Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh và hóa mô miễn dịch một số u tế bào mầm tinh hoàn ở trẻ em

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tinh hoàn là ung thư phát triển từ tinh hoàn, một phần của hệ sinh dục nam. Ung thư tinh hoàn chỉ chiếm 1% tất cả các ung thư ở người lớn, nhưng nó là loại ung thư hay gặp nhất ở lứa tuổi từ 15-34 tuổi [1-10]; với tỉ lệ thô mắc phải là 7,52/100.000 dân. Ở trẻ em, ung thư tinh hoàn là không phổ biến, với tỉ lệ khoảng 0,5-2/100.000 bé trai và chiếm tỉ lệ 1-2% tất cả u ác tính ở trẻ em [9-18]. Ung thư tinh hoàn được chia thành hai loại là u tế bào mầm và không tế bào mầm. U tế bào mầm được sinh ra từ tế bào dòng tinh, chiếm 95% tất cả u tinh hoàn ở người lớn nhưng chỉ chiếm 60% ở trẻ em và là một nhóm u rất đa dạng về mô bệnh học [19, 20, 23-25]. Tỉ lệ ung thư tinh hoàn khác nhau rõ rệt theo vị trí địa lý, chủng tộc và tầng lớp kinh tế xã hội. Ở Người Scăng – đi – na – vi thì có tỷ lệ mắc là 6,7/100.000 nam giới, trong khi đó ở Nhật, tỉ lệ này là 0,8/100.000 nam giới. Ở Mỹ, có 7.200 ca mới mắc mỗi năm và tỉ lệ ung thư tinh hoàn ở người da trắng gấp 4 lần ở người da đen [3, 5, 10]. Hơn 70% tất cả các trường hợp xảy ra ở nam giới dưới 40 tuổi [22]. Theo ghi nhận ở Hà Nội giai đoạn 2001-2004, tỉ lệ mắc ung thư tinh hoàn là 0,8/100.000 dân, đứng hàng thứ 24 trong các loại ung thư ở nam giới [26]. Nguyên nhân của ung thư tinh hoàn chưa được biết nhiều, có ít sự giải thích về sự thay đổi tỉ lệ mắc bệnh [22]. Khoảng 50% ung thư tinh hoàn xảy ra ở đàn ông có tiền sử ẩn tinh hoàn một hay hai bên. Ung thư tinh hoàn hai bên có thể xảy ra đồng thời, nhưng có xu hướng tương tự nhau về típ mô bệnh học [2, 10]. 2 U tế bào mầm tinh hoàn là một nhóm u không đồng nhất, với sự khác nhau về lâm sàng, mô bệnh học và tiên lượng bệnh. U tinh hoàn ở người lớn hay gặp là u tinh, ung thư biểu mô phôi và u tế bào mầm hỗn hợp. Còn ở trẻ em thì hay gặp nhất là u túi noãn hoàng và u quái; ngược lại u tinh và ung thư biểu mô phôi lại rất ít gặp [1, 2, 10, 12, 13, 15-18, 23, 27]. Ở Việt Nam, hiện mới có rất ít nghiên cứu về lâm sàng, mô bệnh học và bộc lộ dấu ấn miễn dịch của bệnh u tế bào mầm tinh hoàn trẻ em. Hơn nữa, hầu hết là các nghiên cứu đơn lẻ, chưa phối hợp các dữ liệu chẩn đoán, đặc biệt là sử dụng các dấu ấn miễn dịch giúp xác định típ mô học một cách chính xác hơn. Xuất phát từ các lý do trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh và hóa mô miễn dịch một số u tế bào mầm tinh hoàn ở trẻ em” nhằm các mục đích sau: 1. Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh một số u tế bào mầm tinh hoàn ở trẻ em theo phân loại của TCYTTG năm 2004. 2. Khảo sát sự bộc lộ một số dấu ấn miễn dịch trong chẩn đoán bệnh u tế bào mầm tinh hoàn ở trẻ em. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Phôi thai học, giải phẫu học, mô học của tinh hoàn 1.1.1. Sơ lược phôi thai học về sự hình thành và phát triển của tinh hoàn Mặc dù giới tính của phôi đã được quy định bởi nhiễm sắc thể ngay lúc thụ tinh tạo thành hợp tử. Nhưng không thể phân biệt được hình ảnh nam hay nữ cho đến tuần thứ 7 của sự phát triển phôi thai. Cho đến thời điểm đó phôi của cả hai giới phát triển giống hệt nhau. Thời kỳ này gọi là giai đoạn “trung tính”. Các tuyến sinh dục không khác biệt nhau và bao gồm 3 loại tế bào: trung mô, trung biểu mô và tế bào mầm. Trong giai đoạn trung tính này mào bộ phận sinh dục được hình thành trên cả hai mặt của đường giữa từ sự ngưng tụ của trung mô. Những mào này kéo dài từ ngực thứ 6 đến đoạn xương cùng thứ hai của phôi đang phát triển và được bảo phủ bởi sự tăng sinh trung biểu mô (biểu mô khoang cơ thể). Sự tăng sinh tiếp theo và sự di chuyển hướng vào bên trong dạng hình ngón tay của các tế bào hình thành nên dây sinh dục nguyên thủy. Thành phần thứ ba của sự phát triển tuyến sinh dục là tế bào mầm nguyên thủy. Tế bào mầm tạo nên thành của túi noãn hoàng và sau đó di chuyển dọc theo ruột sau và lưng rễ mạc treo tạo thành mào sinh dục. Một khi chúng đến mào sinh dục thì chúng sẽ tập hợp lại thành dây sinh dục nguyên thủy (Hình 1.1) [4, 28]. Các tuyến sinh dục không biệt hóa tiếp tục phát triển thành một tinh hoàn đòi hỏi phải có sự hiện diện của một nhiễm sắc thể Y. Gen cho yếu tố xác định tinh hoàn đã được khu trú trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể Y. Dưới ảnh hưởng của yếu tố xác định tinh hoàn, các dây sinh dục nguyên thủy hình thành nên các ống sinh tinh. Các ống này được tạo thành từ hai dòng tế bào khác nhau: (a) các tế bào từ trung biểu mô là tế bào Sertoli hoặc các tế bào 4 nâng đỡ và (b) những tế bào mầm di cư trở thành các nguyên bào tinh. Trung mô ở giữa các ống sinh tinh đang phát triển biệt hóa thành tế bào kẽ (tế bào Leydig). Màng trắng là một vỏ xơ dày, bao xung quanh tinh hoàn nguyên thủy (Hình 1.1) [4, 28]. a. Hình ảnh của phôi thai 6 tuần tuổi mô tả sự di chuyển của tế bào mầm nguyên thủy (màu tím chấm) từ túi noãn hoàng, dọc theo ruột sau (hindgut) và vào mào sinh dục (genital ridge). b. Hình ảnh cắt ngang qua bụng giữa thấy mào sinh dục. Phần mở rộng vào phía trong của sự tăng sinh trung biểu mô hình thành dây sinh dục nguyên thủy. Tế bào mầm sinh dục nguyên thủy đang được đưa vào các dây sinh dục đang phát triển. c. Hình vẽ cắt ngang qua một giai đoạn xa hơn của sự phát triển cho thấy dây sinh dục và sự hợp thành của tế bào sinh dục nguyên thủy trong các ống sinh tinh đang phát triển. Hình 1.1. Phôi thai học tinh hoàn 5 Vào khoảng tuần thứ 8 của thai kỳ, tế bào Leydig bắt đầu tiết Testosteron. Dưới ảnh hưởng của hormon này, ống trung thận (ống Wolf) biệt hóa thành mào tinh, ống dẫn tinh, túi tinh, ống phóng tinh. Ngoài ra tế bào Sertoli còn tiết ra yếu tố ức chế ống Wolf, mà nó gây ra sự thoái hóa ống cận trung thận. Giữa tuần thứ 7 – 12 của thai kỳ, tinh hoàn teo nhỏ lại thành hình trứng giống như lúc chúng xuống vùng chậu. Hai tinh hoàn vẫn còn nằm gần vòng bẹn sâu, đến tháng thứ 7 chúng bắt đầu chui qua ống bẹn để xuống hai túi bìu [4, 28]. 1.1.2. Giải phẫu học của tinh hoàn Tinh hoàn là cơ quan sinh dục chính hay còn gọi là tuyến sinh dục chính ở nam giới. Tinh hoàn là một tuyến vừa ngoại tiết tạo ra tinh trùng và vừa nội tiết làm cho người có đặc điểm của nam tính [4, 29, 30].  Hình thể ngoài Tinh hoàn nằm trong bìu, ở bên trái thường thấp hơn bên phải. Tinh hoàn phát triển nhanh trong lúc trưởng thành, hình tròn hơi dẹt, màu trắng xanh, mặt hơi nhẵn, trục hơi chếch xuống dưới ra sau. Nặng khoảng 20g, dài 4,5cm, rộng 2,5cm, đường kính trước sau 3cm. Sờ thấy hơi rắn và nắn có cảm giác đau đặc biệt [4, 29, 30]. Tinh hoàn có hai mặt: mặt ngoài lồi, mặt trong phẳng là nơi bám của thừng tinh; hai cực trên và dưới; hai bờ trước và sau [29, 30].  Hình thể trong Tinh hoàn được bao bọc bởi 3 lớp từ ngoài vào trong: lớp bao ngoài, lớp trắng và lớp mạch. Hai tinh hoàn cách với nhau bởi vách sợi không liên tục ở giữa. 1.1.3. Mô học của tinh hoàn Tinh hoàn được bọc ngoài bởi một màng trắng là một vỏ xơ dày cấu tạo bởi mô liên kết giàu sợi collagen. Ở mặt sau trên tinh hoàn vỏ xơ dày lên 6 thành một khối xơ gọi là thể Highmore. Cực trên tinh hoàn được phủ bởi mào tinh và tiến xuống phía dưới, theo bờ sau trên tinh hoàn để tạo ra phần thân và phần đuôi của mào tinh [4, 28, 29]. Hình 1.2. Sơ đồ các thành phần cấu tạo