Tài liệu Luận án nghiên cứu đặc điểm điện não đồ và một số đa hình trên gen comt, znf804a ở bệnh nhân tâm thần phân liệt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐINH VIỆT HÙNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM ĐIỆN NÃO ĐỒ VÀ MỘT SỐ ĐA HÌNH TRÊN GEN COMT, ZNF804A Ở BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐINH VIỆT HÙNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM ĐIỆN NÃO ĐỒ VÀ MỘT SỐ ĐA HÌNH TRÊN GEN COMT, ZNF804A Ở BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT Chuyên ngành: Khoa học Thần kinh Mã số: 9720159 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS. TS. TRẦN HẢI ANH 2. GS. TS. CAO TIẾN ĐỨC HÀ NỘI - 2020 iii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của tôi. Các số liệu nêu trong luận án có nguồn gốc rõ ràng, đã công bố theo đúng quy định. Các kết quả nghiên cứu trong luận án do tôi tự tìm hiểu, phân tích một cách trung thực, phù hợp với thực tiễn của Việt Nam. Các kết quả này chưa từng được công bố trong bất kỳ nghiên cứu khoa học nào. Nếu có gì sai trái tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật. Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2020 Tác giả luận án Đinh Việt Hùng iv LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập và hoàn thành luận án, tôi đã nhận được nhiều sự hướng dẫn, giúp đỡ, tạo điều kiện của các thầy giáo, cô giáo và nhà khoa học trong nước. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới Ban Giám đốc Học viện Quân y, Ban Giám đốc Bệnh viện Quân y 103, Phòng Sau đại học đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi được học tập, nghiên cứu và thực hiện đề tài. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Phó giáo sư -Tiến sĩ Trần Hải Anh, Giáo sư - Tiến sĩ Cao Tiến Đức, Phó giáo sư - Tiến sĩ Bùi Quang Huy, Phó giáo sư - Tiến sĩ Nguyễn Sinh Phúc, Phó giáo sư - Tiến sĩ Ngô Ngọc Tản, Tiến sĩ Nguyễn Minh Hải, Tiến sĩ Đặng Tiến Trường, Tiến sĩ Nguyễn Lê Chiến là những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án. Tôi xin chân thành biết ơn các thầy, cô giáo và cán bộ nhân viên Bộ môn-Khoa Tâm thần Học viện Quân y đã tạo mọi điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, các đồng nghiệp, bạn bè và người thân luôn bên cạnh cổ vũ động viên tôi trong suốt thời gian học tập. Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2020 Tác giả luận án Đinh Việt Hùng v MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN..................................................................................................iii LỜI CẢM ƠN........................................................................................................iv MỤC LỤC...............................................................................................................v DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT.................................................................viii DANH MỤC CÁC BẢNG....................................................................................ix DANH MỤC CÁC HÌNH.....................................................................................xi ĐẶT VẤN ĐỀ..........................................................................................................1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU...................................................................3 1.1. Bệnh tâm thần phân liệt..........................................................................3 1.1.1. Khái niệm về tâm thần phân liệt.....................................................3 1.1.2. Bệnh sinh tâm thần phân liệt..........................................................4 1.1.3. Đặc điểm lâm sàng tâm thần phân liệt.........................................14 1.2. Điện não đồ..........................................................................................19 1.2.1. Điện não đồ ở người thường.........................................................19 1.2.2. Điện não đồ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt................................22 1.3. Biến đổi gen ZNF804A, COMT trong bệnh tâm thần phân liệt............28 1.3.1. Gen ZNF804A và các đa hình trong bệnh tâm thần phân liệt......28 1.3.2. Gen COMT và các đa hình trong bệnh tâm thần phân liệt...........34 1.4. Nghiên cứu điện não và gen trong tâm thần phân liệt ở Việt Nam......41 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU....................43 