Ƣ
I HỌ
GI H
G
I HỌ
H
HỌ
--------
I
HI
NGUYỄN THỊ THỦY
NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA M T S
4-FORMYLSYDNONE
N-(TETRA-O-ACETYLGLYCOPYRANOSYL)
THIOSEMICARBAZON THẾ
H
H
H
i – 2014
HỌ
Ƣ
I HỌ
G
I HỌ
GI H
H
HỌ
I
HI
--------
G YỄ
HỊ HỦY
GHI
Ứ
H YỂ HÓ M
4-FORMYLSYDNONE
N-(TETRA-O-ACETYLGLYCOPYRANOSYL)
HI EMI
B Z
HẾ
huy n ng nh: Hoá Hữu cơ
M s : 60 44 01 14
H
NGƢ I HƢ NG
G .
H
HỌ
N KHO HỌ
. guyễn ình h nh
H
i – 2014
L I CẢM Ơ
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS.
Nguyễn Đình Thành đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian
thực hiện đề tài.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ môn Hữu Cơ đã giúp đỡ em
trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin cảm ơn các anh chị, các bạn học viên lớp K22 – Cao học Hóa và đặc
biệt là các em học viên, sinh viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã trao đổi và giúp đỡ
tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài.
Cuối cùng, với tất cả tấm lòng mình, tôi xin cảm ơn gia đình tôi – những
người đã luôn bên cạnh tôi, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và
thực hiện luận văn này.
Học viên
Nguyễn Thị Thủy
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Nguyễn Thị Thủy
MỤC LỤC
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT .......................................................................................... v
DANH MỤC CÁC BẢNG........................................................................................... vi
DANH MỤC CÁC HÌNH ........................................................................................... vii
MỞ ĐẦU ....................................................................................................................... 1
HƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 2
1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE............................................................................. 2
1.1.1. Cấu trúc sydnone ................................................................................................. 2
1.1.2.Tính chất hóa học của sydnone ............................................................................ 2
1.1.3. ác phƣơng pháp tổng hợp sydnone ................................................................... 5
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT ......................................... 6
1.2.1. Giới thiệu về glycosyl isothiocyanat ................................................................... 6
1.2.2. Tính chất hóa học của monosaccaride isothiocyanat .......................................... 7
1.2.3. Phƣơng pháp tổng hợp monosaccaride isothiocyanat ....................................... 10
1.3 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID ........................................................ 14
1.3.1 Giới thiệu về thiosemicarbazid .......................................................................... 14
1.3.2. Tính chất hóa học của thiosemicarbazid ........................................................... 15
1.3.3. Tổng hợp thiosemicarbazid ............................................................................... 16
1.3.4. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các thiosemicarbazid.......................... 18
1.4. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON...................................................... 20
1.4.1. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với thiosemicarbazon ............................... 20
1.5. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRAT ................... 25
1.5.1. Giới thiệu chung về vi sóng .............................................................................. 25
-i-
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Nguyễn Thị Thủy
1.5.2. Ứng dụng của vi sóng ....................................................................................... 26
1.5.3. Sử dụng lò vi sóng trong hóa học carbohydrat ................................................. 29
HƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM ................................................................................. 32
2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE .................... 33
2.1.1. Tổng hợp các chất 3-arylsydnone ..................................................................... 33
2.1.2. Tổng hợp các 3-aryl-4-formylsydnone ............................................................. 39
2.2. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(TETRAO-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON .................. 40
2.2.1.
Tổng
hợp
3-cyclohexyl-4-formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8a) .................................................................... 41
2.2.2. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b) ................................................................... 41
2.2.3. Tổng hợp 3-(4-methoxylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) .................................................................... 42
2.2.4. Tổng hợp 3-(4-ethoxylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8d) ................................................................... 43
2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(TETRAO-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ....................... 43
2.3.1.
