Tài liệu Các kiểu đột biến gen và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng liên hệ đến đột biến gen trên bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN VŨ MINH THƯ CÁC KIỂU ĐỘT BIẾN GENE VÀ CÁC YẾU TỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG LIÊN HỆ ĐẾN ĐỘT BIẾN GENE TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI CHUYÊN NGÀNH: NỘI TIM MẠCH Mã số: 62720141 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. PHẠM NGUYỄN VINH PGS.TS. HỒ HUỲNH THÙY DƯƠNG TP. Hồ Chí Minh – Năm 2019 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả đưa ra trong luận án này là trung thực và chưa từng công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận án Trần Vũ Minh Thư ii MỤC LỤC Mục Trang TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................. i MỤC LỤC ........................................................................................................ ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT .......................................................... vii BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH - VIỆT ........................................ x DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................. xi DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ...................................................................... xiii DANH MỤC CÁC HÌNH ............................................................................ xiv DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ........................................................................... xv ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ........................................................................... 4 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ........................................................................... 5 1.1. Tổng quan về bệnh cơ tim phì đại ....................................................... 5 1.1.1. Định nghĩa và lịch sử ........................................................................ 5 1.1.2. Mô học .............................................................................................. 6 1.1.3. Nguyên nhân ..................................................................................... 8 1.1.4. Sinh lý bệnh ...................................................................................... 9 1.1.5. Biểu biện lâm sàng .......................................................................... 11 1.1.6. Chẩn đoán ....................................................................................... 13 1.1.7. Diễn tiến tự nhiên ........................................................................... 19 1.1.8. Điều trị ............................................................................................ 23 1.1.9. Phòng ngừa đột tử ........................................................................... 24 1.2. Vai trò của di truyền học trong bệnh cơ tim phì đại ....................... 24 1.2.1. Bệnh cơ tim phì đại là bệnh lý của các protein liên quan đến sự co cơ ............................................................................................... 25 iii 1.2.2. Kiểu phì đại cơ tim do đột biến gene không liên quan đến các protein của hoạt động co cơ ........................................................... 29 1.2.3. Xét nghiệm di truyền trong chẩn đoán bệnh cơ tim phì đại ........... 30 1.2.4. Các phương pháp giải trình tự DNA các gene liên quan trong bệnh cơ tim phì đại......................................................................... 35 1.2.5. Phương pháp giải trình tự thế hệ mới ............................................. 36 1.3. Tình hình nghiên cứu liên quan đến đề tài ....................................... 37 1.3.1. Ngoài nước...................................................................................... 37 1.3.2. Trong nước...................................................................................... 39 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 42 2.1. Đối tượng nghiên cứu ......................................................................... 42 2.1.1. Dân số chọn mẫu............................................................................. 42 2.1.2. Tiêu chuẩn chọn mẫu ...................................................................... 42 2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................... 