BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
NGUYỄN VĂN THỊNH
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP NGUYÊN LIỆU
VÀ BÀO CHẾ VIÊN NÉN AMANTADIN
HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI-2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
NGUYỄN VĂN THỊNH
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP NGUYÊN LIỆU
VÀ BÀO CHẾ VIÊN NÉN AMANTADIN
HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc
Mã số: 9720202
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. TS. NGUYỄN THỊ LỘC
2. GS.TSKH. PHAN ĐÌNH CHÂU
HÀ NỘI-2019
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn các cô, thầy hướng dẫn của tôi: TS Nguyễn
Thị Lộc và GS Phan Đình Châu, đã cho tôi cơ hội tham gia nhóm nghiên cứu
và tận tình hướng dẫn tôi trong suốt thời gian nghiên cứu. Tôi xin bày tỏ lòng
biết ơn tới sự hướng dẫn, giúp đỡ của cô, thầy, đã dành thời gian, ý tưởng
khoa học để giúp tôi phát triển khả năng nghiên cứu độc lập và công bố khoa
học. Sự nhiệt tình của cô, thầy trong suốt quá trình nghiên cứu đã cung cấp
cho tôi nhiều cảm hứng và động lực để hoàn thành luận án tiến sĩ này.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS Trịnh Nam Trung, TS Nguyễn Trọng
Điệp và các cán bộ, giảng viên và kỹ thuật viên của Viện Đào tạo Dược- Học
viện Quân Y đã nhiệt tình giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới PGS Vũ Bình Dương, đã hướng dẫn,
giúp đỡ về ý tưởng khoa học và hỗ trợ về tài chính. Tôi xin chân thành cảm
ơn các thành viên của đề tài nghiên cứu, cảm ơn các cán bộ, kỹ thuật viên của
Trung tâm Nghiên cứu Ứng dụng Sản xuất Thuốc- Học viện Quân Y – là
những người giúp đỡ, hỗ trợ trực tiếp cho tôi thực hành các nội dung nghiên
cứu của luận án.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới lãnh đạo, các cán bộ, nhân viên của Viện
Nghiên cứu Y Dược học Quân sự- Học viện Quân Y, GS Hoàng Văn Lương,
TS Vũ Tuấn Anh, TS Chử Văn Mến, Chử Đức Thành, Bùi Thị Thu Hà đã
động viên, giúp đỡ tôi thực hiện luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của Viện Kiểm Nghiệm Dược và
Trang thiết bị Y tế Quân Đội, Giám đốc TS Tô Minh Hùng, Ths Ngô Văn
Tuyên, Lê Việt Đức, Đỗ Phong Tuệ, và các cán bộ, nhân viên của Viện đã
giúp đỡ và cho phép tôi tiến hành thực nghiệm tại Viện.
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc, các Phòng, Ban
của Học viện Quân y đã cho phép tôi học tập và thực hiện luận án này.
Cuối cùng, tôi xin gửi tới gia đình tôi và tất cả những người bạn đã ủng
hộ tôi. Tôi xin gửi lời cảm ơn đặc biệt đến vợ và các con tôi, là những người
luôn động viên, khuyến khích tôi hoàn thành luận án này.