2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................43 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân..........................................................43 2.1.2. Tiêu chuẩn chọn nhóm chứng.......................................................43 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ........................................................................43 2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................43 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................43 2.2.2. Phân nhóm nghiên cứu.................................................................43 2.2.3. Cỡ mẫu nghiên cứu.......................................................................44 2.2.4. Thiết bị và vật liệu nghiên cứu......................................................44 2.2.5. Phương pháp nghiên cứu lâm sàng tâm thần phân liệt................49 2.2.6. Phương pháp nghiên cứu điện não đồ..........................................51 2.2.7. Phương pháp nghiên cứu đa hình gen..........................................56 vi 2.3. Xử lý số liệu.........................................................................................60 2.4. Đạo đức trong nghiên cứu....................................................................61 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...............................................................62 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu..........................................62 3.2. Đặc điểm các rối loạn tâm thần ở bệnh nhân tâm thần phân liệt.........63 3.2.1. Tiền sử bản thân và gia đình.........................................................63 3.2.2. Ảo giác..........................................................................................64 3.2.3. Hoang tưởng.................................................................................66 3.2.4. Các rối loạn khác..........................................................................68 3.3. Điện não đồ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt........................................70 3.3.1. Năng lượng điện não đồ................................................................70 3.3.2. Biên độ điện não đồ......................................................................76 3.3.3. Tần số điện não đồ........................................................................81 3.3.4. Mối liên quan năng lượng và lâm sàng........................................86 3.3.5. Mối liên quan biên độ và lâm sàng...............................................90 3.3.6. Mối liên quan tần số và lâm sàng.................................................94 3.4. Đặc điểm đa hình của gen COMT, ZNF804A của đối tượng nghiên cứu .....................................................................................................................98 3.4.1. Đặc điểm đa hình rs1344706 của gen ZNF804A..........................98 3.4.2. Đặc điểm đa hình rs165599 gen COMT.....................................103 Chương 4: BÀN LUẬN......................................................................................109 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu........................................109 4.1.1. Tuổi và giới tính của đối tượng nghiên cứu................................109 4.1.2. Tiền sử gia đình và bản thân của bệnh nhân..............................110 4.2. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu...................................111 4.2.1. Đặc điểm ảo giác của đối tượng nghiên cứu..............................111 4.2.2. Đặc điểm hoang tưởng của đối tượng nghiên cứu......................113 4.2.3. Đặc điểm về rối loạn cảm xúc.....................................................116 4.2.4. Đặc điểm về rối loạn hoạt động..................................................116 4.2.5. Đặc điểm về các triệu chứng âm tính của đối tượng nghiên cứu ...............................................................................................................117 4.3. Điện não đồ trên bệnh nhân tâm thần phân liệt..................................117 4.3.1. Biến đổi năng lượng các sóng điện não đồ.................................117 4.3.2. Biến đổi biên độ các sóng trên điện não đồ................................120 4.3.3. Sự biến đổi tần số các sóng trên điện não đồ.............................122 4.3.4. Mối liên