của tinh hoàn Từ màng trắng phát sinh những vách xơ tiến sâu vào tinh hoàn rồi quy tụ ở thể Highmore, ngăn tinh hoàn thành nhiều tiểu thùy (khoảng 150-200 tiểu thùy). Mỗi tiểu thùy chứa 3-4 ống, cong queo, kín ở đầu gần (giáp với màng trắng) gọi là ống sinh tinh. Các ống sinh tinh đổ chung vào một ống ngắn gọi là ống thẳng, tiến vào thể Highmore. Ống thẳng là đoạn đầu của đường dẫn tinh và là đoạn nằm trong tinh hoàn (Hình 1.2) [4, 28, 29]. Trong tiểu thùy, mô liên kết nằm xen vào giữa các ống sinh tinh gọi là mô kẽ, chứa các tế bào kẽ (hay tế bào Leydig). Những tế bào này cùng các mao mạch tạo thành tuyến nội tiết kiểu tản mát gọi là tuyến kẽ tinh hoàn [4, 28].  Ống sinh tinh Thành của ống sinh tinh gồm một lớp vỏ chung và biểu mô tinh. Lớp vỏ chung gồm lớp đáy, lớp cơ và lớp sợi. Lớp đáy nằm sát ngoài màng đáy, không có cấu tạo tế bào, chỉ có các sợi collagen xếp theo nhiều hướng khác 7 nhau. Lớp cơ nằm ngoài lớp đáy, gồm những tế bào chứa nhiều sợi actin. Lớp cơ giúp ống sinh tinh co giãn được. Ngoài lớp cơ còn có những tế bào sợi [4, 28]. Biểu mô tinh là một biểu mô đặc tựa trên màng đáy và hướng vào lòng ống sinh tinh. Biểu mô tinh cấu tạo bởi hai loại tế bào là: tế bào Sertoli và các tế bào dòng tinh [4, 28]. Những tế bào dòng tinh xếp thành 4-8 lớp, từ màng đáy cho đến lòng ống sinh tinh. Những tế bào dòng tinh vừa sinh sản, vừa biệt hóa thành tinh trùng. Ở người đàn ông trưởng thành, tế bào dòng tinh gồm có: tinh nguyên bào, tinh bào 1, tinh bào 2, tiền tinh trùng và tinh trùng. Quá trình từ tinh nguyên bào đến tinh trùng gọi là quá trình tạo tinh, gồm 3 giai đoạn [4, 28]: + Tạo tinh bào:tinh nguyên bào phân bào để tạo tinh bào 1 + Tạo tiền tinh trùng: hay còn gọi là quá trình giảm phân tinh bào tiến hành hai lần phân chia để tạo tiền tinh trùng. +Tạo tinh trùng: các tiền tinh trùng biến đổi và biệt hóa thành tinh trùng. Quá trình biệt hóa từ tinh tử thành tinh trùng: Gồm 4 giai đoạn: bộ Golgi, tạo mũ, thể cực đầu và chín.  Tế bào Sertoli Có hình trụ, nằm trên màng đáy, bao quanh các tế bào mầm bởi bào tương mở rộng, dạng hàng rào mạch máu – tinh hoàn. Tế bào Sertoli chiếm 7% tế bào trong ống sinh tinh. Hình dạng bất thường, nhân có nhiều nếp gấp với hạt nhân rõ. Tế bào Sertoli sản xuất hormon chống muller và là nguyên nhân dẫn đến sự thoái triển ống muller. Sau khi sinh thì tế bào Sertoli có nhiệm vụ tiết Androgen và đáp ứng với FSH; đồng thời cũng tiết Inhibin [4, 28].  Hàng rào máu tinh hoàn: gồm chủ yếu là hàng rào tế bào Sertoli ngăn không cho các immunoglobulin lọt vào bên trong ống sinh tinh, chống tương tác giữa tế bào dòng tinh đang phát triển với hệ miễn dịch, phòng ngừa phản ứng tự miễn dịch [4, 28]. 8  Lưới tinh: Ở rốn của tinh hoàn, là phức hợp cấu trúc ống mà trông giống như u quái. Lưới tinh hoàn nối ống sinh tinh với 12-15 ống dẫn tinh có lông, các ống ra sau này hợp lại thành ống duy nhất. Lưới tinh được lót bởi tế bào biểu mô lát đơn đến tế bào trụ đơn có nhiều vi nhung mao. Lòng các ống ra hẹp hơn mào tinh và được lót bởi tế bào biểu mô trụ có lông chuyển [4, 28].  Ống ra: Ở người có khoảng 10-20 ống ra, nối giữa lưới tinh hoàn với ống mào tinh. Những tế bào biểu mô không có lông chuyển (non-ciliated cuboidal) này tái hấp thu một phần chất dịch do ống dẫn tinh tiết ra. Bên cạnh các tế bào biểu mô vuông có một số tế bào hình trụ có lông chuyển (ciliated columnar epithelium) có tác dụng đẩy tinh trùng về phía ống mào tinh. Phía ngoài màng đáy có những sợi cơ trơn xếp hướng vòng góp phần làm cho tinh trùng chuyển dịch về phía sau [4, 28].  