42 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 42 2.2.2. Kỹ thuật chọn mẫu .......................................................................... 42 2.2.3. Cỡ mẫu ............................................................................................ 42 2.2.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ................................................... 43 2.3. Phương pháp thu thập số liệu ............................................................ 43 2.3.1. Phương tiện nghiên cứu .................................................................. 43 2.3.2. Các bước tiến hành nghiên cứu ...................................................... 43 2.4. Phương pháp xử lý và phân tích số liệu ............................................ 52 2.4.1. Định nghĩa các biến số .................................................................... 52 2.4.2. Xử lý và phân tích số liệu ............................................................... 62 2.5. Vấn đề đạo đức nghiên cứu ................................................................ 62 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 64 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ............................................... 64 3.1.1. Đặc điểm nhân trắc học .................................................................. 64 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng .......................................................................... 65 iv 3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................... 67 3.1.4. Yếu tố nguy cơ ................................................................................ 73 3.1.5. Đặc điểm nhóm bệnh nhân có phình mỏm thất trái........................ 73 3.2. Các kiểu đột biến gene ........................................................................ 76 3.2.1. Tỷ lệ các kiểu đột biến gây bệnh .................................................... 76 3.2.2. Phổ đột biến gây bệnh..................................................................... 79 3.2.3. Trường hợp mang hai đột biến ....................................................... 83 3.2.4. Đôt biến mới ................................................................................... 83 3.3. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa các kiểu đột biến gây bệnh............................................................................................... 86 3.3.1. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa BCTPĐ gia đình với BCTPĐ mắc phải ....................................................... 86 3.3.2. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa kiểu gene (+) và kiểu gene (–).............................................................................. 88 3.3.3. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2 với kiểu gene (-) ............................................................................. 91 3.3.4. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3 và MYH7 ......................................... 93 3.4. Mối liên hệ giữa các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng với các kiểu đột biến gây bệnh................................................................................ 95 3.4.1. Phân tích đơn biến .......................................................................... 95 3.4.2. Phân tích đa biến ............................................................................. 97 3.5. Một số trường hợp đặc biệt ................................................................ 97 3.5.1. Nghẽn đường ra thất phải ............................................................... 97 3.5.2. Bệnh nhân mang cả hai đột biến gây bệnh ..................................... 98 3.5.3. Bệnh nhân mang đột biến gây bệnh mới ........................................ 98 v CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................... 101 4.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ............................................. 101 4.1.1. Đặc điểm nhân trắc học ................................................................ 101 4.1.2. Đặc điểm lâm sàng ........................................................................ 102 4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................. 105 4.1.4. Đặc điểm XQuang ngực thẳng ..................................................... 105 4.1.5. Yếu tố nguy cơ .............................................................................. 