quan giữa lâm sàng và điện não đồ..............................123 vii 4.4. Đa hình của gen ZNF804A, COMT trong bệnh tâm thần phân liệt...125 4.4.1. Đa hình rs1344706 gen ZNF804A trong bệnh tâm thần phân liệt ...............................................................................................................125 4.4.2. Đa hình rs165599 gen COMT trong bệnh tâm thần phân liệt....128 KẾT LUẬN..........................................................................................................136 KIẾN NGHỊ.........................................................................................................138 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN....................................................................................139 TÀI LIỆU THAM KHẢO..................................................................................140 PHỤ LỤC.............................................................................................................159 viii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt ADN C C4 COMT CS. DISC1 EEG EEGLAB F FFT Fp GABA GMR ICD-10 Viết đầy đủ Deoxyribonucleic acid Central Component 4 Catechol-O-Methyltransferase Tiếng Việt Axit deoxy ribonucleic Trung tâm Yếu tố 4 Cộng sự Disrupted in schizophrenia 1 Electroencephalogram ElectroencephalographyLaboratory Frontal Fast Fourier Transform Frontal Parietal Gamma Aminobutyric Acid Glutamate Metabotropic Receptor International Classification of Điện não đồ Trán Biến đổi Fourier nhanh Trán đỉnh Axit gamma amino butyric Thụ thể chuyển hóa glutamat Hệ thống phân loại bệnh quốc Diseases-10 tế phiên bản 10 MATLAB MATrix LABoratory MRI Magnetic Resonance Imaging Cộng hưởng từ O Occipital Chẩm P Parietal Đỉnh PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi polymerase PRODH Proline Dehydrogenase PSD Power Spectral Density Phổ công suất SNP Single Nucleotide Polymorphism Đa hình đơn T Temporal Thái dương TTPL Tâm thần phân liệt ZNF804A Zinc Finger Protein 804A DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang Bảng 2.1. Cặp mồi xuôi-ngược sử dụng trong PCR cho rs165599 gen COMT và rs1344706 gen ZNF804A..........................................................................................48 Bảng 2.2. Cài đặt các thông số kỹ thuật ban đầu đối với ghi điện não đồ..................53 Bảng 2.3. Chu trình nhiệt BigDye............................................................................59 Bảng 3.1. Phân bố vê tuôi ở hai nhóm nghiên cưu....................................................62 Bảng 3.2. Phân bố vê giới ở hai nhóm nghiên cưu.....................................................62 Bảng 3.3. Đặc điểm vê tiên sử bản thân ở bệnh nhân TTPL.....................................63 ix Bảng 3.4. Tần suất xuất hiện các loại ảo giác ở bệnh nhân TTPL.............................64 Bảng 3.5. Số loại ảo giác xuất hiện đồng thời ở bệnh nhân TTPL.............................65 Bảng 3.6. Phân loại nội dung của ảo thanh ở bệnh nhân TTPL................................65 Bảng 3.7. Sự chi phối hành vi của các loại ảo thanh ở bệnh nhân TTPL..................66 Bảng 3.8. Tần suất xuất hiện các loại hoang tưởng ở bệnh nhân TTPL....................66 Bảng 3.9. Số loại hoang tưởng xuất hiện đồng thời ở bệnh nhân TTPL....................67 Bảng 3.10. Sự chi phối hành vi của các loại hoang tưởng ở bệnh nhân TTPL..........68 Bảng 3.11. Đặc điểm vê rối loạn cảm xúc ở bệnh nhân TTPL..................................68 Bảng 3.12. Đặc điểm của hoạt động có ý chí ở bệnh nhân TTPL..............................69 Bảng 3.13. Các triệu chưng âm tính ở bệnh nhân TTPL..........................................69 Bảng 3.14. Tần suất alen của rs1344706 ở hai nhóm nghiên cưu............................100 Bảng 3.15. Tần suất alen của rs1344706 ở nam giới hai nhóm nghiên cưu.............101 Bảng 3.16. Tần suất alen của rs1344706 ở nữ giới hai nhóm nghiên cưu................101 Bảng 3.17. Phân bố kiểu gen của rs1344706 ở hai nhóm nghiên cưu......................102 Bảng 3.18. Phân bố kiểu gen của rs1344706 ở nam giới hai nhóm nghiên cưu........102 Bảng 3.19. Phân bố kiểu gen của rs1344706 ở nữ giới hai nhóm nghiên cưu..........103 Bảng 3.20. Tần suất alen của đa hình rs165599 ở hai nhóm nghiên cưu.................105 Bảng 3.21. Tần suất alen của đa hình rs165599 ở nam giới hai nhóm nghiên cưu..106 Bảng 3.22. Tầần suầất alen của đa hình rs165599 ở n ữ gi ới hai nhóm nghiên c ứu ....................................................................................................................... 