Hà Nội, ngày 28 tháng 08 năm 2019
Nguyễn Văn Thịnh
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan số liệu trong đề tài luận án là một phần số liệu trong
đề tài nghiên cứu có tên: “Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp
amantadin làm thuốc điều trị virus cúm A” có mã số: CNHD.ĐT.063/15-17
thuộc: “Chương trình KH&CN trọng điểm quốc gia phát triển công nghiệp
hóa dược đến năm 2020”. Kết quả đề tài này là thành quả nghiên cứu của tập
thể mà tôi là một thành viên chính. Tôi đã được Chủ nhiệm đề tài và toàn bộ
các thành viên trong nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng đề tài này
vào trong luận án để bảo vệ lấy bằng tiến sĩ. Các số liệu, kết quả trong luận án
là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Tác giả
Nguyễn Văn Thịnh
MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt và ký hiệu trong luận án
Danh mục bảng
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về amantadin hydroclorid
1.1.1. Tính chất lý, hóa học của amantadin hydroclorid
1.1.2. Tác dụng dược lý
1.2. Tổng quan về các phương pháp tổng hợp amantadin
3
hydroclorid
1.2.1. Các phương pháp tổng hợp đi từ adamantan
1.2.2. Các phương pháp tổng hợp đi từ dẫn xuất adamantyl
halogenid
1.2.3. Các phương pháp tổng hợp đi từ các nguyên liệu khác
1.2.4. Lựa chọn phương pháp tổng hợp
1.3. Một số dạng bào chế amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài
1.3.1. Dạng bào chế amantadin hydroclorid theo cơ chế bao giải
phóng kéo dài
1.3.2. Dạng cốt thân nước giải phóng kéo dài
1.3.3. Dạng bào chế amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài
theo cơ chế thẩm thấu
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu
2.1.1. Nguyên vật liệu
2.1.2. Thiết bị và dụng cụ
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin
40
40
40
42
43
43
hydroclorid quy mô 200 g/mẻ
2.2.2. Nghiên cứu kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn USP 37 và đánh
54
giá độ ổn định của nguyên liệu amantadin hydroclorid
2.2.3. Phương pháp bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải
57
phóng kéo dài
2.2.4. Phương pháp xử lý số liệu
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Kết quả nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin
62
63
hydroclorid quy mô 200 g/mẻ
3.1.1. Kết quả khảo sát, cải tiến quy trình tổng hợp amantadin
hydroclorid từ adamantan, acetonitril, có sử dụng acid
nitric, qua ba giai đoạn trên cơ sở công bố của Moiseev
I.K.
3.1.2. Kết quả nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ
adamantan, acetonitril, có sử dụng acid nitric, qua hai giai
đoạn
3.1.3. Kết quả nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ
adamantan, acetonitril, có sử dụng acid sulfuric, qua hai
bước phản ứng
3.1.4. Kết quả nâng cấp quy trình tổng hợp amantadin
hydroclorid quy mô phòng thí nghiệm 200 g/mẻ
3.2. Kết quả kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn USP 37 và đánh giá độ
ổn định của nguyên liệu amantadin hydroclorid
3.2.1. Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu amantadin hydroclorid
theo tiêu chuẩn USP 37
3.2.2. Kết quả đánh giá độ ổn định nguyên liệu amantadin
hydroclorid
3.3. Kết quả nghiên cứu bước đầu bào chế viên nén amantadin
hydroclorid giải phóng kéo dài
3.3.1. Kết quả xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng
amantadin hydroclorid
3.3.2. Kết quả xây dựng thành phần công thức viên nén
amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài
3.3.3. Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng và xây dựng tiêu chuẩn
cơ sở viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài
Chương 4. BÀN LUẬN
4.1. Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin
125
hydroclorid 200 g/mẻ
4.1.1. Lựa chọn tổng hợp amantadin hydroclorid dựa trên phương
pháp của Moiseev I.K. và cộng sự
4.1.2. Cải tiến quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ
adamantan, acetonitril, có sử dụng acid nitric, qua ba giai
đoạn trên cơ sở công bố của Moiseev I.K.
4.1.3. Tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, acetonitril,
có sử dụng acid nitric, qua hai giai đoạn
4.1.4. Tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, acetonitril,
có sử dụng acid sulfuric, qua hai giai đoạn
4.1.5. Nhận diện, xác định cấu trúc các hợp chất trung gian và sản
phẩm amantadin hydroclorid
4.1.6. Nâng cấp quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid quy
mô 200 g/mẻ
4.2. Kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn USP 37 và đánh giá độ ổn định
của amantadin hydroclorid
4.3. Bước đầu bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải phóng
kéo dài
4.3.1. Lựa chọn dạng bào chế và hàm lượng viên nén amantadin
hydroclorid giải phóng kéo dài 200 mg
4.3.2. Định lượng amantadin hydroclorid trong nghiên cứu bào
chế viên nén giải phóng kéo dài
4.3.3. Xây dựng và tối ưu hóa công thức bào chế viên nén
amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài
4.3.4. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của viên nén amantadin
hydroclorid giải phóng kéo dài
KẾT LUẬN
KIẾN NGHỊ
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ
NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
148
150
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÝ HIỆU TRONG LUẬN ÁN
STT Phần viết tắt
13
1.
C-NMR
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
Phần viết đầy đủ
Carbon-13 nuclear magnetic resonance (Cộng hưởng
H-NMR
từ hạt nhân 13C)
Proton nuclear magnetic resonance (Cộng hưởng từ
Aq.
