Tài liệu Tìm hiểu đái tháo đường thai kỳ và một số yếu tố liên quan ở phụ nữ mang thai tại tỉnh nam định

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) nhóm bệnh không lây đang là nguyên nhân gây tử vong lớn nhất trên toàn thế giới, trong đó đái tháo đường (ĐTĐ) xếp hàng thứ 4 [68]. Theo thống kê năm 2010 số người mắc bệnh ĐTĐ trên toàn thế giới là khoảng 347 triệu người và ước tính có thể tăng lên đến 4,4% dân số toàn thế giới trong năm 2030 [67]. Đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) là một thể đặc biệt của ĐTĐ, xuất hiện trong thời gian mang thai do tình trạng kháng insulin tại các mô và tổ chức có thể do tác động của các hormone sinh dục tăng cao trong khi có thai, thường xuất hiện vào khoảng tuần thứ 24-28 của thai kỳ, hoặc ĐTĐ được phát hiện lần đầu trong lúc mang thai [60]. Các báo cáo dịch tễ học về ĐTĐTK trên thế giới cho thấy, tỷ lệ mắc bệnh đang có xu hướng gia tăng tuy nhiên có sự khác biệt giữa các vùng địa lý. Năm 2011 ở Châu Âu tỷ lệ này là từ 2-6% [33]; tại Mỹ năm 2013 là 718% [34]; tại Australia là 6,9% (2007) [40]; Ấn Độ là 9,9% năm 2010 [56], con số này ở Trung Quốc là 6,8% vào năm 2008 [39] và đã tăng lên 12,2% vào năm 2010 [56]; tại Thái Lan, tỷ lệ này là 3,0% vào năm 2002 [42]. Ở Việt Nam, theo đánh giá sơ bộ, ĐTĐTK là tương đối hay gặp và lặp lại, một số công trình nghiên cứu công bố tỷ lệ ĐTĐ trong nhóm mang thai năm 2000 là 3,6% [4]; 5,7% vào năm 2004 [2]; năm 2007 tỷ lệ này tăng lên 10,69% [13], năm 2010 là 9,4% [10]; và đến năm 2012 tỷ lệ này là 12,6% [8]. ĐTĐTK để lại hậu quả nặng nề cho thai phụ và thai nhi. Đối với thai phụ bị ĐTĐTK ngoài các nguy cơ biến chứng chung của ĐTĐ như rối loạn chuyển hóa, nhiễm khuẩn, tổn thương thận, mắt…còn có những biến chứng sản khoa như nguy cơ bị rối loạn tăng huyết áp khi có thai (19,1%), tiền sản giật (7,3%), xuất huyết trước khi sinh (19,2%), đặc biệt nguy cơ mắc ĐTĐ 2 type 2 thực sự sau này [2],[44],[46],[48]. Theo tác giả Ngô Thị Kim Phụng, tỷ lệ ĐTĐ type 2 sau sinh ở những bà mẹ ĐTĐTK là 6,2% [15]. Đối với thai nhi nguy cơ đầu tiên có thể xảy ra là thai bất thường, sảy thai, thai chết lưu, thai suy mạn tính, thai kém phát triển, đẻ non tháng (12,6%), đa ối, hội chứng suy hô hấp cấp, tử vong chu sinh, thai to khó đẻ (10,3%), chấn thương khi sinh (8%), hạ glucose máu sau sinh [44],[50],[58] một nghiên cứu mới đây cho thấy có khoảng 35% số trẻ sơ sinh của các bà mẹ có ĐTĐTK bị ĐTĐ type 2 [15],[56]. Tại các nước phương Tây, việc tầm soát đái tháo đường thai kỳ tại cộng đồng đã được tiến hành từ những năm 50 của thế kỷ XX [62], tuy nhiên tại Việt Nam sàng lọc ĐTĐTK mới chỉ được tiến hành tại các tại một số cơ sở khám chữa bệnh chuyên khoa Sản và Nội tiết, việc sàng lọc tại cộng đồng còn đang bị bỏ ngỏ [23]. Tại Việt Nam, các cơ sở y tế tuyến phường, xã đang áp dụng quy trình khám thai theo Hướng dẫn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản và chưa có nội dung sàng lọc ĐTĐTK. Nam Định là một tỉnh thuộc vùng đồng bằng sông Hồng với 9 huyện và 1 thành phố, dân số trong độ tuổi sinh đẻ là khoảng trên 800.000 người. Câu hỏi được đặt ra là tỷ lệ hiện mắc ĐTĐTK ở những phụ nữ mang thai tại tỉnh Nam Định là như thế nào và có những yếu tố nào có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ này. Để trả lời được những câu hỏi trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “Tìm hiểu đái tháo đường thai kỳ và một số yếu tố liên quan ở phụ nữ mang thai tại tỉnh Nam Định”. Đề tài được tiến hành với 2 mục tiêu sau: 1. Xác định tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ tại 6 xã/phường của tỉnh Nam Định năm 2014. 2. Mô tả một số yếu tố liên quan đến đái tháo đường thai kỳ tại 6 xã/phường của tỉnh Nam Định năm 2014. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đại cương về đái tháo đường thai kỳ 1.1.1. Khái niệm về đái tháo đường thai kỳ Đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) là sự giảm dung nạp glucose hoặc ĐTĐ được phát hiện lần đầu trong lúc mang thai [41]. Theo một số tác giả ĐTĐTK bao gồm hai loại, một là phụ nữ khi có thai đã bị mắc bệnh ĐTĐ từ trước, hai là bệnh lý ĐTĐ do thai nghén gây ra. Loại thứ hai xuất hiện khi có thai và thường khỏi sau khi sinh, một số ít sẽ có nguy cơ tiến triển thành ĐTĐ type 2 sau này [6],[31]. Như vậy, ĐTĐTK bao gồm cả những khả năng bệnh nhân đã có giảm dung nạp glucose hoặc ĐTĐ từ trước nhưng chưa được phát hiện [27]. Với ĐTĐTK, tỷ lệ phát hiện bệnh cao ở giai đoạn muộn của thời kỳ mang thai hơn là giai đoạn sớm, phần lớn các trường hợp sau sinh glucose máu có thể trở lại bình thường [31]. Hội nghị quốc tế lần thứ 4 về ĐTĐTK của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 1998 và Hội nghị đồng thuận chẩn đoán ĐTĐTK năm 2005 châu Á đã định nghĩa ĐTĐTK như sau: “ĐTĐTK là tình trạng rối loạn dung nạp glucose máu (RLDNGM) ở bất kỳ mức độ nào, khởi phát hoặc được phát hiện lần đầu tiên trong thời kỳ mang thai, không loại trừ bệnh nhân đó có RLDNGM từ trước nhưng chưa được phát hiện [32],[52]. Nói cách khác, ĐTĐTK là một trạng thái rối loạn trao đổi chất với biểu hiện là tăng glucose máu, kết quả của quá trình thiếu hụt insulin do tụy sản xuất hoặc do giảm khả năng đáp ứng với insulin trong quá trình chuyển hóa carbohydrate khi mang thai, hậu quả là tăng glucose máu, thay đổi chuyển hóa lipid và protein, cuối cùng sẽ có nguy cơ bị hội chứng toan ceton [36]. 4 1.1.2. Phân loại đái tháo đường thai kỳ Phân loại theo tác giả Priscilla White-1965 [71] - A1: Glucose máu tăng khi làm nghiệm pháp gây tăng đường máu bằng đường uống (OGTT). Nhưng xét nghiệm glucose máu lúc đói và 2 giờ sau ăn bình thường. Loại ĐTĐTK này chỉ cần điều chỉnh chế độ ăn phù hợp. - A2: Glucose máu tăng khi làm nghiệm pháp OGTT cùng với xét nghiệm máu lúc đói và/hoặc 2 giờ sau ăn. Loại này cần phải sử dụng insulin, phối hợp các thuốc điều trị khác. - B: ĐTĐTK ở những bệnh nhân có ĐTĐ từ trước, mắc bệnh ít hơn 10 năm ở người hơn 20 tuổi. - C: ĐTĐTK ở bệnh nhân có ĐTĐ từ trước. Tuổi mắc bệnh từ trẻ (dưới 10 tuổi), thời gian mắc bệnh từ 10-20 năm. - D: ĐTĐTK ở bệnh nhân có ĐTĐ từ trước. Tuổi mắc bệnh từ trước, từ khi tuổi dưới 10 tuổi, thời gian mắc bệnh hơn 20 năm. - F: ĐTĐTK có tổn thương thận - R: ĐTĐTK có tổn thương tăng sinh võng mạc mắt hay xuất huyết thủy tinh thể. - H: ĐTĐTK có tổn thương mạch (xơ vữa động mạch). - T: ĐTĐTK ở người suy thận phải ghép thận. 1.1.3. Sinh bệnh học đái tháo đường thai kỳ Một số đặc điểm của quá trình chuyển hóa glucose ở người bình thường Insulin là một hormone được tiết ra bởi tế bào β trong đảo Langerhans của tuyến tụy, đây là hormone quan trọng nhất cho quá trình dự trữ, sử dụng glucose, acid amin, acid béo và duy trì lượng glucose trong máu [16]. Trong huyết thanh insulin ở dạng tự do, thời gian bán hủy khoảng 4,34,8 phút và biến mất khỏi máu trong vòng 10-15 phút. Một phần insulin gắn vào receptor tại tế bào đích, phần còn lại bị phân hủy bởi enzyme insulinase có nhiều ở gan, thận, cơ [16]. 5 Để phát huy được tác dụng của tế bào đích (target cells), insulin kết hợp với protein receptor trên màng tế bào (có khối lượng phân tử khoảng 300.000 Dalton), sự kết hợp này dẫn đến hoạt hóa hệ thống AMP vòng (cAMP). Tác động của insulin đến trao đổi carbohydrate: Insulin gắn vào thụ thể bề mặt tế bào hoạt hóa vận chuyển glucose vào tế bào, đặc biệt ở tế bào gan, cơ và mô mỡ gây ức chế phosphorylase, một enzyme biến đổi glycogen thành glucose 1-phosphat. Insulin làm tăng cường hấp thu glucose của các tế bào gan thông qua tác động của enzyme glucokinase (enzyme này tăng cường phosphoryl hóa giữ glucose không qua được màng tế bào để đi ra ngoài). Insulin làm tăng cường hoạt tính của enzyme tổng hợp glucose bao gồm phosphorylfructokinase dẫn đến giai đoạn hai của quá trình phosphoryl hóa phân tử glucose và glycogen synthetase có tác dụng tạo chuỗi từ uridin diphosphoglycose (UDPG) để hình thành phân tử glycogen. Các tác động này làm tăng lượng glycogen dự trữ ở trong gan (có thể chiếm 5-6% khối lượng gan hay khoảng 100g glycogen). Insulin còn có khả năng biến đổi glucose thành các acid béo tại gan. Acid béo sau đó sẽ đến các mô mỡ. Insulin còn ức chế tân tạo glucose bằng cách giảm số lượng và hoạt tính các enzyme cần thiết cho quá trình này hoặc thông qua tác động làm giảm quá trình giải phóng acid amin từ các tế bào cơ và các mô khác ngoài gan, dẫn đến giảm lượng tiền chất cho gluconeogenesis, tăng cường tiêu thụ glucose ngoại vi, do vậy làm giảm mức glucose máu. Insulin có khả năng ức chế phân hủy lipid ở gan, mô mỡ nên tránh được nhiễm ceton. Insulin còn có khả năng gây tăng sự tổng hợp và ức chế dị hóa protein ở gan, cơ và mô mỡ [16]. 