Tổng
hợp
3-cyclohexyl-4-formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a’) ...................................................................... 44
2.3.2. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8b’) .................................................................... 45
2.4. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS (3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N(TETRA-O-ACETYL-β-DGALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZONATO)KẼM(II) ....................... 45
- ii -
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Nguyễn Thị Thủy
2.4.1. Tổng hợp bis(3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9a) .................................................. 46
2.4.2. Tổng hợp bis(3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9b) .................................................. 46
2.4.3. Tổng hợp bis(3-(4-methoxylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9c) .................................................. 47
2.4.4. Tổng hợp bis(3-(4-ethoxylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9d) ................................................. 47
2.5. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS (3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N(tetra-O-ACETYL-β-DGLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZONATO)KẼM(II)............................. 48
2.5.1. Tổng hợp bis(3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9a’) ................................................... 48
2.5.2. Tổng hợp bis(3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9b’) .................................................. 49
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 50
3.1. VỀ TỔNG HỢP 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE............................................ 50
3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-glycine thế và các dữ kiện vật lý của chúng ............ 50
3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitrosoglycine .......................................................... 51
3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone .............................................................. 52
3.1.4. Tổng hợp 3-aryl-4-formylsydnone thế và dữ kiện phổ của chúng.................... 54
3.2. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(TETRAO-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON .................. 56
3.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(TETRAO-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ....................... 57
- iii -
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Nguyễn Thị Thủy
3.4. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS(3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N(TETRA-O-ACETYL-β-DGALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZONATO)KẼM(II) ....................... 57
3.4.1. Tổng hợp các phức chất bis(3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl- β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) ......................................................... 57
3.4.2. Dữ kiện phổ của các phức chất bis(3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetylβ-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) .................................................. 58
3.5. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS(3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N(TETRA-O-ACETYL-β-DGLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZONATO)KẼM(II)............................. 69
3.5.1. Tổng hợp các phức chất bis(3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) ............................................................ 69
3.5.2. Dữ kiện phổ của các phức chất bis(3-aryl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) .................................................... 69
3.6. THĂM Ò HOẠT TÍNH KHÁNG SINH VẬT KIỂM ĐỊNH CỦA PHỨC
CHẤT .......................................................................................................................... 77
3.6.1. Phƣơng pháp phân tích ...................................................................................... 77
3.6.2. Nhận xét ............................................................................................................ 78
KẾT LUẬN ................................................................................................................. 80
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 81
PHỤ LỤC .................................................................................................................... 88
- iv -
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Nguyễn Thị Thủy
Á
13
C NMR
Ý HIỆ
IẾ
Ắ
Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân carbon-13 (13C Nuclear Magnetic
Resonance)
DMF
Dimethyl fomamide
DMSO
Dimethyl sulfoxide
DMSO-d6
Dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hóa
1
Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic
H NMR
Resonance)
IR
Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
MS
Phổ kh i lƣợng (Mass Spectrometry)
Độ chuyển dịch hóa học
-v-
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Nguyễn Thị Thủy
D
H MỤ
Á BẢ G
Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 2a-d. ...............50
Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 3a-d. ...............52
Bảng 3.3. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 4a-d. ...............53
Bảng 3.4. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 5a-d. ...............55
Bảng 3.5. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của hợp chất 8a-d. ......................56
Bảng 3.6. Kết quả tổng hợp các dữ kiện vật lí của các hợp chất 8a’-b’. ..................57
Bảng 3.7. ác băng sóng hấp thụ phổ IR của các phức chất bis(3-aryl-4formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) và ph i tử 3-aryl-4-formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon. ....................................59