109 4.1.6. Đặc điểm nhóm bệnh nhân có phình mỏm thất trái...................... 110 4.2. Các kiểu đột biến gene ...................................................................... 111 4.2.1. Tỷ lệ các kiểu đột biến và phổ đột biến gây bệnh ........................ 111 4.2.2. Phổ đột biến gây bệnh................................................................... 113 4.3. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa các kiểu đột biến gây bệnh............................................................................................. 114 4.3.1. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa BCTPĐ gia đình với BCTPĐ mắc phải ..................................................... 114 4.3.2. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa kiểu gene (+) và kiểu gene (–)............................................................................ 115 4.3.3. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2 với kiểu gene (-) ........................................................................... 117 4.3.4. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3 và MYH7 ....................................... 118 4.4. Mối liên hệ giữa các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng với các kiểu đột biến gây bệnh.............................................................................. 120 4.4.1. Mối liên hệ giữa tiền căn gia đình BCTPĐ và kiểu gene (+) ....... 120 4.4.2. Mối liên hệ giữa nguy cơ đột tử 5 năm cao và kiểu gene (+) ....... 120 4.4.3. Mối liên hệ giữa nhịp nhanh thất không kéo dài và kiểu gene (+) ................................................................................ 121 vi 4.4.4. Mối liên hệ giữa BCTPĐ thể thất trái phì đại không đồng tâm và kiểu gene (+) ........................................................................... 121 4.4.5. Mối liên hệ giữa phình mỏm thất trái và đột biến gây bệnh trên gene MYH7................................................................................... 122 4.5. Một số trường hợp đặc biệt .............................................................. 122 4.5.1. Nghẽn đường ra thất phải ............................................................. 122 4.5.2. Bệnh nhân mang cả hai đột biến gây bệnh ................................... 124 4.5.3. Bệnh nhân mang đột biến gây bệnh mới ...................................... 125 4.6. Hạn chế của đề tài ............................................................................. 127 KẾT LUẬN .................................................................................................. 128 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 130 CÁC C NG T ÌNH Đ C NG Ố LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1 : Bệnh án nghiên cứu Phụ lục 2 : Cung cấp thông tin nghiên cứu Phụ lục 3: Phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu Phụ lục 4: Thông số siêu âm tim Phụ lục 5 : Bệnh án một số trường hợp đặc biệt Phụ lục 6 : Mã số các bản phiên mã của 23 gene Phụ lục 7: Bộ mồi dùng cho long-range PCR tạo 53 amplicon Phụ lục 8 : Danh sách bệnh nhân nghiên cứu Phụ lục 9: Giấy chấp thuận của Hội đồng y đức vii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACMG The American College of Medical Genetics and Genomics ACTC Actin ACTN2 -actinin 2 ANKRD1 Ankyrin Repeat Domain 1 ARVC Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy AS Aortic stenosis BCTPĐ Bệnh cơ tim phì đại BTTT Buồng tống thất trái BTTP Buồng tống thất phải CAD Coronary Artery Disease CASQ2 Calsequestrin 2 CHD Congenital Heart Disease CM Cardiomyopathy CMR Cardiac Magnetic Resonance CSDL Cơ sở dữ liệu CSRP3 Cysteine and glycine-rich protein 3 CT Computed Tomography D Dimension DNA Deoxyribonucleic acid ĐMLTT Động mạch liên thất trước ĐMV Động mạch vành ESC European Society of Cardiology GLA Alpha-galactosidase A viii HCM Hypertrophic cardiomyopathy HGMD Human Gene Mutation Database LDB3 LIM domain binding 3 ICD Implantable cardioverter defibrillator Indeterminate LVH Indeterminate left ventricular hypertrophy JPH2 Junctophilin-2 KPTT Kịch phát trên thất KTC Khoảng tin cậy LAMP2 Lysosome-associated membrane protein 2 MSCT Multislice computed tomography MVP Mitral valve prolapse MYL2 Myosin light chain 2 MYL3 Myosin light chain 3 MYBPC3 Cardiac myosin binding protein C MYH6 α-cardiac myosin heavy chain MYH7 Cardiac β-myosin heavy chain MYOZ2 Myozenin2 NEXN Nexilin NGS Next generation sequencing NYHA New York Heart Association OR Odd Ratio PCR Polymerase chain reaction PLN Phospholamban PRKAG2 5′-AMP- protein kinase subunit