Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của tổn thương da nặng do dị ứng allopurinol

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ---****--- THÂN VĂN SỸ Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của tổn thương da nặng do dị ứng allopurinol KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA KHÓA 2009 - 2015 HÀ NỘI - 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ----***---- THÂN VĂN SỸ Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của tổn thương da nặng do dị ứng allopurinol KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ Y KHOA KHÓA 2009 - 2015 Người hướng dẫn: 1. ThS. TRẦN THỊ MÙI 2. ThS. NGUYỄN VĂN ĐĨNH HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Với tất cả tình cảm và sự kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới: ThS. Trần Thị Mùi, ThS. Nguyễn Văn Đĩnh – giảng viên bộ môn Dị ứng – MDLS Trường Đại học Y Hà Nội, những người đã dành cho tôi sự quan tâm, trực tiếp chỉ bảo, hướng dẫn tận tình ngay từ những bước đầu tiên trong quá trình nghiên cứu đến khi hoàn thiện khóa luận. PGS. TS. Nguyễn Văn Đoàn, Trưởng Bộ môn Dị ứng – MDLS Trường Đại học Y Hà Nội, Giám đốc Trung tâm Dị ứng –MDLS bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện tốt nhất, giúp đỡ, động viên, cho tôi những đóng góp quý báu trong nghiên cứu. Toàn thể các Thầy Cô, các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Dị ứng – MDLS Trường Đại học Y Hà Nội đã luôn gần gũi, động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại bộ môn. Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi trong quá trình học tập, hoàn thành khóa luận này. Tôi cũng xin gửi lời cám ơn tới Ban Giám đốc, phòng KHTH, phòng lưu trữ bệnh viện Bạch Mai và những bệnh nhân đã đồng ý tham gia và hợp tác trong quá trình thực hiện nghiên cứu này. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng kính yêu sâu sắc đến gia đình, những người thân và bạn bè đã luôn ở bên hỗ trợ, cổ vũ, động viên tôi hoàn thành khóa luận này. Hà Nội, ngày 25/ 05/ 2015 Sinh viên THÂN VĂN SỸ LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm. Tác giả luận văn THÂN VĂN SỸ MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................ 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .......................................................... 2 1.1. Đại cương về bệnh gout và chuyển hóa acid uric. ................................ 2 1.2. Một vài đặc điểm về thuốc allopurinol ................................................. 4 1.2.1. Các chỉ định điều trị allopurinol. .................................................... 4 1.2.2. Liều dùng ........................................................................................ 4 1.3. Các phản ứng dị ứng thuốc có tổn thương da nặng do Allopurinol ..... 7 1.3.1. Đặc điểm dị ứng thuốc với Allopurinol .......................................... 7 1.3.2. Một số yếu tố nguy cơ làm tăng dị ứng Allopurinol ...................... 8 1.3.3. Các phản ứng dị ứng có tổn thương da nặng thường gặp ............. 11 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........... 21 2.1. Địa điểm và đối tượng nghiên cứu....................................................... 21 2.1.1. Địa điểm nghiên cứu ..................................................................... 21 2.1.2. Thời gian thực hiện nghiên cứu .................................................... 21 2.1.3. Đối tượng nghiên cứu ................................................................... 21 2.2. Phương pháp nghiên cứu .................................................................... 23 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu....................................................................... 23 2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu .............................................. 24 2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu........................................................ 24 2.2.4. Xử lý số liệu………………………………...…………………...24 2.3. Sai số và khắc phục sai số................................................................... 25 2.3.1. Sai số trong quá trình thu thập số liệu, sai số trong quá trình làm hồ sơ bệnh án........................................................................................... 25 2.3.2. Cách khắc phục sai số ................................................................... 26 2.4. Đạo đức nghiên cứu. ........................................................................... 26 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 27 3.1. Đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh nhân có phản ứng dị ứng thuốc tổn thương da nặng do Allopurinol. .................................................................. 27 3.1.1. Một số đặc điểm chung của người bệnh ....................................... 27 3.1.2. Các thông tin về thuốc .................................................................. 31 3.1.3. Đặc điểm lâm sàng dị ứng thuốc Allopurinol ............................... 34 3.2. Các đặc điểm cận lâm sàng theo thể tổn thương da nặng do dị ứng Allopurinol .................................................................................................. 36 3.2.1. Các đặc điểm cận lâm sàng nhóm SJS/TEN................................. 36 3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng nhóm HSS/DRESS ................................. 39 Chƣơng 4: BÀN LUẬN............................................................................... 43 4.1. Đặc điểm lâm sàng của tổn thương da nặng do dị ứng Allopurinol. ... 43 4.1.1. Một số đặc điểm về người bệnh .................................................... 43 4.1.2. Các thông tin về thuốc. ................................................................. 46 4.1.3. Đặc điểm lâm sàng dị ứng thuốc Allopurinol ............................... 48 4.2. Các đặc điểm cận lâm sàng của tổn thương da nặng do dị ứng Allopurinol .................................................................................................. 51 4.2.1. Các đặc điểm cận lâm sàng nhóm SJS/TEN................................. 51 4.2.2. Các đặc điểm cận lâm sàng nhóm HSS/DRESS........................... 52 KẾT LUẬN .................................................................................................. 54 1.1. Đặc điểm lâm sàng trên bệnh nhân có tổn thương dạ nặng do dị ứng Allopurinol .................................................................................................. 54 1.2. Đặc điểm cận lâm sàng trên bệnh nhân có tổn thương dạ nặng do dị ứng Allopurinol ........................................................................................... 55 KHUYẾN NGHỊ.......................................................................................... 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AGEP : Acute generalised exanthematous pustulosis (Ban mụn mủ cấp vô khuẩn toàn thân) AH : Allopurinol hypersensitivity (quá mẫn với allopurinol) ALT : Alanine aminotransferase AMP : Adenosine monophosphate AST : Aspartate aminotransferase BCĐNTT : Bạch cầu đa nhân trung tính CD4 : Cluster of differentiation 4 CKD : Chronic kidney disease (bệnh thận mạn) CMV : Cytomegalovirus CrCl : Creatinine Clearance (độ thanh thải creatinin) CRP : C-reactive protein (protein phản ứng C) DIHS : Drug-induced hypersensitivity syndrome (hội chứng quá mẫn do thuốc) DRESS : Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (ban đỏ do thuốc với tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân) EBV : Epstein–Barr virus EM : Erythema multiforme (hồng ban đa dạng) ESRD : End stage renal disease (bệnh thận giai đoạn cuối) GMP : Guanosine monophosphate HHV : Human Herpesvirus HIV : Human immunodeficiency virus (virus gây suy giảm miễn dịch ở người) HLA : Human leukocyte antigen (kháng nguyên bạch cầu người) HSS : Hypersensitivity syndrome (hội chứng quá mẫn) HSV : Herpes simplex virus IL : Interleukin NSAIDs : Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (thuốc kháng viêm không steriods) RANTES : Regulated on activation, normal T cell expressed and secreted SCARs : Severe cutaneous adverse reactions (các phản ứng tổn thương da nặng) SCORTEN : Severity scores for TEN (thang điểm đánh giá mức độ nặng cho TEN) SJS : Stevens–Johnson syndrome (hội chứng Stevens-Johnson) TEN : Toxic Epidermal Necrolysis (ly hoại tử thượng bì nhiễm độc) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Hướng dẫn sử dụng Allopurinol an toàn và hiệu quả trên người có bệnh thận mạn …………………………....................................................5 Bảng 1.2: Bảng điểm SCORTEN ................................................................... 