ASEAN
hạt nhân 1H)
Aqueous (Dung dịch trong nước)
Association of Southeast Asian Nations
BB
Cl
CT
DC
DCP
DĐVN
DEG
ĐHT
EC
FDA
(Hiệp hội các Quốc gia Đông Nam Á)
Bromophenol blue
Clearance (Độ thanh thải)
Công thức
Dược chất
Dicalci phosphat
Dược điển Việt Nam
Diethylen glycol
Độ hòa tan
Ethyl cellulose
Food and Drug Administration
GC
GP
GPKD
HPMC
Hpư
Mp
Msp
MtBE
TG1
TG2
TCCL
TCCS
TFA
THF
TLC
Tnc
PE
PG
(Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm)
Gas chromatography (Sắc ký khí)
Giải phóng
Giải phóng kéo dài
Hydroxypropylmethylcellulose
Hiệu suất phản ứng
Melting point (Nhiệt độ nóng chảy)
Khối lượng sản phẩm
Methyl tert-butyl ether
1-adamantyl nitrat (Sản phẩm trung gian 1)
N-(1-adamantyl)acetamid (Sản phẩm trung gian 2)
Tiêu chuẩn chất lượng
Tiêu chuẩn cơ sở
Trifluoroacetic acid
Tetrahydrofuran
Thin layer chromatography (Sắc ký lớp mỏng)
Nhiệt độ nóng chảy
Polyethylen
Propylen glycol
1
STT
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
Phần viết tắt
PƯ
RF
RT
SD
SP
USP
WHO
X
Phần viết đầy đủ
Phản ứng
Reflux (Hồi lưu)
Room temperature (Nhiệt độ phòng)
Standard Deviation (Độ lệch chuẩn)
Sản phẩm
United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)
World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)
Giá trị trung bình
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
1.1.
Thành phần hạt cốm chứa dược chất của viên nang amantadin
1.2.
theo Smith I.K. và cộng sự
Thành phần phần dịch bao pellet của viên nang amantadin
1.3.
1.4.
theo Smith I.K. và cộng sự
Thành phần viên nang amantadin theo Smith I.K. và cộng sự
Kết quả thử độ hòa tan của pellet giải phóng kéo dài của
1.5.
Smith I.K. và cộng sự
Công thức viên amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài
1.6.
theo Went G.T. và cộng sự
Các thông số dược động học của ba dạng bào chế amantadin
giải phóng kéo dài (A,B,C), đối chứng với SYMMETREL®
1.7.
(IR)
Công thức viên amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài
1.8.
theo Grabowski S. và cộng sự
Công thức viên amantadin hydroclorid theo Befumo M. và
1.9.
1.10.
1.11.
cộng sự
Công thức viên theo Werts C.F. và cộng sự
Công thức viên theo Cardinal J.R. và cộng sự
Dạng bào chế kiểm soát giải phóng theo cơ chế thẩm thấu
2.1.
theo Verger J.A. và cộng sự
Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu tổng hợp
2.2.
amantadin hydroclorid
Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu kiểm
2.3.
nghiệm amantadin hydroclorid
Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu bào chế
2.4.
viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài
Các công thức bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải
3.1.
phóng kéo dài
Kết quả khảo sát tỉ lệ mol giữa acid nitric và adamantan trong
3.2.
phản ứng tổng hợp 1-adamantyl nitrat
Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng
Bảng
Tên bảng
3.3.
Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng
3.4.
Kết quả khảo sát tỉ lệ mol giữa acetonitril và 1-adamantyl
3.5.
nitrat
Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng giai đoạn
3.6.
2
Kết quả khảo sát loại dung môi sử dụng ở phản ứng giai đoạn
3.7.
3
Kết quả khảo sát môi trường kiềm dùng trong phản ứng tổng
3.8.
3.9.
3.10.
hợp amantadin
Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến phản ứng
Kết quả khảo sát thời gian thực hiện phản ứng giai đoạn 3
Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa NaOH và N-(1-
3.11.
adamantyl)acetamid
Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa PG và N- (1- adamantyl)
3.12.
3.13.
3.14.