Mô kẽ của tinh hoàn: Là mô liên kết xen vào giữa các ống sinh tinh được biệt hóa từ trung mô. Đó là mô liên kết thưa, chứa những tế bào trung mô kém biệt hóa, tế bào sợi, đại thực bào, dưỡng bào và các tế bào đa diện hay hình cầu được gọi là tế bào kẽ tinh hoàn (tế bào Leydig). Các tế bào này có thể đứng riêng lẽ hay tạo thành đám và có quan hệ mật thiết với các mao mạch máu để tạo thành tuyến nội tiết kiểu tản mát gọi là tuyến kẽ tinh hoàn. Tuyến này tiết ra testosteron có tác dụng kích thích quá trình tạo tinh trùng, duy trì sự hoạt động của các tuyến phụ thuộc đường dẫn tinh và phát triển các giới tính nam thứ phát: mọc râu, giọng nói trầm [4, 28]. 9 Hình 1.3. Đặc trưng mô học bình thường của tinh hoàn (Mũi tên thẳng là tế bào Sertoli nắm xung quanh các tế bào dòng tinh; mũi tên cong là tế bào Leydig).  Di chuyển của tinh hoàn Mạc treo sinh dục (gờ treo sinh dục vào trung thận) trở thành mạc treo tinh hoàn sau khi trung thận thoái hóa. Đoạn dưới của nó tồn tại dưới dạng một dây liên kết gọi là dây chằng bìu hay dây kéo tinh hoàn, nối cực dưới tinh hoàn với lồi môi bìu. Thân phôi và hốc chậu ngày càng lớn lên nhưng dây kéo tinh hoàn không dài ra một cách tương ứng nên giữ tinh hoàn ở vị trí gần vùng bìu [28-30]. Phần xa của mỏm bọc tinh hoàn sẽ bít kín sau khi tinh hoàn di chuyển xuống bìu. Tỉ lệ bít kín tinh hoàn chiếm 50-70% trẻ nam sơ sinh [28-30]. 10 1.2. Một số yếu tố liên quan và sinh bệnh học; sự tạo mô học của u tế bào mầm tinh hoàn 1.2.1. Một số yếu tố liên quan và sinh bệnh học u tế bào mầm tinh hoàn Sự nhạy cảm của gen với yếu tố môi trường đóng vai trò tương đối quan trọng trong các nguyên nhân của UTBM tinh hoàn, là nguồn gốc của một cuộc tranh luận lớn giữa các nhà nghiên cứu. Trong khi cả hai yếu tố này dường như đóng một vai trò trong bệnh này thì mối liên quan giữa chúng lại không rõ ràng. Chúng tôi đã đề cập trước đó sự khác biệt giữa các chủng tộc. Một số nhà khoa học cho rằng tỉ lệ mắc u tế bào mầm tinh hoàn cao hơn ở những người có tầng lớp kinh tế xã hội cao hơn, nhưng rất khó để đánh giá những phát hiện này (Bảng 1.1) [10, 16]. Một số báo cáo gợi ý rằng một số ngành nghề đặc biệt có liên quan đến các yếu tố nguy cơ, nhưng cơ sở dữ liệu bị mâu thuẫn và khó kiểm soát yếu tố gây nhiễu. Vô sinh có liên quan đến nguy cơ bị UTBM tinh hoàn với hình thái IGCNU và được xác định khoảng 1-2% các trường hợp. Tuy nhiên, bản thân vô sinh cũng liên quan với các điều kiện khác dẫn đến sự hình thành UTBM tinh hoàn như tật ẩn tinh hoàn và rối loạn phát triển tuyến sinh dục. Vì vậy tầm quan trọng của nó như là một yếu tố nguy cơ độc lập là vẫn còn nghi ngờ [16]. Nhiều yếu tố liên quan chặt chẽ tới sự phát triển của UTBM tinh hoàn như tiếp xúc với nồng độ estrogen cao trong máu mẹ thời kỳ mang thai; vàng da sơ sinh và trọng lượng trẻ sơ sinh thấp hoặc cao. Sự phát hiện này gợi ý rằng các yếu tố gây ra UTBM tinh hoàn đã xuất hiện sớm, có thể ngay trong thời gian trước khi sinh [10, 16]. Yếu tố nguy cơ được chấp nhận rộng rãi nhất cho sự hình thành UTBM tinh hoàn là tật ẩn tinh hoàn, chiếm khoảng 10% các trường hợp. Nguy cơ cao gấp 4 lần bình thường, mặc dù tinh hoàn ẩn đã được sửa chữa hoặc không. Một số bằng chứng cho thấy tinh hoàn xuống bất thường liên quan tới sự tiếp xúc với 11 nồng độ cao estrogen của mẹ trước khi sinh [10, 16, 31, 32]. Do tỷ lệ UTBM tinh hoàn tăng cao trong các ca tinh hoàn ẩn nên đã có một số gợi ý thực hiện sinh thiết tinh hoàn để xác định IGCNU và đã giúp phát hiện tới 4% ca [16]. Bệnh nhân có tiền sử UTBM tinh hoàn thường có nguy cơ mắc bên đối diện gia tăng. Theo các nghiên cứu tỉ lệ khác nhau từ 2-5% và cao hơn ở các nước Bắc âu [16]. Một số u tinh hoàn xuất hiện có yếu tố gia đình với khoảng 2% bệnh nhân cũng