m áu hay thuốc làm ta n hồng cầu đều không được tiêm vào m ạch máu. 1.3. T h u ố c d ù n g n g o à i - T hấm qua niêm mạc: thuốc có th ể bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng, âm đạo, bàng quang để điểu trị tại chỗ. Đôi khi, do thuốc th ấm n h an h , lại trực tiếp vào m áu, không bị các enzym p há huỷ trong q uá trìn h h ấp th u nên vẫn có tác dụng toàn th ân : ADH dạng bột xông mũi; thuốc tê Oidocain, cocain) bôi tại chỗ, có th ể hấp th u , gây độc toàn thân. - Q ua da: ít thuốc có th ể th ấm qua được da lành. Các thuốc dùng ngoài (thuốc mỡ, thuốc xoa bóp, cao dán) có tác dụng nông tạ i chỗ để sá t k h u ẩn , chông nấm , giảm đau. Tuy nhiên, khi da bị tổn thương, viêm nhiễm , bỏng... thuốc có th ể được hấp th u . Một số c h ấ t độc dễ ta n trong tro n g mỡ có th ể th ấm qua d a gây độc toàn th â n (thuốc tr ừ sâ u phospho hữu cơ, ch ất độc công nghiệp anilinX UMI hỌ C Q U Ố C GIA HÀ NỘI JN G TÂM THÕNG TIN THƯ VIỆN 0003« 007S39 17 Giữ ẩm nơi bôi thuốc (băng ép), xoa bóp, dùng thuốc dãn mạch tại chỗ, dùng phương pháp điện di ion (iontophoresis) đểu làm tăng ngấm thuốc qua da. H iện có loại th u ố c cao d á n mới, làm giải p h ó n g th u ố c ch ậm và đều q u a da, duy t r ì được lượng thuốc ổn đ ịn h tro n g m áu: cao d án scopolam in. estro g e n , n itrit. Da trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có lốp sừng mỏng m anh, tín h th ấm m ạnh, dễ bị kích ứng cho nên cần th ậ n trọng khi sử dụng, hạn ch ế diện tích bôi thuốc. - Thuốc nhỏ m ắt: chủ yếu là tác dụng tại chỗ. Khi thuốc chảy qua ống mũi - lệ đê xuống niêm mạc mũi, thuốc có th ể được h ấp th u trự c tiếp vào máu, gây tác dụng không mong muốn. 1.4. C ác đ ư ờ ng k h á c - Q ua phổi: c á c ch ất khí và c á c ch ất bay hơi có th ể được hấp th u qua các tê bào biểu mô p h ế nang, niêm mạc, đường hô hấp. Vì phổi có diện tích rộng (80 - lOOm“) nên h ấp th u nhanh. Đ ây là đường h ấp th u và th ả i trừ chính của thuốc gây mê dạng hơi. Sự hấp th u p h ụ thuộc vào nồng độ thuốc mê trong không khí thở vào, sự thông khí hô hấp, độ hoà ta n của thuốc mê trong máu (hay hệ số phân ly m áu: khí X). Một số thuốc có th ể dùng đưối dạng p hun sương để điều trị tại chỗ (hen phê quản). - Tiêm tu ý sống: thường tiêm vào khoang dưối nhện "hoặc ngoài m àng cứng để gây tê vùng th ấ p (chi dưối, khung chậu) bằng dung dịch có tỉ trọng cao hơn dịch nao tuỷ (hyperbaric solution). 2. S ự PHẢN PHỐI Sau khi được h ấp th u vào m áu, m ột p h ần thuốc sẽ gắn vào protein của huyết tương (các protein trong tế bào cũng gắn thuốc), p h ần thuốc tự do không gắn vào protein sẽ qua được th à n h m ạch để chuyển vào các mô, vào nơi tác dụng (các receptor), vào mô dự trữ , hoặc bị chuyển hoá rồi th ả i trừ (Hình 1.1). G iữa nồng độ thuốc tự do (T) và phức hợp protein - thuốc (P - T) luôn có sự cân bằng động: T + p P -T . Q uá trìn h p h ân phối phụ thuộc nhiều vào tu ầ n hoàn k h u vực. Tuỳ theo sự tưới m áu, thường chia cơ th ể th à n h 3 gian (H ình 1.4). G ian II Cơ q uan được tưới m áu nhiều: tim, th ận , gan, não , phổi G ian I Huyết tương G ian III — > C ơ q u an được tưới m áu ít hơn: m ô mỡ, d a, cơ Hình 1.4. H ệ p h â n p h ố i th u ố c b a g ia n 18 H ai loại yếu tố có ả n h hưởng đến sự p h ân phô'i thuốc trong cơ thể: - Về ph ía cớ thể: tín h chất m àng t ế bào, m àng mao mạch, số lượng vị trí gán thuốc và pH của môi trường. - Về phía thuốc: trọng lượng p h ân tử, tỉ lệ ta n trong nưốc và trong lipid, tín h acid hay base, độ ion hoá, ái lực của thuốc với receptor. 2.1. S ự g ắ n th u ố c v à o p ro tein h u y ế t tư ơ n g 2 .1 .1 . VỊ tr í g ắ n : phần lớn thuốc gắn vào albumin huyết tương (các thuốc là acid yếu) hoặc vào glolulin (các thuốc là base yếu) theo cách gắn thuận nghịch. 