3.15.
acetamid
Các biến độc lập và khoảng biến thiên
Kết quả thực nghiệm theo thiết kế của phần mềm Mode 8.0
Kết quả kiểm chứng lại dự đoán trên phần mềm Modde 8.0
Kết quả khảo sát thời gian phản ứng tổng hợp N-(1-
3.16.
adamantyl)acetamid
Kết quả khảo sát tỷ lệ mol HNO3 và adamantan trong phản
3.17.
ứng tổng hợp N-(1-adamantyl)acetamid
Kết quả khảo sát tỷ lệ mol acetonitril và adamantan trong
3.18.
phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl)acetamid
Kết quả khảo sát nhiệt độ phản ứng tổng hợp N-(1-
3.19.
adamantyl)acetamid
Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng tổng hợp
N-(1-adamantyl)acetamid trong điều kiện gia nhiệt bằng vi
3.20.
sóng
Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa acid nitric và adamantan
3.21.
trong điều kiện gia nhiệt bằng vi sóng
Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa acetonitril và adamantan
trong điều kiện gia nhiệt bằng vi sóng
Trang
Bảng
3.22.
Tên bảng
Kết quả khảo sát ảnh hưởng thời gian thực hiện phản ứng
3.23.
3.24.
giai đoạn 1 trong điều kiện gia nhiệt bằng vi sóng
Kết quả khảo sát lựa chọn loại dung môi
Kết quả khảo sát tỷ lệ mol NaOH và N-(1-
3.25.
3.26.
3.27.
3.28.
3.29.
3.30.
adamantyl)acetamid
Kết quả khảo sát thời gian thực hiện phản ứng
Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng
Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian thực hiện phản ứng
Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa acetonitril và adamantan
Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa acid sulfuric và adamantan
Kết quả khảo sát độ lặp lại của quy trình tổng hợp N-(1-
3.31.
adamantyl)acetamid ở quy mô 200 g/mẻ
Kết quả khảo sát độ lặp lại của quy trình tổng hợp amantadin
3.32.
3.33.
hydroclorid ở quy mô 200 g/mẻ
Kết quả kiểm nghiệm mẫu amantadin hydroclorid
Tóm tắt kết quả nghiên cứu độ ổn định amantadin tổng hợp
3.34.
được của lô OD01 ở điều kiện lão hóa cấp tốc
Tóm tắt kết quả nghiên cứu độ ổn định amantadin tổng hợp
3.35.
được của lô OD02 ở điều kiện lão hóa cấp tốc
Tóm tắt kết quả nghiên cứu độ ổn định amantadin tổng hợp
3.36.
được của lô OD03 ở điều kiện lão hóa cấp tốc
Tóm tắt kết quả nghiên cứu độ ổn định amantadin tổng hợp
3.37.
được của lô OD01 ở điều kiện thường
Tóm tắt kết quả nghiên cứu độ ổn định amantadin tổng hợp
3.38.
được của lô OD02 ở điều kiện thường
Tóm tắt kết quả nghiên cứu độ ổn định amantadin tổng hợp
3.39.
được của lô OD03 ở điều kiện thường
Tỷ lệ (%) amantadin giải phóng theo thời gian từ công thức
3.40.
khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M
Tỷ lệ (%) amantadin giải phóng theo thời gian từ công thức
3.41.
khảo sát ảnh hưởng của dicalci phosphat
Tỷ lệ (%) amantadin giải phóng theo thời gian từ công thức
3.42.
khảo sát ảnh hưởng của ethyl cellulose
Tỷ lệ (%) amantadin giải phóng theo thời gian từ công thức
Trang
Bảng
Tên bảng
3.43.
AM10, 11, 12
Tỷ lệ (%) amantadin giải phóng theo thời gian từ công thức
3.44.
khảo sát tá dược dính
Tỷ lệ (%) amantadin giải phóng theo thời gian từ công thức
3.45.
3.46.
3.47.
3.48.
khảo sát lực gây vỡ viên
Các biến độc lập và khoảng biến thiên
Các biến đầu ra và yêu cầu
Giá trị các biến độc lập đưa ra từ phần mềm
Kết quả (%) giải phóng dược chất của 17 mẫu viên bào chế
3.49.
3.50:
(n=6)
Phương trình hồi quy phần mềm Modde 8.0
Amantadin giải phóng theo thời gian của CT tối ưu (%,
3.51.
n=12)
Thành phần công thức cho lô 1.000 viên nén amantadin
3.52.
hydroclorid giải phóng kéo dài
Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng các lô viên nén
amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài
Trang
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình
Tên hình
Trang
1.1.