106 Bảng Tên bảng Trang Bảng 3.23. Phân bố kiểu gen của đa hình rs165599 ở hai nhóm nghiên cưu...........107 Bảng 3.24. Phân bố kiểu gen của đa hình rs165599 ở nam giới hai nhóm nghiên cưu ............................................................................................................................... 107 Bảng 3.25. Phân bố kiểu gen đa hình rs165599 ở nữ giới hai nhóm nghiên cưu.....108 x DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang Hình 2.1. Hệ thống Neurofax EEG-9000 ghi điện não đồ.........................................46 Hình 2.2. Sơ đồ vị trí đặt các điện cực theo hệ thống 10 - 20%.................................52 Hình 2.3. Cửa sô nhập thông tin sau khi khởi động chương trình............................52 Hình 2.4. Hình ảnh hiện thị quá trình ghi điện não đồ (ảnh chụp màn hình)............53 Hình 3.1. Đặc điểm tiên sử gia đình ở bệnh nhân TTPL..........................................64 Hình 3.2. Năng lượng sóng alpha ở điện não đồ nên.................................................70 Hình 3.3. Năng lượng sóng alpha ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng......................71 Hình 3.4. Năng lượng sóng delta ở điện não đồ nên..................................................72 Hình 3.5. Năng lượng sóng delta ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng.......................73 Hình 3.6. Năng lượng sóng theta ở điện não đồ nên..................................................74 Hình 3.7. Năng lượng sóng theta ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng......................75 Hình 3.8. Biên độ sóng alpha ở điện não đồ nên.......................................................76 Hình 3.9. Biên độ sóng alpha ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng............................77 Hình 3.10. Biên độ sóng delta ở điện não đồ nên.......................................................78 Hình 3.11. Biên độ sóng delta ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng...........................79 Hình 3.12. Biên độ sóng theta ở điện não đồ nên......................................................80 Hình 3.13. Biên độ sóng theta ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng...........................81 Hình 3.14. Tần số sóng alpha ở điện não đồ nên.......................................................82 Hình 3.15. Tần số sóng alpha ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng............................83 Hình 3.16. Tần số sóng delta ở điện não đồ nên........................................................83 Hình 3.17. Tần số sóng delta ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng.............................84 Hình 3.18. Tần số sóng theta ở điện não đồ nên........................................................85 Hình 3.19. Tần số sóng theta ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng.............................85 Hình 3.20. Mối liên quan năng lượng sóng alpha và ảo giác ở bệnh nhân................86 Hình 3.21. Mối liên quan năng lượng sóng delta và ảo giác ở bệnh nhân..................87 Hình 3.22. Mốấi liên quan năng lượng sóng theta và ảo giác ở bệnh nhần...................................87 xi Hình Tên hình Trang Hình 3.23. Mối liên quan năng lượng sóng alpha và hoang tưởng ở bệnh nhân.......88 Hình 3.24. Mối liên quan năng lượng sóng delta và hoang tưởng ở bệnh nhân........89 Hình 3.25. Mối liên quan năng lượng sóng theta và hoang tưởng ở bệnh nhân........89 Hình 3.26. Mối liên quan biên độ sóng alpha và ảo giác ở bệnh nhân.......................90 Hình 3.27. Mối liên quan biên độ sóng delta và ảo giác ở bệnh nhân........................91 Hình 3.28. Mối liên quan biên độ sóng theta và ảo giác ở bệnh nhân........................92 Hình 3.29. Mối liên quan biên độ sóng alpha và hoang tưởng ở bệnh nhân..............92 Hình 3.30. Mối liên quan biên độ sóng delta và hoang tưởng ở bệnh nhân...............93 Hình 3.31. Mối liên quan biên độ sóng theta và hoang tưởng ở bệnh nhân...............94 Hình 3.32. Mối liên quan tần số sóng alpha và ảo giác ở bệnh nhân.........................94 Hình 3.33. Mối liên quan tần số sóng delta và ảo giác ở bệnh nhân..........................95 Hình 3.34. Mối liên quan tần số sóng