gamma-2 PXTM Phân xuất tống máu SAM Systolic anterior motion SD Standard deviation ix TCAP Telethonin TNNC1 Troponin C1 TNNI3 Troponin I3 TNNT2 Troponin T2 TPM1 Tropomyosin 1 TTN Titin TTR Transthyretin VCL Vinculin VUS Variant of uncertain significance WPW Wolff-Parkinson-White x ẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH - VIỆT Tiếng Anh Tiếng Việt Aortic stenosis Hẹp van động mạch chủ Arrhythmogenic right ventricular Bệnh cơ tim thất phải gây rối loạn cardiomyopathy nhịp tim Coronary artery disease Bệnh động mạch vành Congenital heart disease Bệnh tim bẩm sinh Dimension Chiều Hypertrophic cardiomyopathy Bệnh cơ tim phì đại Implantable cardioverter defibrillator Máy phá rung cấy được Indeterminate left ventricular Phì đại thất trái không xác định hypertrophy (có thể BCTPĐ) Likely pathogenic mutation Đột biến có khả năng gây bệnh Missense mutation Đột biến nhầm nghĩa Mitral valve prolapse Sa van hai lá Myocarditis Viêm cơ tim Next generation sequencing Phương pháp giải trình tự thế hệ mới Pathogenic mutation Đột biến gây bệnh Small deletion Mất đoạn nhỏ Sporadic hypertrophic cardiomyopathy Bệnh cơ tim phì đại mắc phải Standard deviation Độ lệch chuẩn Systolic anterior motion Sự di chuyển ra trước trong thì tâm thu Truncated protein Protein cụt Variant of uncertain significance Biến thể không rõ ý nghĩa xi DANH MỤC CÁC ẢNG Bảng số Tên bảng Trang Bảng 1.1. Gene liên quan đến bệnh cơ tim phì đại ......................................... 26 Bảng 1.2. Các nghiên cứu liên quan đến mối liên hệ kiểu hình – kiểu gene trong BCTPĐ .................................................................................. 41 Bảng 2.1. Thông tin các gene liên quan đến BCTPĐ được giải trình tự bằng phương pháp NGS trong đề tài ....................................................... 46 Bảng 2.2. Định nghĩa và phân loại biến số ..................................................... 52 Bảng 3.1. Đặc điểm nhân trắc học .................................................................. 64 Bảng 3.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân BCTPĐ ................................... 65 Bảng 3.3. Bệnh lý đi kèm BCTPĐ .................................................................. 66 Bảng 3.4. Đặc điểm XQ ngực thẳng ............................................................... 67 Bảng 3.5. Đặc điểm điện tâm đồ ..................................................................... 68 Bảng 3.6. Đặc điểm điện tâm đồ liên tục 48 giờ ............................................. 69 Bảng 3.7. Kích thước nhĩ trái .......................................................................... 69 Bảng 3.8. Tắc nghẽn trong tim ........................................................................ 71 Bảng 3.9. Đánh giá chức năng tâm trương ..................................................... 71 Bảng 3.10. Các thể của bệnh cơ tim phì đại.................................................... 72 Bảng 3.11. Các yếu tố nguy cơ đột tử ở bệnh nhân BCTPĐ .......................... 73 Bảng 3.12. Đặc điểm nhân trắc và lâm sàng bệnh nhân BCTPĐ có phình mỏm thất trái ................................................................. 74 Bảng 3.13. Đặc điểm siêu âm tim và yếu tố nguy cơ của bệnh nhân BCTPĐ có phình mỏm thất trái ................................................................. 75 Bảng 3.14. Phân bố đột biến gây bệnh trên các gene ..................................... 77 Bảng 3.15. Phân bố đột biến ở BCTPĐ gia đình và mắc phải........................ 79 Bảng 3.16. Phân bố đột biến gây bệnh trên các gene ..................................... 81 xii Bảng 3.17. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa BCTPĐ gia đình với BCTPĐ mắc phải ..................................................... 87 Bảng 3.18. So sánh yếu tố lâm sàng giữa kiểu gene (+) và kiểu gene (-) ...... 89 Bảng 3.19. So sánh đặc điểm siêu âm tim giữa kiểu gene (+) và kiểu gene (-).................................................................................. 90 Bảng 3.20. So sánh các yếu tố nguy cơ giữa kiểu gene (+) và kiểu gene (-).. 91 Bảng 3.21. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2 với kiểu gene (-).................................................................................. 92 Bảng 3.22. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3 và MYH7 .............................................. 94 Bảng 3.23. Phân tích hồi quy logistic đơn biến các yếu tố liên hệ với đột biến gene ................................................................................ 