Cấu trúc hóa học của amantadin hydroclorid
1.2.
Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ adamantan và acid
1.3.
hydrocyanic
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ adamantan và
1.4.
1.5.
brom
Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ adamantan và tricloramin
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ adamantan và
1.6.
acid nitric đặc
Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ adamantan, acetonitril và
1.7.
1.8.
brom
Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ adamantan và brom
Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ adamantan, acetonitril và
1.9.
oleum
Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ adamantan, nitrogen dioxid
1.10.
và ozon
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ adamantan,
1.11.
acetonitril và oleum
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ adamantan,
1.12.
acetonitril và oleum
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ adamantan và
1.13.
acid nitric
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ adamantan,
1.14.
acetonitril và oleum
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan,
1.15.
acetonitril và acid sulfuric
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ 1-bromo
1.16.
adamantan và acetonitril
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ 1-bromo
1.17.
adamantan và amoniac
Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ 1-bromo adamantan và
cloramin
Hình
1.18.
Tên hình
Trang
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ 1-bromo
1.19.
adamantan và ure
Sơ đồ tổng hợp amantadin từ 2,2,2-tricloroethyl ((3S,5S,7S)-
1.20.
1.21.
adamantan-1-yl)carbamat
Sơ đồ tổng hợp amantadin từ 1-adamantan carboxylic acid
Sơ đồ tổng hợp amantadin từ các amin của halogen và 1-
1.22.
1.23.
adamantyl
Sơ đồ tổng hợp amantadin từ 1-azidoadamantan
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ 1-adamantyl
1.24.
1.25.
1.26.
carboxamid
Sơ đồ tổng hợp amantadin theo Malik A.A. và cộng sự
Sơ đồ tổng hợp amantadin từ 1-nitroadamantan
Sơ đồ tổng hợp 1-adamantylamin trifloroacetat từ 1-
1.27.
adamantanol
Sơ đồ tổng
1.28.
adamantylmagnesium bromid
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ 1-hydroxy
1.29.
adamantan
Sơ đồ
1.30.
adamantylmagnesium bromid
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ 1-hydroxy
1.31.
adamantan
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ 1-hydroxy
1.32.
adamantan
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ N-(1-
1.33.
1.34.
adamantyl)acetamid
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ dicyclopentadien
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ acid adamantan
1.35.
carboxylic
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ 1-adamantyl
1.36.
1.37.
2.1.
carboxamid
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ amantadin
Mô hình dạng bào chế chứa amantadin theo cơ chế thẩm thấu
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid cải tiến trên cơ sở
tổng
hợp
hợp
amantadin
amantadin
hydroclorid
hydroclorid
từ
từ
1-
1-
Hình
Tên hình
2.2.
công bố của Moiseev I.K.
Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan,
2.3.
acetonitril, có sử dụng acid nitric, qua hai giai đoạn
Sơ đồ quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ
adamantan, acetonitril, có sử dụng acid sulfuric, qua hai giai
3.1.
đoạn
Sơ đồ quy trình bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải
3.2.
phóng kéo dài
Đồ thị phân tích ảnh hưởng của yếu tố đầu vào đến hiệu suất
3.3.
3.4.
3.5.
3.6.
phản ứng
Sơ đồ quy trình tổng hợp 1-adamantyl nitrat
Sơ đồ quy trình tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid
Sơ đồ quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid
Sơ đồ quy trình tổng hợp N-(1-adamantyl)acetamid thực hiện
3.7.
ở điều kiện gia nhiệt thông thường
Sơ đồ quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid thực hiện ở
3.8.
điều kiện gia nhiệt thông thường
Sơ đồ quy trình tổng hợp N-(1-adamantyl)acetamid thực hiện
3.9.
ở điều kiện gia nhiệt vi sóng
Sơ đồ quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid thực hiện ở
3.10.
điều kiện gia nhiệt vi sóng
Sơ đồ quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ
3.11.
adamantan quy mô 200 g/mẻ
Đồ thị độ hòa tan của lô 1 (AMV27), lô 2 (AMV28), lô 3
(AMV29)
Trang
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Amantadin là hợp chất được công bố có tác dụng ức chế virus cúm từ
năm 1964 trên phôi gà và chuột do có khả năng cản trở virus xâm nhập vào tế
bào chủ [1]. Các kết quả nghiên cứu trong những năm tiếp theo đã cho thấy
hợp chất này có khả năng ức chế các chủng virus cúm A khác nhau trên thực
nghiệm và trên lâm sàng [2],[3],[4],[5]. Do có khả năng ức chế kênh M2 của
virus cúm, nên amantadin được sử dụng để phòng và điều trị bệnh do virus,
đặc biệt là virus cúm A.
Hiện nay, ngoài sử dụng trong bệnh cúm A, thuốc còn được sử dụng
nhiều trong điều trị bệnh Parkinson cả khi dùng đơn lẻ và dùng phối hợp với
levodopa vì có khả năng cải thiện các rối loạn vận động gây ra bởi levodopa
[6]. Ngoài ra, amantadin còn được dùng trong điều trị một số bệnh khác như:
herpes, bệnh Creutzfeldt-Jakob,...[7],[8].
Các dạng thuốc của amantadin trên thị trường chủ yếu là dạng bào chế
quy ước mà trong điều trị bệnh Parkinson thường phải uống hai hoặc nhiều
lần trong một ngày, gây khó khăn cho người cao tuổi. Sử dụng amantadin giải
phóng nhanh gặp phải hạn chế là nồng độ thuốc cao thường gây ra các tác
dụng không mong muốn như chóng mặt, nhầm lẫn, ảo giác, mất ngủ và ác
mộng [9]. Do đó, mục đích chính của việc bào chế dạng thuốc amantadin giải
phóng kéo dài (GPKD) là để tránh các tác dụng không mong muốn phụ thuộc
liều như trên. Các biệt dược bào chế quy ước chứa amantadin như: Symetrel,
Endantadine, Innoprax-5, Fei Ke, Hao Wa Wa,…Biệt dược GPKD chứa
amantadin như: viên nang Gocovri, viên nén Osmolex ER.
Hiện nay, tuy thuốc đã được sản xuất ở nhiều nước nhưng các phản ứng
tổng hợp amantadin vẫn còn phải thực hiện trong điều kiện phản ứng phức tạp
[10],[11], hoặc quy trình phải sử dụng các nguyên liệu độc hại, đắt tiền, ít phổ
biến [12],[13],[14], hoặc phải trải qua nhiều bước trung gian [15]... Vì vậy, để
2
xây dựng được quy trình tổng hợp hiệu quả với hiệu suất cao, chủ động nguồn
nguyên liệu để sản xuất thuốc ứng dụng trong điều trị bệnh Parkinson trong
nước, đề tài luận án “Nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu và bào chế viên nén
amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài” được tiến hành với các mục tiêu
đặt ra như sau:
1. Xây dựng được quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid quy mô 200
g/mẻ đạt tiêu chuẩn USP 37.
2. Bước đầu nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén amantadin
hydroclorid 200 mg giải phóng kéo dài trong 12 giờ từ nguyên liệu tổng
hợp được.
3
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ AMANTADIN HYDROCLORID
1.1.1. Tính chất lý, hóa học của amantadin hydroclorid
1.1.1.1. Tên gọi và công thức cấu tạo
Tên IUPAC: adamantan-1-amine hydrochloride.
Tên khác: 1-adamantanamine hydrochloride; 1-aminoadamantane
hydrochloride.
Công thức phân tử: C10H17N.HCl, khối lượng mol: 187,71 g/mol.
Công dụng: Điều trị bệnh Parkinson/Kháng virus cúm A2.
Biệt dược: Symmetrel (DuPont Pharma– Inovator)
Hàm lượng :
Viên nén 100 mg (Usl Pharma, Graviti Pharms, Watson Labs Inc,
Zydus Pharms USA Inc, Strides Pharma, Jubilant Generics). Viên nang 100
mg (Usl pharma, Sandoz, Bionpharma Inc, Graviti Pharms, Watson Labs Inc,
Alembic Pharms Ltd, Strides Pharma, Heritage Pharma).
Viên nang GPKD Gocovri (68,5 mg, 137 mg, tính theo dạng base),
viên nén GPKD Osmolex ER (129 mg, 193 mg, 258 mg, tính theo dạng base).
NH2 . HCl
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của amantadin hydroclorid
*Nguồn : theo The Merck Index (2006) [16]
- Xem thêm -