có người nhà bị bệnh. Bệnh nhân có hội chứng lưỡng giới cũng là một nguy cơ mắc UTBM tinh hoàn tăng [16]. Loạn sản tuyến sinh dục ở bệnh nhân mang một nhiễm sắc thể Y là một yếu tố nguy cơ quan trọng cho sự phát triển u tế bào mầm [16, 33]. Gần đây, Skakkebaek và Csđã gợi ý rằng nhiều bệnh nhân u tế bào mầm tinh hoàn có một số bằng chứng loạn sản tuyến sinh dục ở tuyến sinh dục bên đối diện [34]. Còn theo Heidenreich A, ở tất cả ca ung thư tinh hoàn một bên có khoảng 5% chứa IGCNU bên đối diện và sẽ tiến triển thành UTBM tinh hoàn xâm nhập [35]. Dưới đây là một số yếu tố liên quan đến sinh bệnh học của u tế bào mầm tinh hoàn [6, 10, 16, 36]: Bảng 1.1. Các yếu tố liên quan đến sinh bệnh học của u tế bào mầm tinh hoàn STT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Yếu tố Chủng tộc Yếu tố di truyền/gia đình Tầng lớp kinh tế xã hội/nghề nghiệp Vô sinh Tật ẩn tinh hoàn Nồng độ estrogen cao Trọng lượng khi sinh cao hoặc thấp Vàng da sơ sinh Hội chứng nhạy cảm Androgen Rối loạn tuyến sinh dục 12 1.2.2. Tạo mô học của u tế bào mầm tinh hoàn Tổn thương tiền thân của hầu hết UTBM tinh hoàn sau dậy thì là tân sản tế bào mầm nội ống không định loại (IGCNU), được định nghĩa là tế bào mầm ác tính trong ống sinh tinh (ung thư biểu mô tại chỗ) [4-8, 10, 16, 24, 36-39]. Tỉ lệ của IGCNU xấp xĩ 0,9% toàn bộ nam giới. Ở người lớn với tiền sử có tật ẩn tinh hoàn có tỉ lệ 2-4%, ở những bệnh nhân vô sinh gặp khoảng 1%. Đối với bệnh nhân có hội chứng lưỡng giới và một nhiễm sắc thể Y thì tỉ lệ gặp IGCNU là 6-25% [5, 10]. Ở đàn ông khỏe mạnh thì tỉ lệ thấp, khoảng 0,43% [5]. Ở trẻ em, tỉ lệ thực của IGCNU là rất khó đánh giá. Nó chỉ được mô tả trong một số ít trường hợp liên quan với tật ẩn tinh hoàn, tình trạng lưỡng giới, u túi noãn hoàng và u quái [10]. Giả thuyết được chấp nhận rộng rãi nhất trong quá trình tạo u của UTBM tinh hoàn là sự phát triển của IGCNU bắt đầu trong tử cung, các yếu tố ảnh hưởng quan trọng là nồng độ estrogen cao trong máu người mẹ hoặc độc tố ngoài môi trường khác [10, 37]. Sự rối loạn quá trình phát triển tế bào mầm bởi kết quả estrogen bắt giữ tế bào mầm bào thai trong giai đoạn tế bào sinh dục nguyên thủy. Tế bào sinh dục nguyên thủy của thai có một gen bị loại bỏ hoàn toàn khỏi quá trình loại methyl ADN và do đó chúng dễ bị đột biến, mà những đột biến này được tích lũy trong quá trình tái tạo tế bào. Với sự kết hợp của hoạt hóa đột biến gen sinh ung thư và đột biến im lặng của gen ức chế khối u, tế bào sinh dục nguyên thủy được chuyển dạng thành IGCNU. Sự phát triển của tế bào u trong IGCNU được tin là xảy ra ở tuổi dậy thì và người lớn trẻ, dưới sự kích thích của hormon thì chúng sẽ tiến triển thành UTBM tinh hoàn xâm nhập, với biệt hóa thành các dưới típ mô học khác nhau trước hoặc sau khi xâm nhập [37]. Khi xuất hiện tân sản tế bào mầm nội ống, nếu không được điều trị nó có thể tiến triển thành UTBM xâm nhập với tỉ lệ 50% trong 5 năm và 70% trong 7 năm tiếp theo [2, 4, 8, 24, 38]. 13 1.3. Dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng của u tế bào mầm tinh hoàn trẻ em  Dịch tễ  Trên thế giới Theo nhiều nghiên cứu trên thế giới ung thư tinh hoàn chỉ chiếm 1% số u ác tính ở nam giới, tuy nhiên nó là loại u đặc ác tính nhất ở đàn ông trẻ, từ 1534 tuổi với tỉ lệ thô mắc phải là 7,52/100.000 dân [6, 10, 16, 22, 32, 36, 37]. Mặc dù hiếm nhưng nó là u có thể chữa khỏi được, khoảng 0,1% chết vì ung thư tinh hoàn [3, 22]. Vào năm 2002, trên toàn thế giới ước tính có khoảng hơn 48500 ca mới mắc và 8900 trường hợp chết vì ung thư tinh hoàn [40]. Tỉ lệ ung thư tinh hoàn là khác nhau rõ rệt ở các nước, chủng tộc và tầng lớp kinh tế xã