theta và ảo giác ở bệnh nhân..........................96 Hình 3.35. Mối liên quan tần số sóng alpha và hoang tưởng ở bệnh nhân................96 Hình 3.36. Mối liên quan tần số sóng delta và hoang tưởng ở bệnh nhân.................97 Hình 3.37. Mối liên quan tần số sóng theta và hoang tưởng ở bệnh nhân.................97 Hình 3.38. Mô tả kết quả điện di sản phẩm PCR đoạn gen đích trên keo Agarose 1% ở nhóm bệnh (A) và nhóm chưng (B).......................................................................98 Hình 3.39. Mô tả kết quả xác định kiểu gen rs1344706 của ZNF804A.....................99 Hình 3.40. Kết quả điện di sản phẩm PCR đoạn gen đích trên gel Agarose 1%.....103 Hình 3.41. Kết quả xác định kiểu gen của rs165599 của COMT.............................104 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tâm thần phân liệt (TTPL) là một nhóm bệnh loạn thần nặng, với đặc trưng là các triệu chứng loạn thần như hoang tưởng, ảo giác, căng trương lực, hành vi thanh xuân và ngôn ngữ thanh xuân. Các triệu chứng của TTPL rất đa dạng, phong phú và luôn thay đổi theo thời gian [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]. Trên thế giới có hàng chục triệu người bị TTPL, chiếm khoảng 1% dân số thế giới và hàng năm tăng thêm 0,15% dân số. Tỷ lệ mắc bệnh này ở Việt Nam là 0,3-0,8% và hàng năm tăng thêm 0,1-0,15% dân số [2]. Trong nhiều thập kỷ qua, các tác giả đã tập trung nghiên cứu bệnh nguyên và bệnh sinh của tâm thần phân liệt theo các khuynh hướng như di truyền [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], các chất dẫn truyền thần kinh [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], các yếu tố môi trường [19], [20]... Mỗi giả thuyết về tâm thần phân liệt đều có ưu điểm và những mặt hạn chế của nó. Ví dụ, giả thuyết về vai trò của các chất dẫn truyền thần kinh như dopamin [19], [21], serotonin [22] hay glutamat [19], [23], [32] có thể giải thích được nhiều vấn đề về triệu chứng dương tính, âm tính, điều trị bệnh bằng thuốc an thần, các tác dụng phụ của thuốc... Nhưng giả thuyết này cũng còn những hạn chế khi không giải thích được sự hình thành và tiến triển của bệnh. Những nghiên cứu về hình thái bệnh học của não [20], [30], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], điện sinh lý não [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], chức năng tuần hoàn não, hoá sinh trong não, miễn dịch học [20], [30], [33]… vẫn chỉ là các giả thuyết phản ánh một khía cạnh nào đó của quá trình tiến triển của bệnh. Giả thuyết về di truyền, tuy có nêu được nguồn gốc sinh học của bệnh tâm thần phân liệt và có ý nghĩa quan trọng, nhưng vẫn chưa trả lời được một số câu hỏi như tại sao các cặp sinh đôi cùng 2 trứng lại có tỷ lệ mắc bệnh không giống nhau. Tương tự như vậy, các giả thuyết về vai trò của điện sinh lý não vẫn còn chưa đồng nhất. Ở Việt Nam, đã có khá nhiều công trình nghiên cứu về tâm thần phân liệt, nhưng phần nhiều dừng lại ở mức độ mô tả các triệu chứng lâm sàng, tiến triển và điều trị bệnh và cũng đã có những quan tâm nghiên cứu điện não [48], song vẫn còn đó những hạn chế cho mong muốn tìm hiểu về đặc điểm của chúng trong bệnh lý thần kinh, đặc biệt với tâm thần phân liệt. Những nghiên cứu về biến đổi ở mức phân tử, di truyền và gen trong bệnh tâm thần phân liệt trên thế giới [1], [2] có đề cập tới vai trò của những gen như Catechol-O-methyltransferase và Zinc-finger protein 804A [13], [14], [15], [16], [17], [18], [37] nhưng còn ít công bố về đặc điểm đa hình các gen này trên các bệnh nhân tâm thần phân liệt ở Việt Nam. Trong những thập niên trước đây, các nghiên cứu về bệnh nguyên, bệnh sinh, gồm cả điện não và những vấn đề di truyền của bệnh còn gặp nhiều khó khăn, phức tạp cả về quy trình kỹ thuật và trang bị kỹ thuật chưa phù hợp với hoàn cảnh ở trong nước. Đến nay, nhờ có những công cụ kỹ thuật và phương pháp mới, như điện não đồ định lượng Quantitative electroencephalography [49], [50], [51] và giải trình tự thế hệ mới [15] đã giúp cho định hướng nghiên cứu sâu về cả điện não với nhiều chỉ số và di truyền phân tử trong tâm thần phân liệt trở nên khả dĩ. Bởi vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm điện não đồ và một số đa hình trên gen COMT, ZNF804A ở bệnh nhân tâm thần phân liệt” nhằm các mục tiêu sau: 1/ Mô tả điện não đồ và mối liên quan điện não đồ với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. 2/ Phân tích tần suất alen và phân bố kiểu gen của đa hình rs1344706 trên gen ZNF804A, đa hình rs165599 trên gen COMT ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Bệnh tâm thần phân liệt 1.1.1. Khái niệm vê tâm thần phân liệt Thuật ngữ “Schizophrenia” gọi là tâm thần phân liệt (TTPL) bắt nguồn từ chữ Hy Lạp “Schizo” có nghĩa là chia tách, phân rời và “phrenia” có nghĩa là tâm hồn, TTPL là một nhóm bệnh có bệnh sinh khác nhau. Đây là một bệnh loạn thần nặng tiến triển từ từ, có khuynh hướng mạn tính, căn nguyên hiện nay chưa rõ ràng, làm cho người bệnh dần dần tách khỏi cuộc sống bên ngoài, thu dần vào thế giới bên trong, làm cho tình cảm trở nên khô lạnh dần, khả năng làm việc, học tập ngày càng sút kém, có những hành vi, ý nghĩ kỳ dị, khó hiểu [3], [4]. Bệnh TTPL có các rối loạn đặc trưng như: rối loạn tư duy, rối loạn cảm xúc và hành vi. Các triệu chứng này gồm nhóm các triệu chứng dương tính như: hoang tưởng, ảo giác, căng trương lực; và các triệu chứng âm tính như: cảm xúc cùn mòn, vô cảm, thu hẹp quan hệ xã hội, thu mình, suy giảm thích thú, tư duy và ngôn ngữ nghèo nàn [5]. Theo Bùi Quang Huy (2011), TTPL là mô ̣t bê ̣nh tâm thần nă ̣ng với các triê ̣u chứng lâm sàng rất đa dạng. Tổn thương của bê ̣nh thể hiê ̣n ở nhâ ̣n thức, tri giác, tư duy, cảm xúc, hành vi…Các triệu chứng của bệnh có thể khác nhau ở các bệnh nhân và chúng thay đổi theo thời gian, nhưng tác động của bệnh đối với bệnh nhân thường là nghiêm trọng và kéo dài. Bệnh thường bắt đầu ở tuổi 25 và kéo dài suốt đời, gặp ở mọi tầng lớp xã hội. Bệnh nhân dần trở thành gánh nặng cho gia đình và cho xã hội [3]. Đa số các nhà tâm thần học đều thống nhất rằng: bản chất của bệnh TTPL là sự chia cắt tính thống nhất hoạt động tâm thần, gây rối loạn các chức năng tâm thần. Quá trình tiến triển mạn tính của bệnh dẫn đến sự biến đổi nhân cách người bệnh theo kiểu phân liệt: thiếu hoà hợp, tự kỷ, tư duy nghèo 4 nàn, cảm xúc cùn mòn, trí tuệ sa sút, hành vi lập dị thụ động… 1.1.2. Bệnh sinh tâm thần phân liệt 1.1.2.1. Vai trò của di truyên * Nghiên cưu vê gia đình bệnh nhân Có nhiều bằng chứng đáng tin cậy cho thấy có vai trò rõ ràng của gen di truyền trong bệnh TTPL [1], [3], [6]. Những người họ hàng bậc 1 của bệnh nhân TTPL (bố, mẹ, anh, chị em và con) có tỷ lệ cùng bị bệnh này rất cao. Còn những người họ hàng bậc 2 (cô, dì, chú, bác, ông, bà và cháu) của bệnh nhân có tỷ lệ cùng bị TTPL giảm đi nhiều. Tuy nhiên, tỷ lệ cùng bị bệnh TTPL ở các cặp sinh đôi cùng trứng chỉ từ 40-50% mặc dù họ có bộ gen di truyền giống hệt nhau [1], [7], [17]. Điều này chỉ ra rằng gen di truyền không phải là nguyên nhân duy nhất gây ra TTPL. Người ta tin rằng hiện nay có một số gen góp phần gây ra bệnh TTPL, nhưng những gen bệnh này cần phối hợp với các yếu tố khác mới gây ra bệnh TTPL [1], [8], [9], [10], [11], [17], [19]. Các yếu tố môi trường không thuận lợi là các biến cố trong quá trình mang thai của phụ nữ, trẻ em sống trong môi trường căng thẳng... Khi một người mang một lượng gen bệnh đủ lớn, kết hợp với yếu tố môi trường bất lợi nêu trên, họ có thể bị bệnh TTPL. Còn người có ít gen bệnh hơn, nếu tiếp xúc với các yếu tố môi trường không thuận lợi, vẫn có thể vượt qua mà không bị TTPL [1], [17]. Người ta không tìm thấy một gen đơn lẻ nào có khả năng gây ra bệnh TTPL. Nguy cơ mắc bệnh TTPL liên quan với các gen ở nhiều nhiễm sắc thể [3], [12], [15], [16], [17], [19]. Tuy vai trò gây bệnh của mỗi một gen di truyền là tương đối nhỏ, nhưng với một nhóm gen bệnh đủ lớn thì nguy gây bệnh TTPL là rất cao. Nghiên cứu di truyền mức độ phân tử sử dụng các phương pháp mới để xác định trình tự gen trên người nói chung và gen trong nhiều bệnh, gồm cả TTPL. Phương pháp đầu tiên dựa trên ADN là phân tích liên kết, nhằm phát 5 hiện các vùng trong bộ gen ở các mẫu của các gia đình bị bệnh và các cặp anh chị em mà không xác định biến đổi của alen cụ thể. Các nghiên cứu di truyền phân tử trong TTPL tiếp sau là giải pháp “gen ứng viên”, với thiết kế bệnhchứng để tìm hiểu các gen có khả năng gây mắc bệnh. Giải pháp này dựa trên phát hiện từ phân tích liên kết dựa theo vị trí hoặc chức năng (ví dụ: các gen mã hóa các protein liên quan chất dẫn truyền thần kinh dopamin hay serotonin). Hiện đuợc biết có tới trên 1000 gen ứng viên, với một số được quan tâm nhiều trong số đó như C4, PRODH, GRM3, DISC1, ZNF804A, COMT... được đề cập tới ở đây [3], [9], [10], [11], [12], [15], [16], [17], [19], [37], trong đó quan tâm chủ yếu về đa hình đơn nucleotid ở các gen này. Đa hình đơn nucleotid (single nucleotide polymorphism, SNP) (sau đây gọi tắt là đa hình) là loại biến đổi di truyền phổ biến nhất ở người. Mỗi đa hình đại diện cho một sự khác biệt ở một nucleotid (đơn vị cơ sở trên ADN). Ví dụ, một đa hình có thể thay thế cho nucleotid cytosin (C) bằng nucleotid thyamin (T) ở một chuỗi ADN [9], [10], [11]. * Các nghiên cưu vê một số gen bệnh Đầu tiên nói về gen Component 4 (C4): gen có hai vị trí alen gần nhau gọi là C4A, C4B và được nghiên cứu nhiều nhất những năm gần đây. Năm 1985, Rudduck và CS. nghiên cứu gen C4 ở 165 bệnh nhân TTPL và 330 người khỏe mạnh thấy có sự biến đổi về alen và kiểu gen ở C4B trong số những bệnh nhân TTPL so với nhóm chứng. Để khẳng định vai trò quan trọng của gen C4 trong cơ chế bệnh sinh TTPL thì Sekar và CS. (2016) khi phân tích dữ liệu của 7751 đa hình từ 28799 bệnh nhân TTPL và 35986 người khỏe mạnh, tác giả thấy các đa hình của C4 liên quan mật thiết với TTPL với p=3,6×10(−24) [9], [10]. Khi nghiên cứu về gen Proline dehydrogenase (PRODH) thì Ota và CS. (2014) chỉ ra rằng đa hình rs2904552 liên quan với TTPL, mối liên quan này 6 thể hiện ở tần suất alen G (p=0,002) và kiểu gen GG (p=0,048) khi phân tích trên 12 đa hình của gen PRODH ở 192 bệnh nhân TTPL và 179 người khỏe mạnh. Đồng thời tác giả cũng khẳng định gen PRODH làm thay đổi chức năng của vỏ não ở bệnh nhân TTPL [11]. Còn Guo và CS. (2018) khi phân tích đa hình rs372055 của gen PRODH trên 3398 bệnh nhân TTPL và 3171 người khỏe mạnh thì thấy những người mang alen T có nguy cơ cao bị TTPL [12]. Với gen Glutamate receptor metabotropic 3 (GRM3) thì Fujii và CS. (2003) thấy có sự khác biệt đáng kể về tần suất alen và phân bố kiểu gen của đa hình rs1468412 giữa 100 bệnh nhân TTPL và 100 người khỏe mạnh Nhật Bản (lần lượt với p=0,011 và p=8,3×10(-4)). Theo Bishop và CS. (2011) khi nghiên cứu 95 bệnh nhân TTPL thì thấy đa hình rs1989796 và rs1476455 của gen GRM3 có liên quan đến các triệu chứng loạn thần thông qua thang điểm đánh giá loạn thần ngắn. Đối với alen C của đa hình rs1476455 có điểm số về đánh giá loạn thần ngắn cao hơn đáng kể so với người mang alen A (55,1 ± 10,4 so với 48,3±9,2; F=7,6; p=0,0071). Ngoài ra với alen C của đa hình rs1989796 có điểm số về đánh giá loạn thần ngắn cao hơn đáng kể so với người mang alen T (50,1±5,7 so với 55,8±10,5; F=7,1; p=0,0091). Điều này cũng được khẳng định bởi Saini và CS. (2017) khi tìm thấy mối liên quan của đa hình rs2237562, rs13242038 và rs917071 của gen GRM3 với TTPL ở nghiên cứu 11318 bệnh nhân TTPL và 13820 người khỏe mạnh [13],[14], [15]. Một gen nữa cũng được nhiều nhà nghiên cứu trên thế giới tập trung phân tích đó là gen Disrupted-in-schizophrenia-1 (DISC1), gen này được nhận diện toàn diện có liên quan đến TTPL trong nghiên cứu di truyền học ở người Scotland với 2 đa hình rs751229 và rs 3738401 [16]. Gen DISC1 ở người Châu Á là mối quan tâm lớn nhất của các nhà nghiên cứu, theo Kim và CS. (2008) khẳng định vai trò của đa hình rs821616 ở 303 bệnh nhân 7 TTPL và 300 người khỏe mạnh Hàn Quốc với p=0,015. Sau đó Norlelawati và CS. (2015) khi nghiên cứu vai trò của rs4658971, rs1538979 và rs2509382 ở vị trí 11q14.3 của DISC1 ở 225 bệnh nhân TTPL và 350 người khỏe mạnh thuộc dân tộc Mã Lai, tác giả thấy đa hình rs4658971 (p=0,030; OR=1,43) và đa hình rs1538979 (p=0,036; OR=1,35) có liên quan với TTPL; khi tìm mối liên quan của đa hình với giới tính thì tác giả thấy rằng đa hình rs2509382 liên quan mật thiết với nam giới ở TTPL (p=0,0082; OR=2,16) [17], [18]. 1.1.2.2. Rối loạn các chất dẫn truyên thần kinh trung ương * Dopamin Trong số các giả thuyết hiện đại về TTPL, giả thuyết nhận được nhiều thời gian và công sức nhất chính là giả thuyết về dopamin. Kaplan (2007) đã cho rằng TTPL là hậu quả của hiện tượng tăng nồng độ dopamin ở khe synap của các tế bào thần kinh hệ dopamin ở não. Mặt khác, nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh được sự tăng hoạt động của các thụ cảm thể dopamin ở não mà rõ ràng nhất là tăng hoạt động các thụ cảm thể dopamin D2 ở não [19]. Một bằng chứng gián tiếp về tăng hoạt động của các thụ cảm thể dopamin trong TTPL là hiệu quả điều trị TTPL của thuốc an thần kinh. Các thuốc này có tác dụng điều trị TTPL do tác dụng ức chế các thụ thể dopamin D2. Hiệu lực của thuốc phụ thuộc khả năng tác động của thuốc trên thụ cảm thể D2. Frankle và CS. (2002) tổng hợp các nghiên cứu hình ảnh thần kinh trên in vivo của phương pháp điều trị trong TTPL đều nhắm tới các thụ thể dopamin, cho thấy ở liều lâm sàng hầu hết các loại thuốc an thần hiện đang được cấp phép có tác động chặn thụ thể dopamin D2 [20]. Phân tích tổng hợp của Howes và CS. (2012) với 44 nghiên cứu ở 618 bệnh nhân TTPL với 606 người khỏe mạnh, tác giả thấy hoạt động của hệ dopaminergic tăng hơn ở bệnh TTPL [21]. 