6 Cơ chế vận chuyển glucose qua màng tế bào: Sự vận chuyển glucose qua màng tế bào do các protein vận chuyển glucose có tên là GLUT (glucose transporter) đảm nhận. Hiện nay, người ta đã phát hiện có 13 loại GLUT, trong đó GLUT 4 đóng vai trò chính trong việc vận chuyển glucose qua màng tế bào tại cơ và các mô mỡ. Khi các gen điều khiển tổng hợp các protein này bị rối loạn thì quá trình vận chuyển này sẽ bị ảnh hưởng nghiêm trọng, hậu quả là glucose không vào được tế bào, làm cho glucose máu tăng cao. Trong khi đó các tế bào vẫn bị thiếu hụt glucose và năng lượng. Nguyên nhân những gen điều khiển tổng hợp hệ thống GLUT bị rối loạn hoạt động thì có nhiều như do bị đột biến, do tác động của các yếu tố viêm và các sản phẩm chuyển hóa không tốt cho cơ thể như TNFα, các acid béo tự do,…[23] Các thay đổi về chuyển hóa ở phụ nữ mang thai bình thường Quá trình mang thai là một thay đổi lớn về cơ thể. Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy không chỉ buồng trứng và các cơ quan thuộc bộ phận sinh dục thay đổi khi mang thai mà một loạt các cơ quan và chức năng khác cũng thay đổi để thích ứng với tình trạng mới của cơ thể như hệ thống thần kinh, hô hấp, tiêu hóa, tiết niệu, cơ xương khớp… Trong các thay đổi này, phải kể đến sự thay đổi về chuyển hóa và các tuyến nội tiết như tuyến giáp, thượng thận, tụy,…[21]. Gần đây các yếu tố như alanin máu, TNFα, hormone leptin (của tế bào mỡ) đang là hướng nghiên cứu liên quan đến các thay đổi chuyển hóa ở phụ nữ mang thai [23]. Các thay đổi về chuyển hóa ở phụ nữ mang thai có những đặc điểm sau: Nồng độ các hormone steroid và peptid do rau thai sản xuất ra (ví dụ như estrogen, progesterone và somatomammotropin chrionic) xuất hiện và tăng cao trong suốt quá trình mang thai. Các hormone này gây tăng kháng insulin của các mô, dẫn đến nhu cầu tăng tiết insulin tăng cao trong thời gian 7 mang thai. Mức insulin trung bình 24 giờ ở thời kỳ mang thai 3 tháng cuối tăng cao hơn so với trước khi mang thai là 50% [45]. Quá trình đáp ứng của insulin với nồng độ glucose máu được chia làm 2 giai đoạn. Giai đoạn 1 được tính từ 0 đến 5 phút sau khi nồng độ glucose máu tăng. Ở phụ nữ mang thai 3 tháng đầu, giai đoạn 1 thường tăng hơn so với bình thường khi không mang thai khoảng 20%. Giai đoạn 2 xuất hiện 5-60 phút sau khi nồng độ glucose máu tăng. Ở giai đoạn này, sự đáp ứng của insulin với nồng độ glucose máu giảm dần. Ở người có thai, giai đoạn 2 thường không thay đổi so với bình thường. Sở dĩ có sự khác biệt trong giai đoạn 1 và 2 giữa người mang thai và người không mang thai là vì sự bài tiết của insulin của tụy phụ thuộc vào độ nhạy với insulin của các mô ngoại vi và quá trình chuyển hóa glucose ở gan [43]. Trong những tháng cuối của thai nghén, việc sản xuất insulin được tăng lên rõ rệt. Đây là hệ quả của sự giảm nhạy cảm của các mô với insulin nội sinh. Các nghiên cứu mới nhất đã chỉ ra rằng, vào ba tháng cuối của thai kỳ (khoảng tuần thứ 24-28 trở đi), sự nhạy cảm với insulin chỉ bằng 50-70% so với trước khi mang thai. Chính vì vậy, vào những tháng cuối của thời kỳ mang thai, nồng độ insulin và tốc độ sản xuất insulin có thể tăng gấp đôi so với trước khi có thai, thời gian của các giai đoạn đáp ứng của insulin có thể tăng lên 3-3,5 lần. Với những phụ nữ béo phì mang thai, những thay đổi của insulin càng trở nên rõ nét hơn [69]. Ở giai đoạn này, trên lâm sàng, thai phụ thường có biểu hiện tăng lượng glucose máu, giảm lượng insulin máu và với những thai phụ có bệnh ĐTĐ cần sử dụng insulin thì liều insulin cần sử dụng thường phải tăng khoảng 1,5 lần so với trước khi mang thai, đặc biệt vào thời gian cuối của thời kỳ mang thai [23]. Đặc điểm về chuyển hóa glucose khi mang thai: So với các phụ nữ không mang thai, phụ nữ mang thai có nguy cơ bị hạ glucose máu nhiều hơn, đặc biệt là giữa các bữa ăn và trong giấc ngủ. Điều này xảy ra vì sự tiêu thụ 8 glucose của thai nhi tăng dần theo tuổi thai. Nguồn cung cấp glucose cho thai nhi chỉ được lấy từ mẹ thông qua quá trình trao đổi chất ở bánh rau. Hạ glucose máu giữa các bữa ăn xuất hiện ngày càng nhiều là một trong các dấu hiệu của sự phát triển của thai và nhu cầu về glucose của thai ngày một tăng. Ở những bà mẹ mang thai bình thường, khỏe mạnh, mức glucose trong máu xa các bữa ăn thường duy trì ở mức 74 ± 2,7 mg/dL (4,1 ± 0,15 mmol/L); ngay sau các bữa ăn thường không vượt quá 120 mg/dL (6,6 mmol/L). Việc duy trì lượng glucose ổn định sẽ giúp thai phát triển phù hợp. Nếu tụy của các phụ nữ mang thai không sản xuất đủ insulin cho nhu cầu cơ thể thì nguy cơ tăng glucose máu (ĐTĐTK) rất dễ xảy ra, nếu quá trình thiếu hụt insulin kéo dài thì cả ở thai nhi cũng sẽ có hiện tượng tăng glucose máu. Trong giai đoạn đầu của thời kỳ mang thai, sự dung nạp glucose có thể bình thường hoặc chỉ tăng nhẹ, sự sản xuất glucose nội sinh của gan có thể tăng 16-30% để đáp ứng những nhu cầu ngày càng tăng của rau thai và thai nhi. Điều này một phần là do tăng tính nhạy cảm đối với insulin ngoại sinh trong quý đầu tiên (xuất hiện từ tuần thứ 12-14 của thời kỳ mang thai trở đi) và ngày càng trở nên rõ ràng khi thai vào những tháng cuối. Trong giai đoạn đầu của thời kỳ mang thai, nhu cầu insulin chỉ bằng 50% so với trước khi mang thai. Ở giai đoạn này lượng glucose và insulin máu thường không cao, thậm chí còn thấp hơn bình thường. Do vậy, những bệnh nhân ĐTĐ type 1 mang thai thường có kết quả điều trị bệnh tốt trong giai đoạn này vì tế bào tăng tính nhạy cảm với insulin [16]. Tăng sản xuất glucose ở gan: Quá trình tăng sản xuất glucose nội sinh của gan ở thai bình thường vào những tháng cuối sẽ kích thích quá trình chuyển hóa glucid và lipid. Quá trình chuyển hóa carbohydrate và lipid tăng khi mang thai là để đáp ứng nhu cầu ngày càng tăng của thai nhi, điều này giúp thai nhi phát triển tốt, đặc biệt trong 3 tháng đầu (thời kỳ hình thành các mô) và ba tháng cuối (giai đoạn tăng trọng lượng chính của thai) [38],[40]. Ở 9 ba tháng cuối của thời kỳ mang thai glucose được sản xuất tăng từ 16 đến 30% so với trước khi mang thai [23]. Tăng sử dụng carbohydrate: khi mang thai ba tháng cuối, quá trình sử dụng carbohydrate ở bà mẹ tăng lên một cách rõ rệt. Năng lượng sản sinh khi chuyển hóa carbohydrate được sử dụng cho các hoạt động của thai nghén như quá trình hô hấp phải sử dụng nhiều năng lượng hơn (chỉ số hô hấp 24h- RQrespirator quotient ở bà mẹ mang thai thường tăng cao hơn so với người bình thường nhằm cung cấp năng lượng cho thai và rau thai- trung bình mỗi ngày thai sử dụng 20-25g glucose). Qua các nghiên cứu, người ta thấy rằng việc sử dụng năng lượng từ carbohydrate ở phụ nữ mang thai những tháng cuối tăng khoảng 66% so với trước khi có thai (con số này là 58% ở phụ nữ cho con bú). Hằng ngày, phụ nữ mang thai tháng cuối phải sử dụng trung bình khoảng 282g carbohydrate, cao hơn nhiều so với thời kỳ sau đẻ (210g/ngày). Chuyển hóa cơ bản của phụ nữ mang thai cũng tăng hơn so với bình thường trong đó chuyển hóa cơ bản lúc thức tăng nhiều hơn còn chuyển hóa cơ bản lúc ngủ thường không tăng cao thậm chí có thể bằng hoặc giảm hơn so với khi không mang thai [40]. Khi thai đủ tháng, do có sự biến động của các hormone thai nghén nên quá trình chuyển hóa các chất trong cơ thể cũng bị ảnh hưởng, trong đó chuyển hóa glucose và lipid bị ảnh hưởng nhiều nhất, chính vì vậy, khi chuyển dạ, các dấu hiệu của rối loạn glucose máu và lipid máu thường xuất hiện nhiều nhất đặc biệt là khi bà mẹ bị ĐTĐTK. Trong quá trình phát triển, thai và phần phụ của thai, trong đó chủ yếu là rau thai, lấy năng lượng từ nguồn glucose của người mẹ. Glucose được vận chuyển liên tục qua rau thai từ mẹ sang thai nhi mà không cần chất mang, trong khi đó insulin không qua được hàng rào máu rau thai mà được vận chuyển tích cực qua màng gai rau [49]. Chính vì vậy, trong ba tháng đầu của thời kỳ mang thai, lượng glucose trong máu thai nhi thường thấp hơn trong 10 máu mẹ khoảng 0,55 đến 1,1mmol/L. Khi thai được 10 đến 12 tuần, tuyến tụy của thai bắt đầu hoạt động và có khả năng sản xuất ra insulin và glucagon. Khi người mẹ tăng chuyển hóa glucose, dẫn đến lượng glucose trong máu mẹ tăng thì lượng glucose trong máu thai cũng tăng cao, dẫn đến kích thích các tế bào β của tuyến tụy thai nhi tăng sản xuất insuin. Nếu lượng glucose máu và insulin của thai nhi tăng cao có thể sẽ dẫn đến các rối loạn chuyển hóa khác ở thai nhi. Sinh bệnh học của đái tháo đường thai kỳ ĐTĐTK là một rối loạn mắc phải với các yếu tố nguy cơ giống ĐTĐ type 2 như béo phì, tuổi cao, di truyền… Những phụ nữ bị ĐTĐTK sẽ có nguy cơ bị ĐTĐ type 2 trong tương lai [15]. ĐTĐTK gây ra những rối loạn chuyển hóa carbohydrat, lipid và acid amin. Những rối loạn này được thể hiện qua sự thay đổi các chất có trong máu như triglyceride, cholesterol, HDL-C, LDL-C,… Ở người bị ĐTĐTK vào những tháng cuối, nồng độ triglyceride huyết tương có thể tăng cao gấp 3 lần so với trước khi mang thai. Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐTK đến nay còn chưa rõ ràng. Một số nhà nghiên cứu cho rằng ĐTĐTK là một dạng đặc biệt với các cơ chế bệnh sinh gần giống như ĐTĐ type 2, chỉ khác là xuất hiện trong thời gian mang thai. Một số tác giả khác lại cho rằng ĐTĐTK là một quá trình rối loạn chuyển hóa quá mức trên cơ sở các thay đổi chuyển hóa chất trong thời kỳ mang thai, ĐTĐTK lúc này sẽ không phải do thiếu hụt sản xuất insulin hoặc mất cân bằng insulin- glucagon mà chủ yếu là do tính nhạy cảm với insulin của các mô ngoại vi. Bằng chứng là khi nghiên cứu quá trình chuyển hóa carbohydrate ở các thời kỳ khác nhau của thai nghén người ta thấy không có sự khác nhau đáng kể ở người mang thai bình thường và bệnh nhân ĐTĐTK. Tuy nhiên các nghiên cứu gần đây cho thấy giai đoạn 1 của sự đáp ứng của insulin với sự thay đổi glucose máu ở nhóm chứng (mang thai bình thường) 11 thường nhanh hơn so với nhóm bị ĐTĐTK. Trong 3 tháng cuối của thời kỳ mang thai, sự nhạy cảm với insulin giảm từ còn 50 - 60% [70]. Sau đây là một số cơ chế bệnh sinh chính của ĐTĐTK  Hiện tượng kháng insulin tế bào, rối loạn chức năng tế bào β Đây được coi là cơ chế bệnh sinh hay gặp nhất của ĐTĐTK. Thai kỳ được xem như một cơ địa đái tháo đường vì mang thai làm giảm nhạy cảm của mô với insulin, hay làm tăng liều insulin cần dùng ở đối tượng đã có đái tháo đường trước đó. Những biến đổi của chuyển hóa glucose và tác dụng của insulin được phục hồi nhanh chóng trong giai đoạn hậu sản. Nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kẹp glucose (theo dõi thay đổi nồng độ insulin máu trong khi glucose máu được giữ không đổi) nhận thấy đáp ứng của mô với insulin giảm gần 80% trong thai kỳ bình thường [9]. Hiện tượng kháng insulin là do nhau thai tiết ra các hormone như lactogen, oestrogen, progesterone… là các hormone vừa kích thích tiết insulin lại vừa có tác dụng đối kháng insulin, gây rối loạn chức năng tế bào β của tụy [10].  Yếu tố béo phì và ĐTĐTK Béo phì là một trong các nguy cơ chính của ĐTĐTK và một số bệnh lý liên quan đến chuyển hóa như bệnh tim mạch, sỏi mật và một số bệnh ung thư [23],[24],[47]. Hiện nay, người ta đã thấy một trong các nguyên nhân gây béo phì ở người là do gen. Các gen “phát triển” được coi là nguyên nhân gây béo phì. Các gen này được tác giả Neel mô tả cách đây 35 năm là gen phụ trách việc điều khiển tổng hợp nên leptin - là chất có vai trò quan trọng trong việc quản lý dự trữ lipid tại các mô mỡ, tạo nên sự ngon miệng và điều khiển chuyển hóa năng lượng tại các mô mỡ. Do vậy khi có khiếm khuyết và/hoặc rối loạn chức năng của các gen tổng hợp nên leptin thì bệnh nhân sẽ có cảm giác đói, ăn ngon miệng mặc dù không thiếu năng lượng [16]. Điều này dẫn đến béo phì và các bệnh lý liên quan tới chuyển hóa khác. 12  Cơ chế di truyền Khoa học đã tìm thấy các gen gây bệnh ĐTĐ ở người trẻ (ĐTĐ type 1), các gen này có tương đối nhiều, được di truyền theo kiểu gen trội (dominant) và được đặt tên là các gen MODY (maturity- onset diabetes of the young). Các gen MODY thường nằm trên các ADN của ty thể. Đột biến các gen MODY đã được tìm thấy ở bệnh nhân ĐTĐ type 1. Các nghiên cứu gần đây phát hiện thấy ở bệnh nhân ĐTĐTK cũng có các gen MODY bị đột biến. Trong đó có đột biến trong các gen MODY mã hóa cho: (a) glucokinase (MODY 2); (b) hepatocyte yếu tố nhân các tế bào gan 1α (MODY 3); (c) và các yếu kích thích insulin 1 (MODY 4). Nguyên nhân di truyền (đột biến gen MODY) chiếm khoảng hơn 10% các trường hợp ĐTĐTK. Đây thường là nguyên nhân của các trường hợp mắc bệnh ĐTĐ có từ trước khi mang thai nhưng không được phát hiện ra. Đối với ĐTĐ type 2: nhiều nghiên cứu cho thấy nếu bố hoặc mẹ bị ĐTĐ thì con có nguy cơ bị ĐTĐ là 40%, nếu cả bố và mẹ đều bị ĐTĐ thì con có nguy cơ bị ĐTĐ là 70%, tuy nhiên có khoảng 15% người không có tiền sử gia đình bị ĐTĐ[16]. Các nghiên cứu gần đây công bố gen SUR1 (sulfonylurea receptor 1), gen PPAR gamma và SNPs có liên quan chặt chẽ đến sự xuất hiện ĐTĐ type 2 ở người mang gen này. Trong đó SUR1 có liên quan đến tỷ lệ mắc ĐTĐ gấp 2 lần so với người không mang gen này. Một số gen khác liên quan đến khả năng chuyển hóa glucose là một trong mắt xích quan trọng của bệnh sinh ĐTĐ type 2, các gen IRS1 (Insilin receptor substrate 1), PI 3 kinase (phophatidy linositol-3 kinase) cũng đã được nhận dạng [16].  