95 Bảng 3.24. Sự liên hệ giữa phình mỏm thất trái và đột biến gây bệnh trên gene MYH7 ............................................................................ 96 Bảng 3.25. Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố liên hệ với đột biến gene ................................................................................ 97 Bảng 4.1. So sánh tuổi chẩn đoán của bệnh nhân qua các nghiên cứu ......... 101 Bảng 4.2. So sánh kích thước nhĩ trái và bề dày thành thất trái giữa các nghiên cứu ............................................................................ 106 Bảng 4.3. So sánh tỷ lệ tắc nghẽn trong tim giữa các nghiên cứu ................ 107 Bảng 4.4. So sánh tỷ lệ các thể bệnh cơ tim phì đại giữa các nghiên cứu .... 108 Bảng 4.5. So sánh tỷ lệ các yếu tố nguy cơ đột tử giữa các nghiên cứu....... 109 Bảng 4.6. So sánh tỷ lệ kiểu đột biến và phổ đột biến gây bệnh phổ biến giữa các nghiên cứu .................................................................... 111 xiii DANH MỤC CÁC IỂU ĐỒ Biểu đồ số Tên biểu đồ Trang Biểu đồ 1.1. BCTPĐ là nguyên nhân gây đột tử thường gặp nhất ở vận động viên trẻ tuổi ở Mỹ ....................................................... 20 Biểu đồ 1.2. Mối liên quan giữa bề dày thành thất trái và nguy cơ đột tử trong một đoàn hệ BCTPĐ không chọn lọc ............................... 21 Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ các đột biến gây bệnh ở bệnh nhân BCTPĐ ..................... 78 xiv DANH MỤC CÁC HÌNH Hình số Tên hình Trang Hình 1.1. Tim người bình thường (trái) và tim bệnh nhân BCTPĐ (phải)....... 6 Hình 1.2. Hình ảnh vi thể của cơ tim một bệnh nhân BCTPĐ ......................... 7 Hình 1.3. Sarcomere là đơn vị cơ bản của sự co cơ tim ................................... 8 Hình 1.4. Đường biểu diễn áp lực trong buồng tim cho thấy có nghẽn nặng đường ra thất trái ............................................................................ 10 Hình 1.5. Điện tâm đồ, siêu âm tim, CMR ở bệnh nhân BCTPĐ................... 14 Hình 1.6. XQ ngực thẳng của bệnh nhân BCTPĐ nữ, 36 tuổi ....................... 15 Hình 1.7. Các thể của BCTPĐ ........................................................................ 16 Hình 1.8. Siêu âm tim ở bệnh cơ tim phì đại .................................................. 17 Hình 1.9. CMR của bệnh nhân nữ 15 tuổi BCTPĐ có đột biến MYH7 cho thấy phì đại không đồng tâm ở vách liên thất ................................ 18 Hình 1.10. Tỷ lệ các đột biến trên gene mã hóa protein sarcomere trong BCTPĐ.......................................................................................... 26 Hình 3.1. Vách liên thất dày 34 mm trên siêu âm tim .................................... 70 Hình 3.2. Kết quả giải trình tự Sanger xác nhận đột biến Glu474Ter trên gene MYBPC3 của bệnh nhân ............................................... 85 Hình 3.3. Kết quả giải trình tự Sanger xác nhận đột biến Met141Lys trên gene TPM1 của bệnh nhân .................................................... 85 Hình 3.4. Kết quả giải trình tự Sanger xác nhận đột biến c.1892-1G>C trên gene MYH6 của bệnh nhân .................................................... 86 xv DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ số Tên sơ đồ Trang Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tầm soát di truyền và lâm sàng cho bệnh nhân BCTPĐ và gia đình của họ................................................................................ 32 Sơ đồ 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu .............................................................. 51 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh cơ tim phì đại là bệnh tim di truyền thường gặp, với tần suất ước tính 1:500 trong dân số chung [99], [147]. Bệnh lý này là nguyên nhân hàng đầu gây đột tử ở vận động viên trẻ tuổi, thanh thiếu niên và người lớn trẻ [79] và đôi khi đột tử là biểu hiện đầu tiên của bệnh. Ngoài ra, những hậu quả nặng nề do bệnh cơ tim phì đại gây ra như suy tim, đột tử, rung nhĩ, và đột quỵ cũng đã được báo cáo [84], [109]. Vì vậy, việc chẩn đoán bệnh sớm đặc biệt là ở giai đoạn chưa biểu hiện bệnh thực sự cần thiết. Bệnh cơ tim phì đại được gây ra do đột biến các gene mã hóa nhiều protein thuộc sarcomere và các protein liên quan đến hoạt động co cơ. Tính di truyền đã được chứng minh trong bệnh cơ tim phì đại [175], [176]. Bệnh cơ tim phì đại là bệnh lý