hội. Tại Mỹ có 7200 ca mới mắc mỗi năm và tỉ lệ là 5,2/100.000 nam giới; tỉ lệ này ở đàn ông da trắng cao gấp 4 lần ở người da đen. Ở Châu âu, tỉ lệ ung thư tinh hoàn thấp nhất ở Lithuania (0,9/100.000 nam); trung bình ở Phần Lan (2,5/100.000 nam) và cao nhất ở Đan Mạch (9,2/100.000 nam) [3, 4, 41]. Trong khi đó tại Anh thì tỉ lệ ung thư tinh hoàn là 7/100.000 nam giới và là ung thư típ đặc phổ biến nhất ở lứa tuổi 18-35. Ở Nhật, tỉ lệ này xấp xĩ 0,8/100.000 nam giới. Đối với chủng tộc, những người ở tầng lớp kinh tế xã hội cao hơn có nguy cơ mắc ung thư tinh hoàn gấp 2 lần những người ở tầng lớp kinh tế xã hội thấp [22]. Tỉ lệ ung thư tinh hoàn gia tăng ở tất cả các nhóm tuổi từ 2-3/100.000 đến 5-6/100.000 nam giới vào những năm cuối thập niên 1980; trong đó hơn 70% trường hợp xảy ra ở đàn ông dưới 40 tuổi [22]. U tinh hoàn ở trẻ em là hiếm, nhưng có thể điều trị và chữa khỏi được. Tỉ lệ u tinh hoàn ở trẻ em chiếm 1-2% tất cả u đặc và chiếm tỉ lệ 0,5-2/100.000 trẻ nam [9, 12-15, 17]. U tinh hoàn khác biệt rõ rệt giữa trẻ em và người lớn:UTBM ở người lớn chiếm 95%, nhưng ở trẻ em tỉ lệ này khoảng 60%[19]. U tinh hoàn ở người lớn hay gặp là u tinh, ung thư biểu mô phôi và u tế bào mầm hỗn hợp. Còn 14 ở trẻ em thì hay gặp nhất là u túi noãn hoàng (YST) và u quái (TT); ngược lại u tinh và ung thư biểu mô phôi lại rất ít gặp [5, 7, 8, 10, 19] U tinh hoàn hay gặp ở bên phải hơn bên trái, tương ứng với tật ẩn tinh hoàn hay gặp ở bên phải. U nguyên phát ở tinh hoàn gặp ở hai bên chiếm 1-2% và khoảng 50% u xảy ra ở đàn ông có tiền sử tật ẩn tinh hoàn một hoặc hai bên [3]. Nguyên nhân u tinh hoàn chưa được biết rõ, nhưng có một số yếu tố nguy cơ đã được báo cáo: tiền sử gia đình, tật ẩn tinh hoàn, rối loạn tuyến sinh dục, trọng lượng khi sinh thấp <2,5kg …[3, 10]  Tại Việt Nam Theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội giai đoạn 2001-2004, tỉ lệ mắc ung thư tinh hoàn là 0,8/100.000 dân và đứng hàng thứ 24 trong các loại ung thư ở nam giới. Các yếu tố nguy cơ ung thư tinh hoàn bao gồm: tinh hoàn ẩn, tộc người da trắng, tinh hoàn teo hoặc không phát triển và tiền sử gia đình. Những người bị tinh hoàn ẩn có nguy cơ mắc bệnh cao gấp 2,5-11 lần người bình thường. Về mô bệnh học, UTBM chiếm 95% [26, 42]. Theo Bác sỹ Vũ Hoàng Ánh, trong những năm gần đây thì tỷ lệ u tế bào mầm tinh hoàn loại U tinh gấp hai lần loại không U tinh trong cộng đồng người da trắng. Những cá thể có tầng lớp xã hội kinh tế cao hơn thì có tỉ lệ mắc ung thư tinh hoàn cao gấp hai lần những người ở tầng lớp kinh tế xã hội thấp hơn [43]. Theo Nguyễn Hoài Anh, tỉ lệ UTBM tinh hoàn chiếm 36,9% tất cả UTBM ngoài sọ ở trẻ em; với tỉ lệ tái phát và tỉ lệ tử vong tương ứng là 1,6% và 4,8% [44]. Theo một số nghiên cứu về UTBM tinh hoàn ở trẻ em, độ tuổi hay gặp nhất là 19 tháng [45, 46]; bên trái gặp nhiều hơn bên phải [45].  Lâm sàng Triệu chứng phổ biến nhất của ung thư tinh hoàn là một khối lớn, không đau, lớn dần và thường được phát hiện muộn [4, 10]. Đau tinh hoàn cấp tính được thấy trong khoảng 10% trường hợp và có thể là kết quả của nhồi máu hoặc xuất huyết trong tinh hoàn. Khoảng 10% bệnh nhân 15 hiện diện triệu chứng liên quan đến di căn. Đau lưng (di căn sau phúc mạc liên quan đến rễ thần kinh) là triệu chứng phổ biến nhất. Các triệu chứng khác như ho, khó thở (di căn phổi); chán ăn, buồn nôn, nôn (di căn sau tá tràng); đau xương (di căn xương) và khối sưng thấp hơn (do tắc tĩnh mạch chủ). Khoảng 10% bệnh nhân không có triệu chứng biểu hiện ở trên và các khối u được phát hiện tình cờ sau chấn thương hoặc do bố mẹ thăm khám [4, 10].  