2.1.2. Tỷ lệ gắru tuỳ theo ái lực của từng loại thuốc với protein huyết tương (bảng 1.3). Bảng 1.3. T ỉ lệ g ắ n th u ố c v à o p ro te in h u y ế t tư ơ n g T h u ố c là b a s e y ếu T h u ố c là a c id y ếu 7 5 - 100%: D iazepam 7 5 - 100%: Phenylbutazon Digitoxin C loprom azin Erythromycin Warfarin Phenytoin Aspirin 25 - 75%: Benzylpenicilin 25 - 75%: Cloroquin Morphin M ethotrexat K hông gắn: Không-gắn: Isoniazid O u ab ain Ethosuxim id Sự gắn thuốc vào protein h u y ết tương phụ thuộc vào 3 yếu tố: - Số lượng vị tr í g ắn thuốc trê n protein h u y ết tương. - N ồng độ p h ân tử của các protein gắn thuốc. - H ằng số gắn thuốc hoặc h ằn g số ái lực gắn thuốc. Bảng 1.4 tóm tắ t các đặc tín h của 2 loại thuốc (acid yếu, base yếu) khi gắn vào protein h u y ết tương. B ả n g 1 .4 . C á c đ ặ c tín h c ủ a h a i lo ại th u ố c (a c id y ế u , b a s e y ế u ) Typ I Typll Bản ch ất c ủ a thuốc Acid yếu B a s e yếu h o ặ c c h ấ t không ion h o á được lon h o á ỏ pH hu y ết tương Có C ó/ không, tuỳ th e o b ản ch ất củ a thuốc Protein g ắn thuốc Albumin Albumin, globulin Ái lực M ạnh Yếu S ố lượng vị trí g ắn (trên albumin) ít(< 4 ) Nhiều (>30) Khả n ăng b ã o hoà Có Không N guy cơ tương tá c thuốc Có K hông th ể có 19 2.1.3. Ỷ n g h ĩa c ủ a việc g ắ n th u ố c và o p r o te in h u y ế t tư ơ n g - Làm dễ hấp th u , chậm th ả i trừ vì protein m áu cao nên tại nơi hấp thu. thuốc sẽ được kéo n h an h vào mạch. - Protein h u y ết tương là ch ất đệm, là kho dự trữ thuốc, sau khi gắn thuốc, sẽ giải phóng từ từ thuốc ra dạng tự do và chỉ có dạng tự do mới qua được các m àng sinh học đê p h át huy tác dụng dược lý. - Nồng độ thuốc tự do trong h u y ết tương và ngoài dịch khe luôn ở trạn g th á i cân bằng. Khi nồng độ thuốc ở dịch khe giảm, thuốc ở h u y ết tương sẽ đi ra, protein gắn thuốc sẽ n h ả thuốc đế giữ cân bằng. - N hiều thuốc có th ể cùng gắn vào m ột vị trí của protein huyết tương, gây r a sự tra n h chấp, phụ thuộc vào ái lực của thuốc. Thuốc bị đây khỏi protein sẽ tă n g tác dụng, có th ể gây độc. Thí dụ trê n người đang dùng tolbutam id đê điều tr ị đái tháo đường, nay vì đau khốp, dùng thêm phenylbutazon, phenylbutazon sẽ đấy tolbutanid ra dạng tự do, gây h ạ đường huyết đột ngột. Có khi thuốc đẩy cả c h ấ t nội sinh, gây tìn h trạ n g nhiễm độc ch ất nội sinh: silicylat đẩy bilirubin; sulfam id h ạ đường h u y ết đẩy in su lin ra khỏi vị trí gắn với protein. - Trong điều trị, lúc đầu dùng liều tấ n công để bão hoà các vị trí gắn, sau đó cho liều duy trì để ổn định tác dụng. - Trong các trường hợp bệnh lý làm tăn g - giảm lượng protein huyết tương (như suy dinh dưỡng, xơ gan, th ận hư, người già...), cần hiệu chỉnh liều thuốc. 2.2. S ự p hân p h ô i lạ i Thường gặp với các thuốc ta n nhiều trong mỡ, có tác dụng trê n th ầ n kinh tru n g ương và dùng thuốc theo đường tĩn h mạch. T hí dụ điển h ìn h của hiện tượng này là gây mê bằng thiopental, m ột thuốc ta n nhiều trong mõ. Vì não được tưối m áu nhiều, nồng độ thuốc đ ạ t được tối đa trong não r ấ t n h an h . Khi ngừng tiêm , nồng độ thiopental trong h u y ết tương giảm n h an h vì thuốc khuếch tá n vào các mô, đặc biệt là mô mỡ. Nồng độ thuốc trong não giảm theo nồng độ thuốc trong h u y ết tương. Vì vậy khởi mê n h a n h , như ng tác d ụ n g m ê không lâu. K hi cho các liều thuốc bổ sung để duy trì mê, thuốc càng tích luỹ nhiều ở mô mỡ. T ừ đây thuốc lại được giải phóng lại vào m áu để tối não khi đ ã ngừng cho thuốc, làm cho tác dụng của thuốc trở nên kéo dài. 2.3. C ác p h â n p h ô i đ ặ c b iệ t V 2.3.1. Vận ch u yên th u ố c vào th ầ n k ỉn h tr u n g ương 2.3.1.1. Phương thức vận chuyển: thuốc p h ả i vượt qua ba "hàng rào" - T ừ mao m ạch não vào mô th ầ n k in h (hàng rào m áu - não): thuốc tan n h iều trong lipid thì dễ thấm , thuốc ta n trong nước r ấ t khó vượt qua vì các tế 20