di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, vì thế cơ hội di truyền đột biến gây bệnh cho con cái nếu một trong hai cha mẹ mắc bệnh là 50%. Từ đột biến gây bệnh được xác định ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại, qua tầm soát di truyền gia đình, người thân trực hệ hàng thứ nhất có thể được phát hiện mang cùng đột biến gây bệnh với bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại. Những người thân mang đột biến gây bệnh này có thể có biểu hiện dày thành tim hay chưa. Hay nói cách khác, chẩn đoán phân tử giúp họ được chẩn đoán bệnh sớm thậm chí ngay cả khi chưa biểu hiện bệnh. Từ đó, việc phân tầng nguy cơ được áp dụng, giúp ngăn ngừa biến chứng, làm thay đổi bệnh sử tự nhiên của bệnh. Những nghiên cứu can thiệp sớm ở giai đoạn hình thành phôi, cho đến sử dụng thuốc ở giai đoạn tim còn bình thường trên mô hình động vật và trên người đang được tiến hành [57]. Năm 1990, Geisterfer-Lowrance AA và cộng sự lần đầu tiên phân tích trình tự gene cho thấy đột biến trên gene chuỗi nặng ß-myosin gây bệnh cơ 2 tim phì đại [45]. Đến nay, hơn 1400 đột biến đã được xác định trên 18 gene với khoảng 30-60% đột biến trên gene chuỗi nặng ß-myosin (cardiac βmyosin heavy chain - MYH7) hay protein C gắn myosin (cardiac myosin binding protein C - MYBPC3) [134], [135]. Cho đến thời điểm hiện tại, dữ liệu từ các nghiên cứu được thực hiện ở Châu Âu, châu Mỹ cho thấy tỷ lệ bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene MYH7 chiếm tỷ lệ ưu thế hơn MYBPC3 [53], [103], [135]. Trong khi đó, báo cáo từ nghiên cứu được tiến hành tại Trung Quốc và Nhật Bản biểu lộ đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3 xảy ra với tỷ lệ cao hơn đột biến trên gene MYH7 [68], [74]. Việc xác định tỷ lệ các kiểu đột biến gây bệnh đóng vai trò quan trọng vì điều đó liên quan đến vấn đề tiên lượng ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại. Những đột biến gây bệnh đầu tiên được phát hiện ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại đã gây sự chú ý đến mối liên hệ kiểu gene và hậu quả lâm sàng ở những bệnh nhân này [145]. Kiểu đột biến gây bệnh được kỳ vọng sẽ là một trong những yếu tố giúp phân tầng nguy cơ, cũng như góp phần đưa ra quyết định điều trị. Trong suốt nhiều thập kỷ qua, các nghiên cứu được tiến hành đánh giá mối liên hệ kiểu gene và kết cục lâm sàng đã được báo cáo có những điểm mâu thuẫn với nhau [47], [72], [120], [145], [170], [177], [178]. Chẳng hạn như trong báo cáo của Wang [177], Marsiglia [103], đột biến gây bệnh trên gene MYH7 liên hệ đến khởi phát bệnh sớm, thành tim dày nặng, đột tử nhiều; trong khi đó, đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3 liên hệ với khởi phát bệnh trễ, ít đột tử. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của Li [72] trên 558 bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại, biến cố lâm sàng của bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene MYH7 và MYBPC3 là như nhau. Đột biến gây bệnh trên gene TNNT2 được cảnh báo có liên quan đến tỷ lệ đột tử cao ở người bệnh cơ tim phì đại trẻ tuổi trong nghiên cứu của Fujita [42]. Ngược với kết luận của Fujita, Coppini cho rằng đột biến gây bệnh liên quan sợi mỏng (TNNT2, 3 TNNI3, TPM1, ACTC) không liên hệ với biến chứng như đột biến của sợi dày (MYH7, MYBPC3) [30]. Từ kết quả của các nghiên cứu mà đại diện là những nghiên cứu đã được đề cập, chúng tôi cho rằng cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu để làm sáng tỏ mối liên hệ trên. Tại Việt Nam, vào năm 2014, chỉ có một báo cáo phát hiện đột biến Arg403Glu tại exon 13 trên gene MYH7 ở một bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại gần ngất [1]. Chưa có báo cáo trong dân số Việt Nam liên quan đến tỷ lệ đột biến gây bệnh cũng như các kiểu đột biến gây bệnh và biểu hiện triệu chứng ở nhóm bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại được công bố. Chúng tôi muốn tiến hành nghiên cứu để góp phần làm rõ những vấn đề này. Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu xác định “Các kiểu đột biến gene và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng liên hệ đến đột biến gene trên bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại”. 4 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Xác định tỷ lệ các kiểu đột biến gene gây bệnh ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại. 2. Xác định các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng liên hệ đến đột biến gene gây bệnh ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại.