BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ THÚY NGA
XÂY DỰNG CÔNG THỨC VỎ NANG MỀM
CHỨA HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA
ROSUVASTATIN
LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI – 2020
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ THÚY NGA
XÂY DỰNG CÔNG THỨC VỎ NANG MỀM
CHỨA HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA
ROSUVASTATIN
LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: Công nghệ dược phẩm & Bào chế thuốc
MÃ SỐ: 8720202
Người hướng dẫn khoa học:
1. TS. Phạm Bảo Tùng
2. PGS.TS. Vũ Thị Thu Giang
HÀ NỘI – 2020
LỜI CẢM ƠN
Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:
TS. Phạm Bảo Tùng
PGS.TS. Vũ Thị Thu Giang
Là người luôn quan tâm, giúp đỡ, hướng dẫn và động viên tôi trong suốt quá
trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.
Tôi xin bày tỏ sự trân trọng và yêu quý Bộ môn Bào chế trường Đại học
Dược Hà Nội, nơi đây có các thầy cô, các anh chị kĩ thuật viên và những người bạn
đã giúp đỡ, chia sẻ với tôi rất nhiều trong thời gian nghiên cứu tại Bộ môn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Công ty cổ phần Dược phẩm Fresh life, Công
ty cổ phần Traphaco đã hỗ trợ tôi rất nhiều trong nghiên cứu và thực nghiệm.
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. Phan Thị Nghĩa đã luôn tận tình hướng
dẫn và có những giúp đỡ quý báu trong nghiên cứu và thực nghiệm. Đồng thời xin
gửi lời cảm ơn tới các bạn sinh viên Trần Thùy Dương, Nguyễn Thị Linh, đã hỗ
trợ tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện đề tài.
Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã
luôn ở bên động viên khích lệ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi được học tập và
luôn giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài.
Hà Nội, ngày 15 tháng 04 năm 2020
Học viên
Nguyễn Thị Thúy Nga
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ....................................................................................... 2
1.1. Tổng quan về rosuvastatin ................................................................................... 2
1.1.1. Công thức cấu tạo và tính chất hóa lý ........................................................ 2
1.1.2. Cơ chế tác dụng dược lý ............................................................................. 2
1.1.3. Dược động học và hướng cải thiện sinh khả dụng ..................................... 3
1.1.4. Một số chế phẩm chứa rosuvastatin ........................................................... 4
1.2. Vài nét về hệ nano tự nhũ hóa .............................................................................. 5
1.2.1. Khái niệm ................................................................................................... 5
1.2.2. Thành phần ................................................................................................. 5
1.2.3. Cơ chế tăng sinh khả dụng của hệ nano tự nhũ hóa ................................... 6
1.3. Tổng quan viên nang mềm ................................................................................... 7
1.3.1. Thành phần thuốc nang mềm ..................................................................... 7
1.3.2. Ưu nhược điểm viên nang mềm ............................................................... 11
1.3.3. Tương tác giữa vỏ nang và dịch thuốc đóng nang ................................... 12
1.3.4. Một số nghiên cứu viên nang mềm .......................................................... 15
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................ 21
2.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu .................................................................... 21
2.1.1. Nguyên liệu .............................................................................................. 21
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu................................................................................... 22
2.2. Nội dung nghiên cứu .......................................................................................... 23
2.3. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................... 23
2.3.1. Phương pháp bào chế viên nang mềm ...................................................... 23
2.3.2. Phương pháp đánh giá .............................................................................. 24
2.3.3. Phương pháp xử lý số liệu ........................................................................ 32
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................ 33
3.1. Thẩm định một số chỉ tiêu của các phương pháp định lượng dược chất ........... 33
3.1.1. Phương pháp định lượng dược chất bằng HPLC. .................................... 33
3.1.2. Phương pháp định lượng dược chất bằng đo quang phổ UV-VIS ........... 34
3.2. Nghiên cứu bào chế viên nang mềm .................................................................. 35
3.2.1. Xây dựng công thức vỏ nang ................................................................... 35
3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của thông số kỹ thuật trong quá trình bào chế viên
nang mềm. .......................................................................................................... 44
3.2.3. Xây dựng công thức viên nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin 10mg.. .. 50
3.2.4. Bào chế và đánh giá một số tính chất viên nang mềm chứa SNEDDS
rosuvastatin 10mg............................................................................................... 52
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................ 55
4.1. Ảnh hưởng của thành phần vỏ nang và dịch thuốc đóng nang .......................... 55
4.2. Ảnh hưởng của thông số kỹ thuật trong quá trình bào chế ................................ 58
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ................................................................................... 60
Kết luận ..................................................................................................................... 60
Kiến nghị ................................................................................................................... 61
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACN
Acetonitril
AUC
Diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve)
Cmax
Nồng độ thuốc tối đa
Tmax
Thời gian nồng độ thuốc đạt tối đa
FDA
Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (U.S
Food and Drug Administration)
HDL-c
Cholesterol tỷ trọng cao (High Density Liporotein)
LDL-c
Cholesterol tỷ trọng thấp (Low Density Lipoprotein)
VLDL-c
Cholesterol tỷ trọng rất thấp (Very Low Density Lipoprotein)
HLB
Chỉ số cân bằng dầu nước (Hydrophilic Lipophilic Balance)
HMG-CoA
3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase
reductase
HPLC
Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High-Performance Liquid
Chromatography)
PDI
Chỉ số đa phân tán
Smix
Hỗn hợp chất diện hoạt- chất đồng diện hoạt (Surfactant
mixture)
SNEDDS
Hệ nano tự nhũ hóa (Self- Nanoemulsifying Drug Delivery
Systems)
SMEDDS
Hệ tự vi nhũ hóa (Self- Microemulsifying Drug Delivery
Systems)
TCNSX
Tiêu chuẩn nhà sản xuất
DĐVN
Dược điển Việt Nam
USP
The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)
Kl/Kl
Khối lượng/ khối lượng
TB
Trung bình
KTG
Kích thước giọt
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Nguyên liệu được sử dụng trong quá trình nghiên cứu ............................21
Bảng 2.2. Thiết bị nghiên cứu ...................................................................................22
Bảng 3.1. Tỷ lệ % kl/kl các thành phần trong dịch vỏ nang .....................................35
Bảng 3.2. Đặc tính dịch vỏ nang và màng vỏ nang với loại chất hóa dẻo khác nhau ...36
Bảng 3.3. Đặc tính dịch và màng vỏ nang bào chế với tỷ lệ phối hợp glycerin và
dung dịch sorbitol khác nhau ....................................................................................37
Bảng 3.4. Thời gian hòa tan màng vỏ nang trước và sau khi ngâm trong SNEDDS
rosuvastatin ...............................................................................................................39
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của SNEDDS rosuvastatin đến thời gian hòa tan màng vỏ
nang từ các nguồn gelatin khác nhau ........................................................................40
Bảng 3.6. Tính chất của dịch vỏ và màng vỏ nang với 3 loại gelatin .......................41
Bảng 3.7. Ảnh hưởng thành phần vỏ nang đến nhiệt độ hàn vỏ ...............................43
Bảng 3.8. Ảnh hưởng thời gian ngâm trương nở gelatin đến đặc tính của dịch vỏ và
màng vỏ nang .............................................................................................................44
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan gelatin tới đặc tính của dịch vỏ nang và
màng vỏ nang .............................................................................................................45
Bảng 3.10. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ dịch gelatin tới đặc tính của dịch vỏ nang và
màng vỏ nang .............................................................................................................47
Bảng 3.11. Độ kín của viên nang được bào chế với nhiệt độ đông đặc vỏ nang và
nhiệt độ hàn khác nhau ..............................................................................................48
Bảng 3.12. Độ ẩm của viên nang bào chế sau khi làm khô ở khoảng thời gian khác
nhau ...........................................................................................................................49
Bảng 3.13. Công thức bào chế viên nang mềm SNEDDS rosuvastatin 10mg .........50
Bảng 3.14. Kết quả đánh giá SNEDDS rosuvastatin đóng viên nang ......................51
Bảng 3.15. Kết quả đánh giá dịch vỏ nang ...............................................................51
Bảng 3.16. Kết quả đánh giá đặc tính viên nang mềm chứa SNEEDS rosuvastatin và
đề xuất tiêu chuẩn ......................................................................................................53
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của rosuvastatin .............................................................2
Hình 2.1. Vị trí đo độ đồng đều màng vỏ nang ........................................................27
Hình 3.1. Thời hòa tan màng vỏ nang .......................................................................38
Hình 3.2. Lực kéo đứt, khả năng kéo giãn màng vỏ nang ........................................38
Hình 3.3. Đặc tính dịch vỏ nang bào chế với các loại gelatin khác nhau .................42
Hình 3.4. Đặc tính màng vỏ nang bào chế với các loại gelatin khác nhau ...............42
Hình 3.5. Ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan gelatin tới đặc tính của dịch vỏ nang. ...46
Hình 3.6. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ dịch gelatin tới đặc tính của dịch vỏ nang và
màng vỏ nang ............................................................................................................47
ĐẶT VẤN ĐỀ
Rosuvastatin là thuốc được sử dụng đường uống để điều trị tăng cholesterol
máu, tăng triglycerid máu và xơ vữa động mạch. Tuy nhiên, rosuvastatin có độ tan
kém trong nước nên thuốc có sinh khả dụng thấp (khoảng 20%) [5]. Có nhiều biện
pháp đã được sử dụng để làm tăng độ tan và sinh khả dụng của rosuvastatin, có thể
kể đến như tạo phức với β-cyclodextrin [60], tạo hệ phân tán rắn [54], vi nhũ tương
[38], chất mang lipd cấu trúc nano [57]…, trong số các phương pháp nói trên,
phương pháp tăng sinh khả dụng bằng cách sử dụng hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS)
có nhiều triển vọng [5], [67], [71]. SNEDDS có khả năng tự tạo nhũ tương dầu
trong nước với kích thước giọt phân tán cỡ nano khi tiếp xúc với nước của dịch tiêu
hoá cùng với sự co bóp nhẹ nhàng của dạ dày - ruột. Các giọt dầu kích thước nano
được vận chuyển tới hệ tuần hoàn chung nhờ vào hệ bạch huyết ruột nên tránh được
chuyển hóa lần đầu qua gan [5], [10]. Với các ưu điểm nêu ở trên việc ứng dụng
SNEDDS chứa rosuvastatin vào các dạng bào chế thuốc viên dùng đường uống là
cần thiết để tăng sinh khả dụng, tăng hiệu quả và tuân thủ điều trị. Trong đó dạng
bào chế nang mềm có nhiều ưu điểm như: che giấu được mùi vị của dược chất, tiện
dùng, cải thiện sinh khả dụng đường uống các chất kém tan trong nước, giữ nguyên
được trạng thái của hệ SNEDDS [28], [76].
Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội đã triển khai nghiên cứu bào
chế hệ nano tự nhũ hóa với các dược chất nhóm statin như: simvastatin, rosuvastatin
[2], [4]. Năm 2019, các tác giả đã nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa
rosuvastatin [2]. Tuy nhiên do hạn chế về mặt thời gian nên các nghiên cứu ứng
dụng SNEDDS rosuvastatin vào các dạng bào chế cụ thể vẫn chưa được hoàn thiện.
Chính vì vậy đề tài “Xây dựng công thức vỏ nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa
rosuvastatin” được tiếp tục thực hiện với mục tiêu cụ thể là:
1. Xây dựng được công thức bào chế vỏ nang mềm chứa SNEDDS
rosuvastatin.
2. Bước đầu đánh giá được đặc tính viên nang mềm SNEDDS rosuvastatin
10mg.
1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về rosuvastatin
1.1.1. Công thức cấu tạo và tính chất hóa lý
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của rosuvastatin [48]
Rosuvastatin là một chất tổng hợp toàn phần có tên khoa học là (E,3R,5S)-7[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl) amino]-6-propan-2-yl pyrimidin-5yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid. Công thức phân tử là C22H28FN3O6S. Phân tử
lượng của rosuvastatin là 481,593 g/mol. Nhiệt độ nóng chảy của rosuvastatin là
151 - 156ºC, giá trị log P là 0,13 và pKa = 3,8; 4,9; 5,5, giá trị log D ở pH 7,4 là 0,33 tương đương với giá trị của pravastatin và thấp hơn các statin khác.
Rosuvastatin dạng bột màu trắng hoặc hơi vàng, là hỗn hợp giữa dạng tinh thể và vô
định hình. Rosuvastatin được phân loại vào nhóm II trong bảng phân loại sinh dược
học (BCS), ít tan trong nước và methanol, hơi tan trong ethanol, độ tan của
rosuvastatin trong nước là 41mg/L ở 25ºC. Rosuvastatin ổn định nhất trong môi
trường đệm pH 5 và dung dịch có pH 6-7. Ở pH 6-9, rosuvastatin có độ hòa tan lớn,
có tính ổn định cao và tính chất lưỡng tính nên thuốc được hấp thu tốt qua đường
tiêu hóa chủ yếu tại ruột non. Độ hòa tan và tính thấm là các thông số cần thiết ảnh
hưởng đến sinh khả dụng của rosuvastatin. Rosuvastatin thấm tốt qua màng ruột do
đó sự hấp thu được xác định bởi tốc độ hòa tan trong dịch tiêu hóa [53], [48], [72].
1.1.2. Cơ chế tác dụng dược lý
Rosuvastatin là một statin tổng hợp, hoạt động bằng cách tác động vào quá
trình tổng hợp cholesterol nội sinh thông qua việc ức chế cạnh tranh enzym 3hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG - CoA reductase) [19].
2
Rosuvastatin chứa nhóm methylsulfonamide nên có ái lực với HMG-CoA reductase
cao nhất trong số các statin. Ái lực của rosuvastatin đối với vị trí hoạt động của
enzyme lớn hơn bốn lần so với ái lực của HMG-CoA đối với enzyme. Enzym
HMG-CoA reductase chuyển HMG-CoA thành acid mevalonic trong con đường
sinh tổng hợp cholesterol. Do đó, rosuvastatin làm giảm nồng độ cholesterol trong
máu do tăng tổng hợp các thụ thể LDL-c ở gan, tăng thu nhận LDL-c từ tuần
hoàn. Rosuvastatin làm giảm sản xuất apolipoprotein B dẫn đến giảm sản xuất
lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL-c) và triglycerid ở gan [72].
1.1.3. Dược động học và hướng cải thiện sinh khả dụng
Sinh khả dụng tuyệt đối của rosuvastatin là khoảng 20% [63], tương đương
với atorvastatin, fluvastatin, paravastatin, cao hơn lovastatin và simvastatin nhưng
thấp hơn cerivastatin [62]. Thức ăn làm giảm khả năng hấp thu của rosuvastatin
20% nhưng mức độ hấp thu vẫn không thay đổi. Các đặc tính dược động học của
rosuvastatin phụ thuộc liều sử dụng. Nồng độ rosuvastatin tối đa trong huyết tương
19 - 25 µg/L đạt được từ 3-5 giờ sau khi uống một liều rosuvastatin 40mg ở những
người tình nguyện khỏe mạnh. Ở trạng thái ổn định, thể tích phân bố trung bình của
rosuvastatin là khoảng 134L. Rosuvastatin liên kết thuận nghịch với protein huyết
tương (88%). Rosuvastatin ít bị chuyển hóa bởi cytochrom P450, CYP2C9 là
isoenzym chính có liên quan đến chuyển hóa rosuvastatin. N-desmethyl rosuvastatin
là chất chuyển hóa chính, kém hiệu quả hơn thuốc gốc trong việc ức chế hoạt động
HMG-CoA reductase. Rosuvastatin thải trừ chủ yếu qua phân (90%). Thời gian bán
thải trong huyết tương của rosuvastatin sau một liều uống duy nhất rosuvastatin
40mg là 18 - 24 giờ. Không có sự thay đổi về dược động học của rosuvastatin với
sự khác biệt về tuổi hoặc giới tính của bệnh nhân, thời gian dùng thuốc, hoặc suy
thận nhẹ đến trung bình. Tuy nhiên, nồng độ rosuvastatin trong huyết tương tăng ở
bệnh nhân suy thận nặng và bệnh nhân bị suy gan nhẹ đến trung bình. Dùng đồng
thời rosuvastatin với các thuốc: ketoconazole, erythromycin, itraconazole (chất ức
chế CYP3A4), fenofibrate, fluconazole (được chuyển hóa bởi CYP2C9 và
CYP2C19), hoặc digoxin dẫn tới mất tác dụng của thuốc [63].