8 * Seretonin Giả thuyết serotonin trong TTPL xuất phát từ những nghiên cứu sớm về tương tác giữa chất gây ảo giác D-lysergic acid diethylamide và serotonin ở các hệ thống ngoại vi. Các nghiên cứu gần đây cho thấy hai nhóm gây ảo giác tâm thần-indoleamin (như D-lysergic acid diethylamide) và phenethylamin (như mescaline) tạo tác dụng trung ương qua tác động lên các thụ thể serotonin. Các dấu hiệu mạnh mẽ nhất chứng tỏ rằng serotonin đóng một vai trò trong TTPL là hiệu quả của thuốc chống loạn thần không điển hình mới đối kháng serotonin, có tác dụng làm giảm triệu chứng dương tính ở bệnh nhân TTPL tốt hơn so với thuốc đối kháng dopamin [1]. Khi tổng hợp 50 nghiên cứu trên 8 thụ cảm thể serotonin khác nhau ở 684 bệnh nhân TTPL và 675 người khỏe mạnh, Selvaraj và CS. (2014) cho thấy các thụ thể tăng là 5-HT1A vùng trán trước tăng (85 bệnh nhân và 94 người khỏe mạnh) và thụ thể 5-HT2A vùng trán trước (168 bệnh nhân và 163 người khỏe mạnh) trong TTPL so với chứng. Tác giả kết luận rằng rối loạn chức năng hệ serotonergic có vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của TTPL [22]. Những năm gần đây các nghiên cứu về serotonin càng được chú trọng, nghiên cứu Lowe và CS. (2018) cho thấy clozapine có ái lực cao hơn tại các vị trí thụ thể 5-HT2A so với các vị trí D2, có vai trò quan trọng trong điều trị bệnh TTPL [23]. Như vậy, rối loạn serotonin là một nguyên nhân dẫn đến bệnh TTPL, nhưng thể hiện qua tương tác serotonin-dopamin trong não bộ của bệnh nhân TTPL. * Những bất thường của hệ thống GABA GABA (gamma amnio butyric acid) là một dẫn truyền thần kinh được tổng hợp trong não và đóng một vai trò quan trọng trong hệ thống thần kinh trung ương và những nghiên cứu mới cho thấy có vai trò của hệ thống dẫn truyền thần kinh này trong bệnh sinh của TTPL [24], [25], [26]. Yoon và CS. (2010) cho thấy giảm nồng độ GABA ở bệnh nhân TTPL có liên quan đến nhận thức và ảo thị giác của bệnh nhân [27]. Marsman và CS. (2014) cũng thấy GABA ở vùng não trán trước ở TTPL thấp hơn so với ở 9 người khỏe mạnh [28]. Rowland và CS. (2016) thì thấy nồng độ của GABA thấp hơn đáng kể ở 31 bệnh nhân TTPL lớn tuổi so với ở 37 người lớn tuổi khỏe mạnh, nhưng không giảm ở 29 bệnh nhân TTPL trẻ tuổi so với ở 40 người trẻ cùng độ tuổi. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng GABA giảm có tác động đến chất lượng sống ở bệnh nhân TTPL [29]. * Những bất thường của hệ thống glutamat Giả thuyết glutamat được thừa nhận trong cơ chế bệnh sinh TTPL, điều này được thể hiện rằng các rối loạn tâm thần có thể được gây ra bởi rối loạn hoạt động của các synap hệ glutamatergic và các thụ thể hệ này (như hệ thụ thể NMDA, AMPA/kainate). Các bằng chứng cho giả thuyết này xuất phát từ các nghiên cứu về nồng độ glutamat trong dịch não tủy của 20 bệnh nhân TTPL thấp hơn nồng độ glutamat trong dịch não tủy của 44 người khỏe mạnh (13,4±0,6 nmol/ml so với 25,8±0,7nmol/ml, p<0,001) [30]. Goff và CS. (2001) cho rằng rối loạn chức năng dẫn truyền hệ glutamat có thể đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh TTPL, đặc biệt các triệu chứng âm tính và suy giảm nhận thức liên quan trong bệnh, hệ này cũng là nơi được cho là một đích cho thuốc điều trị bệnh [31]. Các neuron hệ glutamatergic là các con đường hưng phấn chính liên kết vỏ não, hệ limbic và đồi thị, đồng thời tác giả cũng thấy có thay đổi ở trước và sau synap ở các neuron hệ này ở một số vùng não trong TTPL. Năm 2017 Chen và CS. nhận thấy nồng độ glutamat bất thường trong vỏ não trán trước ở 24 bệnh nhân TTPL so với ở 24 người khỏe mạnh [32]. Như vậy, các nghiên cứu đó ủng hộ cho giả thuyết bất thường về glutamat-GABA trong bệnh nhân TTPL. * Những bất thường của hệ thống noradrenergic Đến nay, có nhiều bằng chứng cho thấy tầm quan trọng của noradrenalin trong bệnh sinh của trầm cảm, nhưng vai trò của noradrenalin trong bệnh sinh và điều trị TTPL thì ít được biết đến. Noradrenalin có vai trò trong các hoạt động nhận thức và hành vi như tập trung sự chú ý, trí nhớ, khả năng làm việc,