Cận lâm sàng Siêu âm là phương pháp chẩn đoán đầu tiên đối với bệnh học ở vùng bìu. Nó có thể phát hiện gần 100% khối ở vùng bìu. Vì vậy, khối u tinh hoàn nguyên phát có thể đánh giá nhanh chóng và chính xác bằng siêu âm bìu.MR và CT ít được sử dụng trong chẩn đoán u tinh hoàn. Riêng CT có thể dùng trong chẩn đoán giai đoạn khối u [4, 10].  Một số dấu ấn huyết thanh của u tế bào mầm tinh hoàn Học viện Quốc gia về hóa sinh lâm sàng của Phần Lan đã có hướng dẫn sử dụng các dấu ấn miễn dịch trong u tế bào mầm tinh hoàn [3]. Các dấu ấn miễn dịch có vai trò trong chẩn đoán, phân loại giai đoạn, tiên lượng và quản lý UTBM tinh hoàn. Mặc dù có nhiều dấu ấn bất thường nhưng trên lâm sàng chỉ sử dụng 3 dấu ấn sau: Alpha protein bào thai (AFP), chất hướng dục màng đệm ở người (HCG) và ở mức độ thấp hơn là lactate dehydrogenase (LDH)[3, 4, 10, 22, 36, 47, 48] (Bảng 1.2). Bảng 1.2. Tỉ lệ tăng của các dấu ấn trong các loại u tế bào mầm tinh hoàn. Típ mô bệnh học HCG (%) AFP (%) U tinh 7 0 U quái 25 38 Ung thư biểu mô quái 57 64 Ung thư biểu mô phôi 60 70 Ung thư biểu mô màng đệm 100 0 16  Điều trị Sau khi có chẩn đoán xác định u tế bào mầm tinh hoàn, phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn qua đường bẹn là biện pháp điều trị đầu tiên. Xem xét sinh thiết tinh hoàn bên đối diện nếu trên siêu âm có bất thường, tinh hoàn ẩn, tinh hoàn teo đáng kể. Việc điều trị tiếp theo tùy thuộc vào mô bệnh học là u tinh hay u không tinh, trong đó quan tâm đến yếu tố nguy cơ [26, 42]. Theo Hussain S.A và Cs, u tế bào mầm tinh hoàn nhạy cảm với hóa liệu pháp nên có thể phối hợp thêm hóa trị liệu sau cắt bỏ khối u [39]. 1.4. Giai đoạn và xếp nhóm nguy cơ của u tế bào mầm tinh hoàn trẻ em Giai đoạn UTBM tinh hoàn theo Nhóm ung thư trẻ em (Bảng 1.3) [10]: Bảng 1.3. Giai đoạn u tế bào mầm theo nhóm ung thư trẻ em Giai đoạn I Mô tả - Giới hạn ở tinh hoàn - Được cắt bỏ hoàn toàn bởi phẫu thuật theo đường bẹn - Không có bằng chứng về lâm sàng, hình ảnh và mô học của bệnh ở ngoài tinh hoàn - Các dấu ấn trở về bình thường sau thời gian bán hủy II - Đặc điểm vi thể của bệnh ở vùng bìu hoặc thừng tinh (đầu gần nhất cách ≤5cm) - Hạch sau phúc mạc (<2cm) - Dấu ấn huyết thanh tăng sau thời gian bán hủy III - Hạch sau phúc mạc (≥2cm) - Không bao gồm các tạng hoặc ngoài ổ bụng IV - Di căn xa 17 1.5. Phân loại u tế bào mầm tinh hoàn theo đặc điểm mô bệnh học  Phân loại của TCYTTG năm 1977 như sau [49]: Bảng 1.4. Phân loại u tế bào mầm tinh hoàn theo TCYTTG năm 1977 U một típ mô học: - U tinh + Biến thể: U tinh với tế bào hộp bào nuôi - U tinh tinh bào - Ung thư biểu mô phôi - U túi noãn hoàng (U nội bì xoang) - Ung thư biểu mô màng đệm - U đa phôi - U quái: + Trưởng thành + Chưa trưởng thành + Một lá mầm và đặc hiệu cao Carcinoid U ngoại bì thần kinh nguyên thủy Khác + Với chuyển dạng ác tính U có nhiều hơn một típ mô học - Ung thư biểu mô phôi và u quái (ung thư biểu mô quái) - Kết hợp khác (đặc hiệu) Tân sản tế bào mầm nội ống 18  Phân loại theo Woodward P.J và Cs [4]: Về cơ bản thì phân loại này (có sự chấp nhận của TCYTTG) gần tương tự như phân loại của Young RH và Scully RE khi UTBM tinh hoàn được phân thành 3 loại như sau: tổn thương u tiền thân, u một típ mô học và u nhiều hơn một típ mô học. Tuy nhiên có một vài khác biệt đó là: thứ nhất, trong nhóm u một típ mô học thì không có típ u tinh tinh bào và u đa phôi; thứ hai, trong phân loại u quái thì đã đơn giản hơn; cuối cùng, trong nhóm u nhiều hơn một típ mô học thì không đưa ra một sự kết hợp cụ thể giữa các típ mô học nào. Bảng 1.5. Phân loại u tế bào mầm tinh hoàn theo Woodward P.J năm 2002 1. Tổn thương tiền ung thư Tân sản tế bào mầm nội ống 2. U tế bào mầm có một típ mô học - U tinh - Ung thư biểu mô phôi - U túi noãn hoàng - Ung thư biểu mô màng đệm - U quái Trưởng thành Chưa trưởng thành Có thành phần chuyển dạng ác tính 3. U tế bào mầm có nhiều hơn một típ mô học  Phân loại theo TCYTTG năm 2004 UTBM tinh hoàn là một nhóm u không đồng nhất về mô bệnh học, thay đổi về lâm sàng và tiên lượng. Sự đa dạng này được phản ánh tốt nhất trong các hệ thống phân loại khác nhau trước đây [4, 49]. Hiện nay hệ thống phân loại toàn diện nhất và được chấp nhận rộng rãi nhất là của Tổ chức Y tế Thế Giới [10, 50]. 19 Phân loại u tế bào mầm gần đây nhất của TCYTTG vào năm 2004 cũng tương tự phân loại năm 1998 và phân loại của Woodward P.J năm 2002 [4]; nhưng sự khác nhau đáng kể nhất là phân loại u quái và u đa phôi. Từ khi các nhà khoa học nhận biết được u quái trưởng thành và chưa trưởng thành có cùng thay đổi di truyền và đặc trưng tiềm năng sinh học ở bệnh nhân trước và sau tuổi dậy thì, u quái không còn được phân loại thành hai loại trưởng thành và không trưởng thành nữa [2]. U đa phôi từng được phân loại trong nhóm một loại mô học, nhưng khi có sự công nhận của các loại tế bào khác nhau trong u đa phôi nên bây giờ nó được xếp vào nhóm nhiều hơn một típ mô học (Bảng 1.6) [2, 10, 50]. Bảng 1.6. Phân loại u tế bào mầm tinh hoàn của TCYTTG năm 2004 - - - 1. Tân sản tế bào mầm nội ống, chưa định loại Típ khác 2. U tế bào mầm một típ mô học (đơn thuần) U tinh + U tinh với tế bào hợp bào nuôi U tinh tinh bào + Với thành phần sarcoma Ung thư biểu mô phôi U túi noãn hoàng U nguyên bào nuôi + Ung thư biểu mô màng đệm + U nguyên bào nuôi khác ung thư biểu mô màng đệm  Ung thư biểu mô màng đệm một pha  U nguyên bào nuôi ở vị trí rau thai U quái + Dạng nang bì + U quái một lá phôi + U quái với thành phần ác tính 3. U tế bào mầm nhiều hơn một típ mô học(hỗn hợp) Ung thư biểu mô phôi kết hợp u quái U quái kết hợp u tinh Ung thư biểu mô màng đệm kết hợp u quái/ung thư biểu mô phôi Khác 9064/2 9061/3 9063/3 9070/3 9071/3 9100/3 9104/1 9080/3 9084/0 9084/3 9081/3 9085/3 9101/3 20 1.6. Đặc điểm giải phẫu bệnh UTBM tinh hoàn theo phân loại típ mô bệnh học của TCYTTG năm 2004 [2, 5, 10]:  Tân sản tế bào mầm nội ống, chưa định loại  Đại thể: Không có tổn thương đại thể đặc hiệu.  Mô bệnh học:Tế bào mầm ác tính lớn hơn tinh nguyên bào bình thường; nhân lớn, không đều, tăng sắc, hạt nhân lớn, ít nhân chia; bào tương rộng sáng, chứa nhiều glycogen với nhuộm PAS dương tính.  Hóa mô miễn dịch:Dương tính với D2-40 (100%) và PLAP (>83%); OCT3/4 và CD117 cũng dương tính với tỉ lệ cao.  U tinh  Đại thể: Khối lớn, dạng thùy, đồng nhất, ranh giới rõ. Diện cắt có màu xám hay vàng nhạt, rải rác ổ hoại tử. Ít gặp dạng nang, chảy máu.  Đặc điểm mô bệnh học: Gồm các tế bào đồng dạng, xếp thành đám, dải, cách nhau bởi các vách xơ có xâm nhập lympho bào. Tế bào u hình tròn, đa diện, với nhân lớn, hạt nhân rõ và bào tương sáng; ít nhân chia. Một số các biến thể có thể gặp của u tinh: dạng sàng, giả tuyến, ống, u tinh bất thục sản.  Biến thể u tinh với tế bào hợp bào nuôi: Hơn 7% u tinh có hợp bào nuôi; hợp bào nuôi có nhiều nhân, bào tương rộng, ưa axit. Các ổ chảy máu thường bao quanh hợp bào nuôi.  Hóa mô miễn dịch: PLAP, CD117 dương tính 85-100%; hCG dương tính với thành phần hợp bào nuôi. Có thể dung CK, Vimentin.  U tinh tinh bào  Đại thể:Kích thước từ 2-20cm, trung bình 7cm. U mềm, giới hạn rõ; diện cắt thường có dạng nhầy, nang, thùy, chảy máu, hoại tử.  Đặc điểm mô bệnh học: Tế bào u đứng rời rạc, xếp lan tỏa, đôi khi tạo thành ổ lớn cách nhau bởi vách xơ, có thể dạng nang; mô đệm ít, phù nề. Tế bào u đa dạng có 3 loại: loại nhỏ (6-8µm) nhân kiềm sẫm, bào tương hẹp