Bảng 3.8. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của phức chất bis(3-aryl-4formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) và ph i tử 3-aryl-4-formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon. ....................................63
Bảng 3.9. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của phức chất bis(3-aryl-4formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) và ph i tử 3-aryl-4-formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon. ....................................66
Bảng 3.10. ác băng sóng hấp thụ phổ IR của các phức chất bis(3-aryl-4formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II)
và
ph i
tử
4-formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon). ..........................................................................69
Bảng 3.11. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của các phức chất bis(3aryl-4-formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) và ph i tử 3-aryl-4-formylsydnone N(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon. ...........................................73
Bảng 3.12. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của các phức chất bis(3aryl-4-formylsydnone
N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) và ph i tử 3-aryl-4-formylsydnone N(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon. ...........................................74
Bảng 3.13. Kết quả hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định. ......................................79
- vi -
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Nguyễn Thị Thủy
D
H MỤ
Á HÌ H
Hình 1.1. Sự phân b điện tích trong phân tử sydnone. ..............................................2
Hình 1.2. Sự tạo thành hợp chất thiosemicarbazon. .................................................15
Hình 1.3. Sự tạo phức của thiosemicarbazid.............................................................19
Hình 1.4. Sơ đồ tạo phức của thiosemicarbazon 2 càng (R: H, CH3, C2H5,…). .......21
Hình 1.5. Sự tạo phức của thiosemicarbazon 3 càng và công thức cấu tạo của phức
chất giữa thiosemicarbazon và một s kim loại chuyển tiếp. ..................................22
Hình 1.6. Sự hình thành thiosemicarbazon 4 càng. ..................................................22
Hình 1.7. Sự định hƣớng của ion kim loại cho phản ứng. ........................................23
Hình 1.8. Tác dụng của vi sóng lên phân tử nƣớc. ...................................................27
Hình 1.9. Phản ứng kết hợp các dẫn xuất phenothiazin. ...........................................28
Hình 1.10. Tổng hợp của β-hydroxyl sulfoxide. .......................................................28
Hình 1.11. Phản ứng cộng đóng vòng iels-Alder. .................................................29
Hình 3.1. Phổ IR của các hợp chất 2b……………………………………………...51
Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất 3b. ............................................................................52
Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 4b. ............................................................................54
Hình 3.4. Phổ IR của hợp chất 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b). ...............................................60
Hình 3.5. Phổ IR của phức chất bis(3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N-(tetraO-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9b). ........................60
Hình 3.6. Phổ 1H NMR của phức chất bis(3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9b). ..............62
Hình 3.7. Phổ 13C NMR của phức chất bis( 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone N(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9b). ..............62
Hình 3.8. Phổ IR của hợp chất 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a’). ..............................................................70
Hình 3.9. Phổ IR của phức chất bis( 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9a’). ..............................70
Hình 3.10. Phổ 1H NMR của 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a’). ...................................................................71
Hình 3.11. Phổ 1H NMR của phức chất bis(3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9a’). .........................71
Hình 3.12. Phổ 13C NMR của 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a’). ..............................................................72
- vii -
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Nguyễn Thị Thủy
Hình 3.13. Phổ 13C NMR của phức chất bis(3-cyclohexyl-4-formylsydnone N(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazonato)kẽm(II) (9a’). ................72
- viii -
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Nguyễn Thị Thủy
MỞ Ầ
Sau hơn hai thế kỉ, kể từ năm 1828, khi Friedrich Wohler (1800-1882) – nhà
hóa học ngƣời Đức tổng hợp th nh công hợp chất hữu cơ đầu ti n l ure (chất có
trong nƣớc tiểu) bằng cách đun nóng amoni cyanat trong bình thủy tinh m nhƣ ông
nói: “không cần đến con mèo, con chó hay con lạc đ n o cả”. Ng nh tổng hợp hữu
cơ đ mang lại cho con ngƣời những lợi ích vật chất to lớn, những hiểu biết sâu sắc
hơn về sự s ng, về chính tƣ duy của mình, với nhiều hƣớng nghi n cứu phong phú.
Năm 1844, Michele Peyrone lần đầu ti n tổng hợp th nh công phức isplatin
[50]. Hơn 100 năm sau, v o năm 1969, Barnaett Rosenberg khi tiến h nh nghi n
cứu về ảnh hƣởng của lực điện trƣờng đến t c độ phát triển của vi khuẩn
Escherichia coli, đ vô tình khám phá ra hoạt tính ch ng ung thƣ của cisplatin [55,
56, 57]. Ứng dụng y học n y của cisplatin đ khởi nguồn cho sự phát triển của
ng nh hóa học phức chất theo một hƣớng mới, đó l nghi n cứu, tổng hợp, xác định
cấu trúc v thử hoạt tính sinh học của các phức chất kim loại chuyển tiếp, đặc biệt
với các ph i tử hữu cơ.
Từ nhiều năm trƣớc đây, khi các nh khoa học tổng hợp th nh công v
nghi n cứu hoạt tính sinh học của α-N-heteryl thiosemicarbazon đ nhận thấy: α-Nheteryl thiosemicarbazon có hoạt tính ch ng ung thƣ v hoạt tính quý giá n y đƣợc
quyết định bởi bộ nguy n tử cho electron N, N, S. Điều n y đ dẫn tới kỳ vọng về
việc các dẫn xuất của thiosemicarbazon (TSC) có thể l các ph i tử tạo phức bền, có
hoạt tính sinh học phong phú với các caction kim loại khác nhau. ho tới hiện nay
thì, h ng trăm các phức TSC với các kim loại chuyển tiếp khác nhau đ đƣợc tổng
hợp, xác định cấu trúc v nghi n cứu hoạt tính sinh học thành công. TSCs là dãy
các hợp chất chứa bộ khung R1R2C=N-NH-CS-NR3R4. ác hợp chất n y đóng vai
trò l ph i tử tạo phức với cation kim loại chuyển tiếp thông qua li n kết với nguy n
tử S và N. Sự đa dạng về chủng loại của các nhóm thế R1, R2, R3, R4 đ dẫn tới sự
phong phú của các dẫn xuất phức TS với các kim loại chuyển tiếp khác nhau.
o đó, với hy vọng rằng, tổng hợp phức chất giữa ph i tử thiosemicarbazon
có chứa cả hai hợp phần sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong
phân tử với kim loại chuyển tiếp Zn thì sẽ cho nhiều hoạt tính sinh học đáng mong
đợi. húng tôi đ tiến hành lựa chọn đề tài “Nghiên cứu chuyển hóa một số 4formylsydnone N-(tetra-O-acetylglycopyranosyl) thiosemicarbazon thế”.
-1-
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Nguyễn Thị Thủy
HƢƠ G 1. Ổ G
1.1. Ổ G
Ề SYDNONE
1.1.1. ấu trúc sydnone
Theo Wang và cộng sự: Sydnone là một hợp chất dị vòng thơm mesoionic.
Trong đó, các electron π phân b không đều. Mặc dù còn nhiều tranh cãi, sydnone
thƣờng đƣợc biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dƣơng v một nguyên
tử oxygen enolat ngoại vòng [66, 67]:
R
N3
C4
N2
C5
O1
O6
Hình 1.1. Sự phân bố điện tích trong phân tử sydnone.
1.1.2. ính chất hóa học của sydnone
Nhờ sự phân b điện tích đặc biệt, vị trí C4 của vòng sydnone vừa có tính
acid, vừa có tính nucleophil. Điều này dẫn đến 2 khả năng phản ứng của sydnone tại
vị trí C4: thế electrophil v o vòng thơm v deproton hóa sau đó cộng electrophil.
a. Phản ứng thế electrophil của vòng thơm
+ Acyl hóa
Phản ứng acyl hóa dẫn xuất sydnone theo Friedel-Crafts với acid percloric và
anhydrid acetic, xúc tác dị thể tr n đất sét đ đƣợc thực hiện bởi Turnbull và các
cộng sự [62]:
-2-
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Nguyễn Thị Thủy
R
R
N3
N3
Ac2O, HClO4
N2
C4
O1
CH3
N2
110oC
C5
C4
O1
O
C5
O6
O6
+ Halogen hóa
Dumitrascu đ tổng hợp đƣợc một dãy các 4-halogen sydnone, chủ yếu là
các 4-bromo sydnone (phản ứng brom hóa sydnone xảy ra kể cả khi R = dimethoxy
phenyl): sử dụng acid acetic, natri acetat và nguồn halogen phù hợp [21]:
R
R
N3
N3
N2
O1
C4
AcOH, NaOAc
X = Cl, Br, I
C5
X
C4
N2
C5
O1
R = alkyl hoac aryl
O6
O6
Ngoài ra, Kato và Ohta nhận thấy: Khi đun nóng 4-bromo sydnone với Mg,
sau đó dừng phản ứng bằng nƣớc, thu đƣợc sản phẩm là sydnone không thế ban
đầu. Họ cho rằng phản ứng đ trải qua giai đoạn trung gian tạo ra tác nhân Grignard
[49].
R
R
N3
N2
O1
N3
Br
C4
Mg
H2O
C5
O6
N2
O1
C4
C5
O6
Gần đây, Browne và cộng sự cũng đ nhận thấy các 4-bromo-N-phenyl
sydnone có thể tham gia phản ứng ghép cặp với một s hợp chất cơ kim chứa Bo
dƣới các điều kiện xúc tác khác nhau. Quá trình brom hóa và loại brom vì thế đ
-3-
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Nguyễn Thị Thủy
đƣợc sử dụng để bảo vệ nhóm thế ở vị trí C4 nhằm chuyển hóa nhóm chức ở vị trí
N3 [16].
b. Phản ứng cộng electrophil
+ huyển hóa 4-carbonyl sydnone
Shih và cộng sự đ thực hiện phản ứng cộng đóng vòng 4-formyl sydnone
với glyoxal thơm có mặt CH3COONH4, CH3COOH, amin bậc 1 tạo ra imidazol thế
với hiệu suất cao [41, 42, 43, 44].
R
H
R
O
N3
Ar2
N
CH
N2
C
N2
O
O
O1
Ar2
N3
C4
C4
Ar1
C5
CH3CO2NH4; CH3CO2H; RNH2
N
O1
C5
O6
Ar1
O6
+ Phản ứng c ng đóng vòng với các alkyn
Năm 1962, Huisgen đ tiến hành tổng hợp các N-thế pyrazol từ sydnone
bằng phản ứng cộng đóng vòng sydnone với dienophil là alkyn chứa nhóm thế hút
electron mạnh gắn trực tiếp vào liên kết ba nhƣ: dimethyl acetylen dicarboxylat
[33].
S
S
N3
N3
N2
+
C4
C
C4
N2
C
benzen, 6h
C5
O1
H3CO
C5
O
O
OCH3
H3CO
O6
-4-
OCH3
O
O
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Nguyễn Thị Thủy
1.1.3. ác phƣơng pháp tổng hợp sydnone
Theo phương pháp cổ điển, sydnone đƣợc tổng hợp qua hai bƣớc từ N-thế
amino acid:
O
-
O
N
H
CO 2H
N
NaNO2, H2O
R1
HCl
R2
CO 2H
N
R1
+
c2O,
O
N
R2
R2
N
R1
Phản ứng nitroso hóa theo sau l đóng vòng loại nƣớc nói chung thƣờng tạo
ra sản phẩm mesoionic với hiệu suất tƣơng đ i t t. Trong khi đây l phƣơng pháp
phổ biến nhất, một v i bƣớc phát triển và một s bƣớc tiến hành thay thế đ đƣợc
giới thiệu, đáng chú ý là việc dùng TF
đ thay thế việc dùng (CH3CO)2O chủ
yếu để tăng t c độ đóng vòng. Turnbull đ mi u tả phản ứng nitroso hóa sử dụng
isoamyl nitrit (IAN) với các chất đầu nhạy cảm với acid [62]. Charles J. Thoman và
Denys J. Voaden đ báo cáo việc sử dụng than củi để cải thiện độ tinh khiết của sản
phẩm, điều n y đƣợc minh chứng bởi sự cô lập của sản phẩm không màu (N-phenyl
sydnone thƣờng đƣợc tách ra dƣới dạng tinh thể có màu) [63]:
O
N
H
CO 2H
N
R1
IAN
DME
O
CO 2H
N
R1
O
TFAA
R2
R2
R2
+
N
N
R1
Azarifar đ báo cáo một v i phƣơng pháp tổng hợp sydnone chỉ qua một
phản ứng , một trong s đó l phƣơng pháp sử dụng dibromo-dimethylhydantoin
(DBH) [14]:
NH
R1
CO 2H
DBH, NaNO2
Ac2O, DCM, 0-5 °C
O
-
O
+
N
N
R1
Quy trình zarifar tránh đƣợc việc tách chất trung gian nitrosamin độc hại và
tận dụng đƣợc hóa chất rẻ tiền.
-5-
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Nguyễn Thị Thủy
1.2. Ổ G
Ề GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT
1.2.1. Giới thiệu về glycosyl isothiocyanat
Isothiocyanat là hợp chất chứa nhóm chức có dạng -N= =S. Phản ứng của
nhóm isothiocyanat với các tác nhân nucleophil tỏ ra khá linh động do đặc tính
electrophil của nhóm –N S. Đặc tính n y có đƣợc l do trong nhóm –NCS, nguyên
tử nitrogen có độ âm điện cao v sẽ mang điện tích âm còn nguy n tử carbon sẽ
mang điện tích dƣơng.
N
R
+
C
S
Khi tác nhân nucleophil có nguy n tử hydro linh động tấn công v o phân tử
isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguy n tử nitrogen, trong khi đó phần điện âm cũng
lại sẽ li n kết với nguy n tử carbon trong nhóm –NCS.
R
N
C
+
S
HX
R
NH
C
X
S
Ngƣợc lại, sự cộng hợp đóng vòng của isothiocyanat trong phản ứng với một
tác nhân thích hợp sẽ tạo th nh các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-. o cấu trúc cộng hƣởng
của nhóm N S n n sự ghép vòng bị ảnh hƣởng lớn v chúng có thể phản ứng ở li n
kết =S hoặc =N.
R
N
C
S
R
N
C
R
S
N
C
S
hính nhờ khả năng đó của nhóm isothiocyanat m đ mở ra một hƣớng
nghiên cứu về loại hợp chất dị vòng nitrogen, dị vòng sulfide hay xa hơn l những
hợp chất tƣơng tự nhƣ nucleozid. Để tổng hợp đƣợc những hợp chất đó, các
glycosyl isothiocyanat đƣợc sử dụng nhƣ l chất khởi đầu v bằng h ng loạt những
phƣơng pháp khác nhau, ngƣời ta đ tổng hợp đƣợc những dẫn xuất thio v deoxy
của monosaccaride:
O
CH3
HN
H
H
OAc H
O NCS
AcO
OAc
H
NH3
H
H
AcO
AcO
AcO
H
OAc H
O NHCNH2
S
AcO
H
H
OAc
-6-
O
Cl C
OCH 3
CH3
C CH
NH 4OH
H
S
N
O
H
OAc H
AcO
H
H
OAc
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Nguyễn Thị Thủy
B n cạnh đó, ngƣời ta cũng nghi n cứu đƣợc sự chuyển hóa qua lại giữa
thiocyanat và isothiocyanat.
S
C
N
S
C
N
ơ chế phản ứng của anion thiocyanat với một hợp chất hữu cơ đ chỉ ra
rằng sự tấn công nucleophil của thiocyanat l bởi nguy n tử sulfide, isothiocyanat là
bởi nguy n tử nitrogen.
Không chỉ vậy, ngƣời ta cũng rút ra nhận xét l trạng thái isothiocyanat đƣợc
ổn định về mặt nhiệt động hơn l thiocyanat, tất nhi n điều đó còn tùy thuộc v o các
điều kiện môi trƣờng ngo i m cân bằng dịch chuyển theo hƣớng n o.
1.2.2. ính chất hóa học của monosaccaride isothiocyanat
a. Phản ứng với amoniac
Khi cho hợp chất monosaccaride isothiocyanat phản ứng với amoniac, sản
phẩm tạo th nh l dẫn xuất thioure tƣơng ứng. Đây l một sản phẩm trung gian để
điều chế ra các dẫn xuất khác nhau nhƣ thiothymin hay thiazol…, tất cả chúng đều
có hoạt tính sinh học cao [39].
Naito v cộng sự đ tổng hợp đƣợc 1-N-(tetra-O-acetyl--D-glucosyl)-2thioure khi thực hiện phản ứng giữa 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl
isothiocyanat và amoniac. Sản phẩm thioure khi đƣợc xử lí với 3-methoxy-2methylacryloyl clorid trong dung dịch amoniac sẽ cho hợp chất 1-N-(tetra-O-acetyl-D-glucosyl)-2-thiothymin [48].
b. Phản ứng với amin bậc một
Việc tổng hợp các dẫn xuất thioure khi cho các isothiocyanat tƣơng tác với
các amin khác nhau đ đƣợc nhiều nh khoa học quan tâm [8, 64]. Điều đặc biệt
chú ý ở đây l các dẫn xuất thioure có khả năng đóng vòng rất cao để tạo th nh các
vòng thiazol, thion, hay thiazolidinon trong những điều kiện thích hợp.
-7-
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Nguyễn Thị Thủy
OAc
H
OAc
H
AcO
O
AcO
H
AcO
H
NH 2
H
H
H
AcO
OAc
N
H
AcO
H2 N
NCS
OAc
H
OAc
OAc
H
H
C
NH
H
N
CH3
H
AcO
H
O
S
N
H
CH3
O
NH
OAc
H
H
H
N
OAc
H
NH2NHCO(CH2 )4 )CH3
N
N
O
AcO
S
CH3
CH3
O
AcO
H
H
O
H
NH H
O
AcO
H
OAc
OAc
H
OAc
O
H
H
AcO
S
O
AcO
H
AcO
H
H
N
N
(CH2 )4 CH3
OAc
H
Sự cộng hợp đóng vòng n y có thể đƣợc giải thích chi tiết qua sự tạo th nh
các sản phẩm trung gian của dẫn xuất thioure. Ví dụ nhƣ:
HN
R
N C
(CH2)2
HN
NH2(CH2)2Cl
S
Cl
C5H5N, MeCN
S
N
S
NH
R
R
c. Phản ứng với amino acid
Phản ứng của monosaccaride isothiocyanat với các amino acid cũng đ đƣợc
nhiều tác giả đề cập đến. Phƣơng pháp đơn giản nhất l phƣơng pháp của Haring và
Johnson. Hai ông đ tổng hợp -glucosylhydantoin v dẫn xuất thio của nó khi xử
lý isothiocyanat với acid 2-aminoacetic trong pyridin [32]:
NH
AcO
H
AcO
H
OAc H
O N=C=S
AcO
H
H
OAc
NH 2CH 2 COOH
C5H5N
H
N
O
S
O
H
OAc H
AcO
H
H
OAc
Một điều khá thú vị trong loại phản ứng n y l sự cộng hợp th nh các vòng
thioquinazolinon v thiopyrimidinon khi thực hiện phản ứng trong benzen sôi v có
mặt xúc tác Zn l2 [65]:
-8-
Luận văn Thạc sĩ khoa học
Nguyễn Thị Thủy
O
R
R'O2C
R
N
C
N
C6H6
+
S
ZnCl2
H2N
S
N
H
R=2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glycopyranosyl
N
C
COOH
C6H6
+
S
NH
N
H2N
R
glycosylthioquinanolin
N
HN
ZnCl2
N
S
H
O
N
R
R=2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glycopyranosyl
glycosylpyrazol-4-thiopyrimidin-6-on
d. Phản ứng với enamin
Phản ứng của dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride với các enamin
thƣờng cho nhiều sản phẩm khác nhau do tính electrophil của nhóm isothiocyanat.
Tùy điều kiện phản ứng m chúng có thể phản ứng v o nhóm amin hay vào nguyên
tử carbon không no. Tuy nhi n tất cả các sản phẩm thế của phản ứng n y đều rất dễ
d ng đóng vòng tạo th nh các vòng tƣơng ứng [65]:
O
S
O
NHR
NHR
MeC
MeN
S
O
O
R
N
C
S
+
MeN
N
H
NH2
O
N
N
H
Me
O
N
NH2
O
O
H3C
S
R=2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosylO
N
NH C NHR
MeN
O
S
N
Me
N
H
Me
e. Phản ứng với diamin
Phản ứng của dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride với diamin thƣờng
tạo th nh sản phẩm thioure tƣơng ứng, đồng thời xảy ra sự desulfide hóa đóng vòng
bằng methyl iodua trong THF [65]:
-9-
- Xem thêm -