Yếu tố viêm nhiễm Bệnh ĐTĐTK có một số yếu tố nguy cơ giống như bệnh lý xơ vữa động mạch. Các yếu tố viêm là một yếu tố nguy cơ của vữa xơ động mạch và gần đây người ta đã phát hiện ra rằng các yếu tố viêm cũng là yếu tố nguy cơ của 13 ĐTĐTK. Những người có lượng albumin huyết thanh thấp, fibrinogen máu cao, α-1-acid glycoprotein (orosomucoid- ORM) cao, sialic acid (Nacetylneuraminic acid - Neu5Ac hoặc NANA) cao thì nguy cơ bị bệnh ĐTĐTK tăng lên từ 20 đến 90% [52].  Yếu tố virus Có nhiều giả thuyết đề cập đến vai trò của virus gây ra đái tháo đường nhưng nói chung có hai cơ chế được chấp nhận hơn cả: - Virus xâm nhập trực tiếp vào các tế bào β của tiểu đảo tụy dẫn tới phá hủy tế bào Một số virus được cho là có khả năng hủy hoại tế bào β của tụy. Các virus có khả năng này có thể kể đến là virus sởi, coxsacki virus B, cytomegalovirus, adenovirus và virus gây bệnh quai bị [64]. - Virus xâm nhập vào cơ thể và khởi động hệ tự miễn dịch Có một số giả thuyết nói tới vai trò của sữa bò trong khởi phát bệnh ĐTĐ. Người ta cho rằng albumin trong sữa bò là yếu tố môi trường gây khởi phát bệnh ĐTĐ thông qua cơ chế bắt chước cấu trúc phân tử. Ở động vật thí nghiệm các tác giả phát hiện ra kháng thể chống albumin bò và kháng thể đăch hiệu với loại albumin 17 acid amin, kháng thể này kết hợp với protein P69 nằm trên bề mặt màng tế bào β của tiểu đảo tụy. Sự phản ứng qua lại của các kháng thể sẽ hủy hoại tế bào β và giải phóng ra kháng nguyên P69. Kháng nguyên P69 không phải là có mặt sẵn ở tất cả các tế bào β mà chúng có thể được tạo ra thông qua hoạt động của interferon γ (interferon được sinh ra trong cơ thể do nhiễm virus nhiều lần) [16]. Ngoài các yếu tố trên, ĐTĐTK còn có một số cơ chế bệnh sinh khác như:  Cơ chế giảm IRS-1 (insulin receptor substrate 1), tăng IRS-2 (insulin receptor substrate 2) 14  Cơ chế tăng glycoprotein 1  Rối loạn vận chuyển glucose và hoạt động của insulin  Rối loạn chức năng đảo tụy 1.2. Chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ 1.2.1. Sàng lọc phát hiện đái tháo đường thai kỳ [16]  Test sàng lọc được sử dụng hiện nay là của tác giả O’Sullivan (1964) bằng cách cho sản phụ uống 50g glucose ở thời điểm bất kỳ. Định lượng glucose máu sau 1 giờ. Đánh giá kết quả như sau: - Lấy ngưỡng glucose ≥ 140mg/dL(7,8mmol/l) độ nhạy test ≈ 80% - Lấy ngưỡng glucose ≥ 130mg/dL(7,2mmol/l) độ nhạy test ≈ 90%  Test sàng lọc còn được áp dụng rộng rãi với đối tượng có nguy cơ trung bình và cao (đối tượng có nguy cơ trung bình tiến hành ở tuần thứ 2428 của thai kỳ): - Bước 1: Test dung nạp glucose với 75g glucose uống cho tất cả các đối tượng. Nếu kết quả glucose máu lúc đói < 95mg/dL (5,3mmol/l) 1h < 180mg/dL (< 10mmol/l) 2h < 155mg/dL (< 8,6mmol/l) Tiếp đó tiến hành bước thứ 2: - Bước 2: Uống 50g glucose định lượng glucose máu tĩnh mạch sau 1 giờ nếu: Lúc đói glucose máu > 130mg/dL (7,2mmol/l) Lúc no glucose máu > 140mg/dL (7,8mmol/l) Tiếp tục tiến hành nghiệm pháp uống 100g glucose lúc đói và đánh giá: glusose máu lúc đói < 95mg/dL (5,3mmol/l) 1h < 180mg/dL (< 10mmol/l) 2h < 155mg/dL (< 8,6mmol/l) 3h < 140mg/dL (<7,8mmol/l) 15 1.2.2. Chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ Chẩn đoán ĐTĐTK cho tới nay có nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán, mỗi một tiêu chuẩn đáp ứng một tiêu chí nhất định. 1.2.2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán của NDDG (National data Diabetes Group) 1979 và tiêu chuẩn của Coustan và Capenter 1982 [16],[53] - Nghiệm pháp tăng glucose máu đường uống với 100g glucose và tiến hành xét nghiệm các thời điểm lúc đói, 60 phút, 120 phút, 180 phút sau khi uống glucose. Với tiêu chuẩn của NDDG, thai phụ được chẩn đoán ĐTĐTK khi có ít nhất 2 giá trị sau: glusose máu lúc đói ≥ 105mg/dL (5,8mmol/l) 1h ≥ 190mg/dL (10,6mmol/l) 2h ≥ 165mg/dL (9,2mmol/l) 3h ≥ 145mg/dL (8,1mmol/l) - Với tiêu chuẩn của Coustan và Capenter 1982, thai phụ được chẩn đoán ĐTĐTK khi có ít nhất 2 giá trị sau: glusose máu lúc đói ≥ 95mg/dL (5,3mmol/l) 1h ≥ 180mg/dL (10mmol/l) 2h ≥ 155mg/dL (8,6mmol/l) 3h ≥ 140mg/dL (7,8mmol/l) - Nếu có 1 giá trị được chẩn đoán là rối loạn dung nạp glucose. 1.2.2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO – 1980 [2],[5],[16] Dựa trên nghiệm pháp chẩn đoán một bước là nghiệm pháp dung nạp glucose máu đường uống sau 2 giờ với 75g glucose: - Chẩn đoán ĐTĐTK khi glucose máu lúc đói ≥ 140mg/dL (7,8mmol/l) và/hoặc glucose máu sau làm nghiệm pháp 2 giờ ≥ 200mg/dL (11,1mmol/l). - Chẩn đoán rối loạn dung nạp glucose máu: Nếu glucose máu lúc đói <140mg/dL(7,8mmol/l) và 7,8mmol/l ≤ glucose máu sau làm nghiệm pháp 2 giờ ≤ 11,1mmol/l. 16 1.2.2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội nghị quốc tế lần thứ 4 về đái tháo đường thai kỳ tại Mỹ năm 1998 [1],[61] Tiêu chuẩn của O’Sullivan và Mahan đã được nhóm dữ kiện ĐTĐ Quốc gia Hoa Kỳ, Hội nghị ĐTĐTK, Hội ĐTĐ Hoa Kỳ chấp nhận đề nghị áp dụng, sau đó nhóm dữ kiện ĐTĐ quốc gia Hoa Kỳ cho áp dụng trị số loại suy đối với glucose huyết tương đo bằng phương pháp tự phân tích. Capenter và Coustan đã điều chỉnh trị số cho sát với trị số huyết tương thu được bằng phương pháp định lượng với men glucose oxidase. Hội nghị Quốc tế ĐTĐ lần thứ 4 đã đề nghị nên sử dụng tiêu chuẩn của Capenter- Coustan [61]. Chẩn đoán ĐTĐTK khi thai phụ có ≥ 2 giá trị xét nghiệm bằng hoặc cao hơn các giá trị sau: glusose máu lúc đói ≥ 95mg/dL (5,3mmol/l) 1h ≥ 180mg/dL (10mmol/l) 2h ≥ 155mg/dL (8,6mmol/l) Tiêu chuẩn này được WHO đề nghị sử dụng năm 1999 và cũng là tiêu chuẩn được nhiều tác giả sử dụng, nhất là các nước châu Âu. Đến năm 2004 thì ADA cũng khuyến cáo có thể sử dụng tiêu chuẩn này. Nhưng điểm hạn chế lớn nhất của tiêu chuẩn chẩn đoán này là dựa nhiều vào khả năng người mẹ bị ĐTĐ type 2 thực sự sau này mà ít để ý đến các kết quả sản khoa. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy tăng đường máu ở mức độ nhẹ hơn tiêu chuẩn trên cũng làm tăng nguy cơ sản khoa [25]. 1.2.2.4. Tiêu chuẩn của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) 2011 Hiệp hội quốc tế nghiên cứu về ĐTĐ và thai nghén IADPSG (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group) đưa ra khuyến cáo vào tháng 3/2010 về chẩn đoán ĐTĐTK dựa trên nghiên cứu HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome) và nhiều nghiên cứu khác như của tác giả Pettitt trên người Pima India, tác giả Jensen tại Đan Mạch, tác giả Ferrara trên quần thể đa chủng tộc Mỹ… trên phụ nữ có thai bị rối loạn dung nạp glucose nhẹ nhưng không phải ĐTĐTK thấy có mối tương 17 quan tuyến tính giữa glucose máu sau 2h với tỷ lệ mổ đẻ, đẻ non, trật khớp vai, thai to, hạ glucose máu sơ sinh…[25]. Năm 2011 ADA đưa ra tiêu chuẩn mới thống nhất các tiêu chuẩn của IADPSG về chẩn đoán ĐTĐTK. Khuyến nghị mới của ADA về thực hiện xét nghiệm dung nạp gucose máu: bệnh nhân được nhịn đói và tiến hành lấy máu lần 1, sau đó bệnh nhân được cho uống 75g glucose, đo lại glucose máu sau 1 giờ, 2 giờ [30]. Chẩn đoán ĐTĐTK khi thai phụ có ít nhất 1 kết quả xét nghiệm bằng hoặc cao hơn các giá trị sau: glusose máu lúc đói ≥ 92mg/dL (5,1mmol/l) 1h ≥ 180mg/dL (10mmol/l) 2h ≥ 153mg/dL (8,5mmol/l) Vì phương pháp chẩn đoán mới khắc phục được những hạn chế của phương pháp hiện hành nên trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của ADA 2011 với nghiệm pháp 1 bước và 75g glucose. 1.3. Các yếu tố nguy cơ của đái tháo đường thai kỳ ĐTĐTK có các yếu tố nguy cơ chính sau [6]: - Tiền sử bản thân:  Đã từng bị ĐTĐTK ở những lần mang thai trước  Tiền sử bị rối loạn dung nạp glucose máu  Tiền sử sảy thai liên tiếp hoặc thai chết trong tử cung không rõ nguyên nhân  Tiền sử đẻ con trên 4000g  Tiền sử đẻ con bị dị tật bẩm sinh  Tiền sử đa ối nguyên phát  Rối loạn tăng huyết áp ở lần mang thai trước  Tăng huyết áp mạn tính hoặc mắc bệnh thận  Mắc các bệnh lý nội tiết khác - Tiền sử gia đình: 18  Gia đình (bố, mẹ, anh, chị em ruột) có người bị mắc ĐTĐ - Tình trạng thai lần này:  Sản phụ uống nhiều, tiểu nhiều, bị nhiễm nấm tái phát nhiều lần  Béo phì (vượt quá 120% BMI tiêu chuẩn)  Xét nghiệm glucose niệu >++ (>1g/l)  Tăng cân nhiều và nhanh trong khi mang thai (>20kg)  Mẹ lớn tuổi (>35 tuổi)  Đa ối nguyên phát  Thai to (>4000g) Ngoài ra ĐTĐTK còn có các yếu tố nguy cơ liên quan đến lối sống, thói quen ăn uống và tập thể dục đã được nhiều nghiên cứu đề cập đến. Theo tác giả Lê Phong (2007) nghiên cứu trên đối tượng 30-65 tuổi tại Thanh Hóa kết luận nhóm người có thói quen thường xuyên ăn ít rau, ăn nhiều mỡ có nguy cơ mắc ĐTĐ cao gấp 3,7 lần (p<0,05) và 2,8 lần (p<0,05) so với nhóm ăn rau thường xuyên và ít ăn mỡ, theo thứ tự. Cũng theo nghiên cứu này, nhóm không thường xuyên đi bộ có nguy cơ mắc ĐTĐ cao gấp 7,5 lần (p<0,05) nhóm thường xuyên đi bộ [14]. Theo tác giả Lê Thanh Tùng vào năm 2008 có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về vận động thể lực hợp lý giữa 2 nhóm ĐTĐTK và nhóm thai phụ bình thường với OR: 3,77; 0,95; CI 2,02-6.94 [23]. Cũng theo nghiên cứu này có sự khác biệt giữa hai nhóm trên là khá rõ đối với thói quen dùng các loại thực phẩm như đồ uống giàu glucose, sữa (OR 2,03; 0,95CI 1,60-6,16) [23]. 1.4. Hậu quả của đái tháo đường thai kỳ 1.4.1. Ảnh hưởng của đái tháo đường thai kỳ đến thai nhi ĐTĐTK ảnh hưởng lớn đến 2 giai đoạn xảy ra những thay đổi trong quá trình phát triển của thai nhi [3]. 19 Giai đoạn sớm:  Thai bất thường: Nguy cơ đầu tiên có thể xảy ra đối với thai nhi phải kể đến là thai bất thường. Loại này hay gặp ở những người mẹ bị mắc bệnh ĐTĐ có sẵn từ trước. Các dị tật bẩm sinh của thai nhi ở bệnh ĐTĐTK hay gặp nhất là dị tật ở hệ thống thần kinh trung ương (central nervous systemCNS), tim, xương khớp và hệ tiết niệu. Ngoài nguy cơ thai dị dạng, còn có các nguy cơ khác như sảy thai, thai chết lưu, thai suy mạn tính, thai kém phát triển, đẻ non tháng, đa ối cấp, đa ối mạn tính…, đặc biệt nếu kiểm soát mức glucose máu không tốt [44],[50],[58].  Thai nhi của các bà mẹ bị ĐTĐTK có tỷ lệ tử vong cao hơn và thai có thể bị dị tật hoặc chậm phát triển. Phần lớn các nghiên cứu chỉ ra rằng bất thường bẩm sinh tăng gấp 3 lần ở những thai nhi có mẹ bị mắc bệnh ĐTĐTK. Thời gian ảnh hưởng (gây bất thường bẩm sinh) của ĐTĐTK rất giới hạn, khi tuổi thai khoảng 3-6 tuần. Vì vậy, việc kiểm soát glucose máu chặt chẽ, sớm trong thời kỳ mang thai, thậm chí ngay trước khi có thai sẽ giúp ngăn ngừa những bất thường của thai nhi [59]. Giai đoạn muộn:  Thai to (macrosomia): cũng hay gặp và thường được đề cập đến nhất trong các trường hợp mẹ bị ĐTĐTK. Thai to trong trường hợp mẹ bị ĐTĐTK thường to các bộ phận nội tạng đặc biệt là gan nhưng não lại không phát triển hơn bình thường. Bởi vì khi glucose máu tăng, thai nhi tăng tiết insulin để tiêu thụ lượng glucose này nên thai cũng tăng trưởng và tăng dự trữ năng lượng dưới dạng glycogen ở lớp mỡ của thai nhi. Đẻ con to có nguy cơ cho cả mẹ và con, có thể gây chấn thương cho trẻ, ngạt, hoặc nếu thai quá to thì phải mổ lấy thai [2].  Hạ glucose máu sau sinh trong những ngày đầu sau đẻ: khi glucose máu mẹ tăng vào 3 tháng cuối thai kỳ đặc biệt là vào giai đoạn chuyển dạ thì 20 glucose máu thai cũng tăng kích thích tụy thai tăng sản xuất insulin. Sau khi sinh nguồn glucose máu từ mẹ cung cấp cho thai ngừng đột ngột nhưng nồng độ insulin trong máu vẫn còn cao. Insulin làm cho các mô bắt giữ glucose nhiều hơn trong khi gan của trẻ sơ sinh vẫn chưa sản xuất được đủ glucose dẫn tới hạ glucose máu. Gặp khoảng 20-40% số trẻ sinh ra từ bà mẹ bị ĐTĐ. Nguyên nhân do giảm sản xuất glucose từ gan. Đáp ứng kém của tiết glucagon [3].  Hạ canxi máu sơ sinh: trong 3 ngày đầu tỷ lệ hạ canxi máu có thể đạt tới 50% nếu kiểm soát glucose máu mẹ không tốt. Khi glucose máu mẹ không kiểm soát tốt, mẹ sẽ bị mất ion Mg qua nước tiểu, làm nồng độ Mg của máu mẹ giảm dẫn đến nồng độ Mg máu con giảm. Mất Mg sẽ ảnh hưởng tới sự bài tiết hormone PTH của thai nhi và gây hạ canxi máu [9].  Đa hồng cầu: tỷ lệ đa hồng cầu gặp từ 12- 40% tùy theo nghiên cứu. Hiện tượng đa hồng cầu ở trẻ sơ sinh của các bà mẹ bị ĐTĐTK là: thứ nhất do thiếu oxy máu làm tăng sản xuất erythropoietin, nồng độ erythropoietin của trẻ vào lúc sinh sẽ tương quan với nồng độ glucose máu và nồng độ insulin trong nước ối và máu cuống rốn; thứ hai là do thay đổi phân bố dòng máu giữa nhau và thai nhi [9].  Vàng da do tăng bilirubin máu: Do nhiều yếu tố như tăng khối lượng tế bào máu, tan máu, chấn thương, chậm sản xuất các men của gan… Nhưng nguyên nhân chủ yếu là đa hồng cầu và đẻ non [9].  Hội chứng suy hô hấp cấp chu sinh (Resspiratory Distress): Con của các bà mẹ bị ĐTĐTK thường có xu hướng to hơn bình thường và tăng nguy cơ đẻ non. Do đẻ non mà phổi của thai nhi chưa trưởng thành nên dễ bị suy hô hấp lúc được sinh ra. Ngoài ra nếu kiểm soát glucose máu cho các bà mẹ ĐTĐTK không tốt sẽ dẫn đến bất thường sản xuất surfactant ở phổi gây bệnh màng trong.