3
Rosuvastatin tồn tại ở dạng tinh thể có độ tan thấp, đây là nguyên nhân chính
dẫn đến sinh khả dụng thấp của rosuvastatin [33]. Có nhiều biện pháp đã được sử
dụng để làm tăng độ tan và sinh khả dụng của rosuvastatin, có thể kể đến như tạo
phức với β-cyclodextrin [60], tạo hệ phân tán rắn [54], tạo hệ vi nhũ tương [38]…,
trong số các phương pháp nói trên, phương pháp tăng sinh khả dụng bằng cách sử
dụng hệ nano tự nhũ hóa (SNEDDS) có nhiều triển vọng [5], [67], [71]. SNEDDS
có khả năng tự tạo nhũ tương dầu trong nước với kích thước giọt phân tán cỡ nano
khi tiếp xúc với nước và dịch cơ thể dưới sự co bóp nhẹ nhàng của đường tiêu hóa.
Các giọt dầu kích thước nano được vận chuyển tới hệ tuần hoàn chung nhờ vào hệ
bạch huyết ruột nên tránh được chuyển hóa lần đầu qua gan, từ đó cải thiện đáng kể
sinh khả dụng đường uống của thuốc [5], [10]. Phương pháp này cũng đã được áp
dụng thành công với các chất khác của nhóm statin [39], [67].
1.1.4. Một số chế phẩm chứa rosuvastatin
Rosuvastatin là thuốc được sử dụng chủ yếu qua đường uống để hạ lipid
máu. Thuốc được phát minh năm 1991 và được đăng ký dưới biệt dược Crestor
dạng viên nén bào chế dưới hệ phân tán rắn [16], hàm lượng 5mg, 10mg, 20mg và
40mg lưu hành ở Mỹ từ năm 2003. Thành phần tá dược của viên nén Crestor gồm:
cellulose vi tinh thể, lactose monohydrate, tribasic calcium phosphate,
crospovidone, hypromellose, magnesium stearate, titan dioxid, oxit sắt màu vàng và
oxit sắt đỏ.
Viên nang cứng Ezallor (rosuvastatin) hàm lượng 5 mg, 10 mg, 20 mg, và 40
mg, được FDA cấp phép vào ngày 18/12/2018. Với các thành phần tá dược:
cellulose vi tinh thể, crospovidone, mannitol, magiê oxit, oxit sắt, natri citrat,
hypromellose, polyethylen 4000 và silicon dioxide.
Tại Việt Nam hiện nay có các thuốc chứa dược chất rosuvastatin được bào
chế dạng viên nén quy ước với liều rosuvastatin 10mg và 20mg: Rosuvastatin
STADA, Agirovastin, Rostor, Devastin (thuốc sản xuất trong nước) Bonzacim,
Microvatin, Rosiduc, Avistatin, Rosuvamarksans.(nhập khẩu từ Ấn Độ), Delorin
(nhập khẩu từ Hungary).
4
1.2. Vài nét về hệ nano tự nhũ hóa
1.2.1. Khái niệm
Hệ nano tự nhũ hóa (Self-nanoemulsifying Drug Delivery System SNEDDS) là hỗn hợp lỏng đồng nhất của dầu, chất diện hoạt, các chất đồng diện
hoạt với một hoặc nhiều dung môi và đồng dung môi ưa nước có khả năng tạo thành
nao nhũ tương dầu/nước khi pha loãng và khuấy nhẹ trong pha nước như dịch tiêu
hóa. SNEDDS phân tán tự do trong đường tiêu hóa, nơi nhu động của dạ dày và
ruột cung cấp sự khuấy trộn cần thiết cho sự tự nhũ hóa. SNEDDS có các lợi thế so
với các hệ mang thuốc nano khác như dễ bào chế, chi phí thấp, ổn định nhiệt động
lực học và tự nhũ hóa hiệu quả trong dịch tiêu hóa [15].
1.2.2. Thành phần
a) Dược chất
Các thuốc được lựa chọn cho bào chế SNEDDS là các dược chất thuộc nhóm
II và IV trong bảng phân loại sinh dược học, thường thân dầu, có giá trị log P > 4,
điểm nóng chảy thấp và liều thấp. Các tính chất lý hóa khác nhau của thuốc, như
logP, pKa, cấu trúc và khối lượng phân tử, sự có mặt của nhóm ion hóa có ảnh
hưởng đáng kể đến đặc tính của SNEDDS như: trạng thái pha và kích thước giọt
[50].
b) Pha dầu
Các thuộc tính lý hóa của dầu ảnh hưởng đáng kể đến quá trình tự nhũ hóa,
kích thước giọt nano nhũ tương. Việc lựa chọn pha dầu cần cân đối giữa khả năng
hòa tan dược chất và khả năng tạo nano nhũ tương với những đặc tính mong muốn
[45]. Các tỷ lệ khác nhau của pha dầu ảnh hưởng rất lớn đến hiệu quả tự nhũ hóa
của hệ SNEDDS [43], khi tỷ lệ dầu lớn hơn 40% tạo ra nhũ tương đục và thô do
tăng kích thước giọt [32]. Một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng sử dụng các dầu có
chiều dài mạch carbon trung bình và giá trị HLB cao như Capryol 90 (HLB bằng 6)
hiệu quả hơn các dầu có mạch carbon dài và giá trị HLB thấp. Khi nghiên cứu so
sánh khả năng hình thành nhũ tương của các pha dầu khác nhau với các chất diện
hoạt khác nhau, kết quả cho thấy Capryol 90 có khả năng tạo nhũ tương tốt nhất
5
trong các dầu dược khảo sát, trong đó sự kết hợp của Capryol 90 và Cremophor RH
40 cho hiệu quả cao nhất [24].
c) Chất diện hoạt
Các thuộc tính của chất diện hoạt như: HLB, độ nhớt và ái lực với pha dầu,
có ảnh hưởng lớn đến quá trình tự nhũ hóa, vùng tự nhũ hóa và kích thước giọt của
nano nhũ tương. Nồng độ của chất diện hoạt trong SNEDDS có ảnh hưởng đáng kể
đến kích thước giọt nano nhũ tương. Tăng lượng chất diện hoạt tạo ra các nhũ tương
trong hơn [46], có thể do chất diện hoạt làm ổn định và giảm sức căng bề mặt dầunước, tăng nồng độ ở bề mặt phân cách pha đồng thời với việc giảm hàm lượng pha
dầu trong hệ dẫn đến giảm kích thước giọt nhũ tương. Tuy nhiên khi tăng nồng độ
chất diện hoạt đến một mức độ nhất định thì kích thước giọt lại tăng lên [43], [52].
Nồng độ chất diện hoạt có thể ảnh hưởng đến sự kết tủa thuốc trong đường tiêu hóa,
do đó ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc [20]. Thông thường trong các công
thức hệ SNEDDS và SMEDDS, tỷ lệ chất diện hoạt thường là (30 - 60%), tỷ lệ này
giúp cho hệ có khả năng tự nhũ hóa và tạo ra nhũ tương có kích thước cỡ nano [34],
[45]. Việc lựa chọn chất diện hoạt cũng phụ thuộc vào đường dùng và độ an toàn
của mỗi chất.
d) Các chất đồng diện hoạt hoặc đồng dung môi
Việc sử dụng các chất đồng diện hoạt hoặc đồng dung môi có thể cải thiện
khả năng hòa tan dược chất, điều chỉnh kích thước giọt hoặc thời gian tự nhũ hóa
của các SNEDDS. Tuy nhiên việc sử dụng các đồng dung môi này có thể ảnh hưởng
tới kích thước giọt của nano nhũ tương. Các đồng dung môi như propylen glycol,
diethylen glycol monoethyl ether hay transcutol P thường được sử dụng trong
SNEDDS để cải thiện khả năng hòa tan dược chất và thời gian tự nhũ hóa [7], [22].
1.2.3. Cơ chế tăng sinh khả dụng của hệ nano tự nhũ hóa
Hệ SNEDDS là một hỗn hợp đồng nhất gồm các thành phần dầu, chất diện
hoạt, chất đồng diện hoạt. SNEDDS tự tạo nhũ tương dầu trong nước với kích thước
giọt phân tán cỡ nano khi tiếp xúc với nước dưới tác động của nhu động đường tiêu
hóa, nhờ vậy, hệ có khả năng trải rộng diện tích tiếp xúc trên bề mặt đường tiêu hóa
nên góp phần cải thiện hấp thu thuốc. Ngoài ra, các giọt dầu kích thước nano này
6
được hấp thu qua đường bạch huyết ruột mà không vào hệ tuần hoàn nên tránh đc
chuyển hóa lần đầu qua gan. Đây chính là lý do chủ yếu giúp hệ SNEDDS cải thiện
được sinh khả dụng của dược chất thân dầu, bị chuyển hóa ở ruột và chuyển hóa lần
đầu qua gan như một số dược chất nhóm statin [5], [10], [13].
1.3. Tổng quan viên nang mềm
1.3.1. Thành phần thuốc nang mềm
1.3.1.1. Thành phần vỏ viên nang mềm
a) Gelatin
Gelatin là một protein trọng lượng phân tử cao hòa tan trong nước, tất cả các
axit amin đều có trong gelatin ngoại trừ tryptophan và lượng rất thấp methionine,
cystine và tyrosine [30]. Cấu trúc của gelatin được hình thành từ sự liên kết của các
amino acid khác nhau bằng liên kết peptide để tạo thành polymer với trọng lượng
phân tử dao động từ 15000 đến 25000 da [51]. Trong nước nóng gelatin hút nước,
trương nở và hòa tan tạo dung dịch nhớt. Các tính chất của gelatin bị ảnh hưởng bởi
thành phần axit amin, sự khác biệt trong phân bố trọng lượng phân tử, pH, nhiệt độ,
nồng độ gelatin, phương pháp chế biến [30], [51].
Độ nhớt là một trong những tính chất quan trọng để đánh giá chất lượng của
gelatin thành phẩm. Độ nhớt của gelatin phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: sự phân
bố khối lượng phân tử, nguồn nguyên liệu, nồng độ gelatin, dung môi, pH và nhiệt
độ. pH có ảnh hưởng lớn nhất đến độ nhớt khi pH= 3 hoặc 10,5 và có ảnh hưởng ít
nhất khi ở điểm đẳng điện [51]. Nhiệt độ càng cao thì độ nhớt dung dịch gelatin
càng giảm [35], [51].
Độ bền gel cũng là một trong những tính chất quan trọng để đánh giá chất
lượng gelatin và quyết định khả năng ứng dụng của gelatin. Độ bền gel phụ thuộc
vào nguồn nguyên liệu, nồng độ gelatin, pH và nhiệt độ [51]. Gelatin để bào chế
viên nang mềm phải đạt được những yêu cầu sau:
• Độ bền gel (độ Bloom): 150 - 200 tùy thuộc vào loại gelatin
• Độ nhớt ở 60°C với nồng độ 6,67 % thể tích/ thể tích trong nước: 2,8 - 4,5
mPa.s tùy thuộc vào loại gelatin
7
• Kích thước hạt nhỏ cho phép hòa tan nhanh và loại bỏ bọt khí trong khối
gel nóng chảy, ngay cả ở nồng độ gelatin cao [51].
Gelatin có độ nhớt thấp, độ bền gel cao như gelatin da lợn 200 Bloom (PS)
hoặc axit xương (AB) thường được sử dụng với thuốc hút ẩm hoặc nhạy cảm với
nước, gelatin chứa ít nước và khô nhanh hơn do đó cải thiện độ ổn định của sản
phẩm trong quá trình sản xuất viên nang. Hỗn hợp gelatin thấp (100 Bloom) và
trung bình (150 Bloom) đã được đề xuất cho công thức của viên nang mềm nhai để
đạt được độ mềm và độ hòa tan của vỏ, độ dính thấp để cải thiện độ ổn định.
Gelatin da lợn succinylated (Bloom: 190 - 210 g; độ nhớt: 3,3 - 4,1 mPa s) thường
được sử dụng cho các sản phẩm có thành phần tạo aldehyd, để ngăn chặn hiện
tượng liên hết chéo của vỏ [51].
Gelatin thường được đặc trưng bởi nguồn gốc nguyên liệu và cách sản xuất
sẽ ảnh hưởng rõ rệt tới tính chất. Có hai loại gelatin: gelatin A được sản xuất yếu từ
da lợn và nhờ dung dịch acid để thực hiện quá trình thủy phân collagen, gelatin A
có điểm đẳng điện ở pH 3,8 - 6,0 là 6 - 8. Gelatin B được sản xuất chủ yếu từ
xương động vật và nhờ dung dịch kiềm để thực hiện quá trình thủy phân collagen,
gelatin B có điểm đẳng điện ở pH 5,0 – 7,5 là 4,7 - 5,3 [70]. Gelatin là một hợp chất
protein hòa tan thu được bằng cách thủy phân một phần collagen, thành phần
protein chính trong xương, sụn và da, do đó nguồn, tuổi của động vật và loại
collagen đều là những yếu tố ảnh hưởng đến tính chất của gelatin. Sự phân bố trọng
lượng phân tử và thành phần axit amin, là những yếu tố chính ảnh hưởng đến tính
chất vật lý và cấu trúc của gelatin, cũng được cho là đóng vai trò chính trong tính
chất cơ học. Khi gelatin đến từ các loài khác nhau, cũng phải chú ý đến thành phần
axit amin, đặc biệt là các axit amin đặc trưng nhất Gly, Pro và Hyp [27], [51].
Gelatin có nguồn gốc từ gia cầm, cá hoặc các nguồn khác gần đây đã được đề xuất
thay thế cho gelatin có nguồn gốc từ bò và lợn. Việc sử dụng gelatin cá để sản xuất
viên nang mềm bị hạn chế bởi tính chất gel hóa, khả năng định hình và khả năng
làm khô của chúng ít nhiều khác biệt với gelatin của động vật có vú. Do mức độ
hydroxyl hóa prolin thấp nên khả năng gel hóa và định hình của gelatin cá thấp,
không đáp ứng được yêu cầu để sử dụng trong phương pháp ép khuôn [51].
8
b) Chất hóa dẻo
Chất hóa dẻo được dùng để đảm bảo độ đàn hồi của vỏ viên nang. Việc lựa
chọn chất hóa dẻo phụ thuộc vào khả năng tương hợp của dịch thuốc và vỏ nang.
Trên thực tế, chỉ có một vài chất hóa dẻo được sử dụng, cụ thể là các polyalcol.
Glycerin (85% và 98% kl/kl), các loại dung dịch sorbitol và sorbitol/sorbitan được
sử dụng nhiều nhất. Ngoài ra, propylen glycol và polyethylen glycol có trọng lượng
phân tử thấp (PEG 200) cũng được sử dụng [51].
Nước được sử dụng nhờ khả năng làm giảm nhiệt độ chuyển kính (Tg) của
gelatin, tỷ lệ thuận với lượng nước có trong gelatin. Coppola và cộng sự đã ghi nhận
sự giảm nhiệt độ Tg của gelatin từ 160 đến -200C khi hàm lượng nước trong gelatin
tăng từ 2 - 18% (kl/kl) [18], [47]. Nước thường chiếm 30 - 40% công thức dịch vỏ
nang, chiếm tỷ lệ 0,7-1,3 phần so với lượng gelatin, tùy thuộc vào độ nhớt của
gelatin. Sau khi đóng nang, nước thừa được loại bỏ khỏi các viên nang thông qua
việc làm khô. Do nước có khả năng dễ bay hơi dẫn đến mất nước trong quá trình
làm khô khiến vỏ nang giòn và dễ vỡ, vì vậy cần sử dụng thêm chất hóa dẻo không
bay hơi [51], [37].
Glycerin là chất hóa dẻo được sử dụng thường xuyên nhất. Glycerin có
những ưu điểm: hiệu quả hóa dẻo cao, độ bay hơi thấp với khả năng tương tác cụ
thể với gelatin cho phép hình thành mạng gel ổn định [51]. Tuy nhiên do có khả
năng hút ẩm cao, vỏ nang sẽ xảy ra hiện tượng mềm dính với nhau theo thời gian.
Màng gelatin được sản xuất với glycerin như một chất làm dẻo có khả năng chống
ẩm kém hơn và dễ thấm oxy và các thành phần dễ bay hơi hơn được sản xuất với
chất làm dẻo polyol cao hơn, chẳng hạn như xylitol, sorbitol, maltitol [28].
Sorbitol là một chất làm dẻo gián tiếp, chủ yếu hoạt động như một chất giữ
ẩm. Sorbitol làm giảm nhẹ nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh gelatin, do đó khả năng
làm dẻo trực tiếp của nó giảm đi rất nhiều. Các loại dung dịch sorbitol khác nhau về
lượng sản phẩm phụ, cụ thể là oligosacarid hydro hóa và sorbitol anhydrid, tức là
sorbitans, tạo ra sự khác biệt về khả năng hóa dẻo và khả năng tương thích với
gelatin [56]. Sorbitol có thể bị kết tinh trong quá trình lưu trữ, sự kết tinh của
9
sorbitol sẽ làm sẽ tăng các tương tác phân tử trong mạng gelatin và thay đổi tính
chất cơ học của màng [28].
Propylene glycol (PG) có khả năng hóa dẻo vượt trội hơn so với hỗn hợp
sorbitol/sorbitan và thậm chí là glycerin. Tuy nhiên nó có tác động hơi tiêu cực đến
sự hình thành cấu trúc gel. Polyethylen glycol (PEG) lỏng chỉ có thể được sử dụng
kết hợp với glycerin hoặc PG, vì khả năng tương thích với gelatin bị hạn chế [51].
Polyethylen có khả năng hòa tan với nước ở mọi tỷ lệ và hòa tan nhiều dược chất
đồng thời làm cho chúng trở thành phương tiện lý tưởng để cung cấp nhiều hợp chất
hòa tan kém. Tuy nhiên polyethylen glycol có ái lực cao đối với nước có thể dẫn
đến sự kết tủa của các hợp chất hòa tan khi tiếp xúc với môi trường nước [28].
c) Tá dược
Ngoài gelatin, chất hóa dẻo và nước, các thành phần khác trong vỏ viên nang
cũng được sử dụng như chất màu, chất cản quang, chất bảo quản, chất tạo
mùi,…Các chất tạo màu và làm mờ được sử dụng thường xuyên để tạo cho vỏ có
màu mong muốn, cho phép vỏ bảo vệ ánh sáng. Trong quá trình bảo quản, chất tạo
màu có thể có phản ứng tương tác với các thành phần khác của vỏ hoặc dịch nhân
gây ra sự phai màu hay sẫm màu của vỏ nang [51].
1.3.1.2. Thành phần dịch thuốc
Dịch thuốc đóng nang thường là các chất lỏng, dung dịch dầu, hỗn dịch
hoặc các bột nhão, đôi khi có thể đóng cả dạng nhũ tương và theo nguyên tắc dịch
nhân không hòa tan được vỏ. pH dịch nhân thường giới hạn trong khoảng chỉ từ 2,5
- 7,5 vì pH thấp quá sẽ làm thủy phân gelatin, còn pH cao quá sẽ làm vỏ nang cứng
lại. Dung môi để bào chế thuốc đóng nang thường là dầu thực vật, dầu khoáng,
triglycerid của acid béo có mạch trung bình, các chất lỏng thân nước như PEG 400600, triacetin, polyglyceryl ester và các dung môi không có khả năng phân hủy hoặc
hòa tan vỏ gelatin (chất diện hoạt, dimethyl isosorbid, diethylen glycol monoethyl
ether)… Ngoài ra nước, ethnaol và glycerin có thể được dùng nhưng với một lượng
nhỏ nhằm tăng độ tan của dược chất. Trong công thức dịch nhân còn có thể có các
chất để điều chỉnh thể chất (dầu thực vật hydrogen hóa, sáp ong.) hoặc chất nhũ hóa
(lecithin, sáp ong) [3], chất điều chỉnh pH, điều vị và chất chống oxy hóa. Chất
10
chống oxy hóa thân dầu có thể được sử dụng để ổn định hàm lượng pha dầu của
SNEDDS [40].
1.3.2. Ưu nhược điểm viên nang mềm
a) Ưu điểm
Viên nang mềm cung cấp nhiều lợi thế hơn các dạng thuốc uống thông
thường khác: dễ nuốt, bảo vệ hợp chất chống lại oxy và ánh sáng, có thể dễ dàng
hòa tan trong dịch dạ dày của đường tiêu hóa. Sự hấp thu các hợp chất hòa tan kém
được bào chế dưới dạng viên nang mềm cũng có thể cao hơn so với các dạng bào
chế thông thường khác không chỉ do sự hòa tan của các hợp chất trong công thức
mà còn do sự ức chế do tá dược gây ra bởi thuốc qua trung gian P-glycoprotein và
sự suy giảm xúc tác enzyme của hợp chất trong lòng của đường tiêu hóa [28].
Thuốc có độ tan kém trong nước khi sử dụng ở dạng bào chế rắn, tốc độ hòa
tan thường thấp và hấp thu thay đổi dẫn đến kém sinh khả dụng. Viên nang mềm có
khả năng nâng cao sinh khả dụng đường uống, đặc biệt các hợp chất kém tan trong
nước. Cũng như tăng tốc độ hấp thu, viên nang mềm cũng được báo cáo có thể cải
thiện mức độ hấp thu. Điều này có thể đặc biệt hiệu quả đối với thuốc kỵ nước với
trọng lượng phân tử tương đối cao [9]. Sinh khả dụng viên nang mềm của saquinavir
cao hơn khoảng ba lần so với công thức viên nang cứng. Sinh khả dụng của digoxin
được báo cáo là đã tăng đáng kể so với viên nén khi bào chế dưới dạng viên nang mềm
[9], [41], [61].
b) Nhược điểm
Một trong những thách thức lớn trong việc phát triển dạng viên nang mềm là
có thể sảy ra sự di chuyển của các thành phần giữa vỏ và môi trường bên ngoài, sự
xuất hiện của các tương tác vật lý và hóa học trong và giữa các thành phần vỏ và
dịch thuốc đóng nang [28]. Vỏ nang mềm thường chứa chủ yếu là gelatin nên có thể
xảy ra hiện tượng liên kết chéo (cross-linking) dưới tác động của các thành phần có
trong công thức đóng nang khiến vỏ nang trở nên khó rã hơn theo thời gian bảo
quản. Hiện tượng liên kết chéo ngăn cản không cho dịch nang giải phóng ra ngoài
môi trường và ảnh hưởng đến độ hòa tan của viên [42].
11
1.3.3. Tương tác giữa vỏ nang và dịch thuốc đóng nang
Hệ tự nhũ hóa thân dầu ngày càng được áp dụng vào viên nang mềm gelatin
hơn vì nó làm tăng sinh khả dụng, làm giảm sự biến đổi huyết tương của thuốc hòa
tan kém, hấp thu kém [76]. Tuy nhiên quá trình đưa dịch thuốc vào dạng viên nang
mềm có thể có thể xảy ra tương tác giữa vỏ nang và dịch nhân trong quá trình sản
xuất, làm khô và bảo quản. Tương tác chính có thể xảy ra:
• Tương tác giữa các thành phần dịch thuốc đóng nang với gelatin và chất
hóa dẻo
• Quá trình di chuyển của các thành phần dịch nhân vào vỏ nang và ngược
lại.
a) Tương tác giữa các thành phần dịch thuốc đóng nang với vỏ nang
Vỏ nang mềm thường chứa chủ yếu là gelatin nên có thể xảy ra hiện tượng
liên kết chéo (cross-linking) dưới tác động của các thành phần có trong công thức
đóng nang, độ ẩm cao, nhiệt độ khiến vỏ nang trở nên khó rã hơn theo thời gian bảo
quản. Hiện tượng liên kết chéo ngăn cản không cho dược chất trong nang giải
phóng ra ngoài môi trường và ảnh hưởng đến độ hòa tan của viên nang mềm. Các
liên kết chéo của gelatin trong quá trình hòa tan sẽ tạo thành một lớp màng rất
mỏng, yếu về mặt cơ học nhưng lại khó bị phá vỡ dưới tác động của điều kiện hòa
tan giải phóng thuốc [11], [17], [26].
Hiện tượng liên kết chéo được Digenis và cộng sự mô tả như sau [23]:
Các nhóm chức tự do của lysin gần nhau bị oxi hóa khử amin trong điều
kiện khắc nghiệt (nhiệt độ, độ ẩm cao, tia UV) để tạo thanh các nhóm andehyd. Một
trong các nhóm andehyd này phản ứng với nhóm α-amino tự do của một phân tử
lysin gần kề để tạo thành gốc imin, sau đó sẽ trải qua một loạt các phản ứng ngưng
tụ để tạo thành một sản phẩm liên kết chéo có chứa vòng pyridinium. Qua đó hình
thành một mạng lưới ba chiều trong gelatin, làm giảm khả năng rã và hòa tan của vỏ
gelatin. Sự có mặt của một số chất trong dịch nhân cũng góp phần gây ra hiện tượng
này: các nhóm amino của lysin phản ứng với andehyd có trong sản phẩm tạo thành
nhóm hydroxylmethyl amino, sau đó mất đi một phân tử nước để tạo thành cation
imin. Chất chung gian này sau đó phản ứng với nhóm hydroxylmethyl của một phân
12
- Xem thêm -