15 Bảng 1.3: Nguy cơ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN theo SCORTEN ..... 15 Bảng 1.4: Thang điểm chẩn đoán hội chứng DRESS theo RegiSCAR. ........ 17 Bảng 2.1: Thang điểm chẩn đoán hội chứng DRESS theo RegiSCARError! Bookmark Bảng 3.1: Tuổi bệnh nhân phân theo giới ....................................................... 27 Bảng 3.2: Tuổi bệnh nhân phân theo nhóm bệnh ........................................... 29 Bảng 3.3: Tiền sử dị ứng ................................................................................. 29 Bảng 3.4: Số ngày nằm viện trung bình.......................................................... 31 Bảng 3.5: Kết quả điều trị ............................................................................... 31 Bảng 3.6: Chỉ định dùng thuốc Allopurinol.................................................... 32 Bảng 3.7: Liều allopurinol khởi đầu ............................................................... 32 Bảng 3.8: Thời gian xuất hiện triệu chứng sau lần dùng thuốc đầu ............... 33 Bảng 3.9: Các tổn thương da và niêm mạc nhóm SJS/TEN ........................... 34 Bảng 3.10: Số hốc tự nhiên bị tổn thương nhóm SJS/TEN ............................ 35 Bảng 3.11: Thay đổi trên công thức máu nhóm SJS/TEN.............................. 37 Bảng 3.12: Thay đổi trên sinh hóa máu, nước tiểu nhóm SJS/TEN ............... 37 Bảng 3.13: Chỉ số SCORTEN nhóm bệnh nhân SJS/TEN ............................. 38 Bảng 3.14: Liên quan giữa điểm SCORTEN và số ngày nằm viện................ 39 Bảng 3.15: Thay đổi công thức bạch cầu nhóm bệnh nhân DRESS .............. 40 Bảng 3.16: Thay đổi chức năng gan, thận nhóm DRESS ............................... 40 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 3.1: Đặc điểm về giới tính ............................................................. 27 Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ phân bố các SCARs ...................................................... 28 Biểu đồ 3.3: Tiền sử bệnh tật phối hợp. ...................................................... 30 Biểu đồ 3.4: Các thuốc dùng phối hợp cùng Allopurinol. .......................... 33 Biểu đồ 3.5: Triệu chứng lâm sàng nhóm DRESS ..................................... 36 Biểu đồ 3.6: Xét nghiệm virus học ............................................................. 41 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1: Sơ đồ chuyển hóa của các nhân purine ......................................... 2 Hình 1.2. Cơ chế của quá mẫn typ IV........................................................... 7 Hình 4.1: Tổn thương da ở bệnh nhân hội chứng SJS sau dùng allopurinol, bệnh nhân Nguyễn Đăng Kh. 43t................................................................ 49 Hình 4.2: Tổn thương da và niêm mạc miệng, mắt ở bệnh SJS, bệnh nhân Phạm Văn M. 31t. ....................................................................................... 49 Hình 4.3: Ban đỏ da ở bệnh nhân DRESS, bệnh nhân Hà Huy V. 66t....... 50 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Allopurinol – thuốc ức chế enzyme xanthine oxidase - là thuốc phổ biến nhất cho điều trị và quản lý bệnh gút mạn tính, kết hợp với việc điều trị các khối u ác tính, và sỏi thận kèm tăng acid uric niệu [1]. Tỷ lệ gặp dị ứng thuốc với allopurinol được cho là hiếm; chỉ khoảng 1-5% số bệnh nhân báo cáo có tác dụng phụ nhẹ như: rối loạn đường tiêu hóa, sốt và/hoặc phát ban nhẹ [2]. Nhưng cùng với sự phát triển của xã hội, thay đổi lối sống và chế độ ăn thì bệnh gout và các bệnh lý ác tính đang tăng lên nhanh chóng, do đó allopurinol cũng ngày càng được sử dụng phổ biến nên tần suất gặp phản ứng dị ứng với allopurinol cũng gia tăng. Một yếu tố nguy cơ quan trọng là gen HLA-B*5801 được xác nhận là có liên quan chặt chẽ với các phản ứng tổn thương da nặng do allopurinol, đặc biệt trên nhóm bệnh nhân châu Á trong đó có Việt Nam với tỷ lệ cao lưu hành gen này. Tuy nhiên sự hiểu biết về phản ứng quá mẫn này vẫn còn chưa được rõ ràng [3]. Biểu hiện lâm sàng chủ yếu của dị ứng với allopurinol thường là các biểu hiện nhẹ trên da và niêm mạc nhưng cũng có thể gặp các biểu hiện nặng, có tỷ lệ tử vong và biến chứng cao như các hội chứng SJS/TEN, DRESS/DIHS/HSS, AGEP được gọi chung là phản ứng dị ứng tổn thương da nặng (SCARs). Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về phản ứng tổn thương da nặng do allopurinol, một số yếu tố nguy cơ đã được báo cáo. Tuy nhiên ở Việt Nam vấn đề này chưa được tổng hợp và phân tích một cách hệ thống. Do vậy chúng tôi tiến hành đề tài“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của tổn thương da nặng do dị ứng allopurinol” với hai mục tiêu cụ thể sau: 1. Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng của tổn thương da nặng do dị ứng allopurinol. 2. Nghiên cứu đặc điểm cận lâm sàng của tổn thương da nặng do dị ứng allopurinol. 2 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đại cƣơng về bệnh gout và chuyển hóa acid uric. Quá trình thoái hóa acid nucleic có nguồn gốc từ thức ăn được thủy phân thành nucleotide nhờ enzym nuclease, nucleotidase đặc hiệu và các phosphatase. Còn đối với các acid nucleic có nguồn gốc nội sinh trong tế bào thường xuyên được thoái hóa và quá trình đó nằm trong sự biến đổi liên tục của tất cả các bộ phận cấu thành của tế bào. Hình 1.1: Sơ đồ chuyển hóa của các nhân purine [4] Trong các mononucleotide có adenosine monophosphate (AMP) và guanosine monophosphate (GMP) có cấu trúc chứa nhân purin. Vì vậy khởi 3 đầu của quá trình thoái hóa các mononucleotide này là phản ứng thủy phân gốc phosphat dưới tác dụng của 5nucleotidase. Sau khi bị thủy phân gốc phosphat của AMP tạo thành adenosine. Adenosine tiếp tục được khử amin thành inosine dưới sự xúc tác của adenosine deaminase. Inosine tiếp tục bị hủy phân tạo hypoxanthine và ribose-1-phosphate dưới tác dụng của purine nuceoside phosphorylase. Hypoxanthine bị oxy hóa thành xanthine rồi thành acid uric dưới tác dụng của xanthine oxidase. GMP trước hết bị thủy phân thành guanosine cũng dưới tác dụng của 5nucleosidase. Sau đó guanosine tiếp tục bị thủy phân giải phóng guanine tự do và ribose-1-phosphate với sự xúc tác của purine nuceoside phosphorylase. Guanine bị khử amin để tạo thành xanthine nhờ xanthine deaminase rồi tiếp tục chuyển hoá như trên. Inosine monophosphate (IMP) và xanthosine monophosphate (XMP) cũng được thoái hóa bởi các enzyme tương tự như sơ đồ hình 1.1. Ở người, sản phẩm thoái hóa cuối cùng của các base purine là acid uric. Nồng độ acid uric trong máu bình thường là 2,2 – 7 mg/dl và được thải trừ qua nước tiểu. Lượng acid uric trong nước tiểu khoảng 0,3 – 0,8 g/24h và thay đổi theo chế độ ăn. Khi lượng acid uric trong máu tăng cao sẽ có nguy cơ lắng đọng urat lại các mô sụn, bao gân, túi nhầy của khớp, thận, cơ… gây nên bệnh gout. Bệnh có thể được điều trị bằng cách phối hợp giữa điều chỉnh chế độ ăn và dùng thuốc [4]. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh gout theo Bennett và Wood (1968) [5]: a. Hoặc tìm thấy tinh thể urat trong dịch khớp hay trong các hạt tô phi. b. Hoặc tối thiểu có trên 2 trong 4 tiêu chuẩn sau đây: Tiền sử hoặc hiện tại có tối thiểu 2 đợt sưng đau của một khớp với tính chất khởi phát đột ngột, đau dữ dội, và khỏi hoàn toàn trong vòng hai tuần. 4 Tiền sử hoặc hiện tại có sưng đau khớp bàn ngón chân cái với các tính chất như trên. Có hạt tô phi. Đáp ứng tốt với colchicin (giảm viêm và đau trong 48h) trong tiền sử hoặc hiện tại. Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn a hoặc 2 yếu tố của tiêu chuẩn b. 1.2. Một vài đặc điểm về thuốc allopurinol Allopurinol được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1956 bởi K.Rbbins và Roland với mục đích nghiên cứu về thuốc chống ung thư. Sau đó nó nhanh chóng trở thành thuốc điều trị chính cho bệnh gout, kết hợp với việc điều trị các khối u ác tính, sỏi thận kèm tăng acid uric niệu. Cơ chế tác dụng do allopurinol và dẫn xuất của nó là oxypurinol có vai trò ức chế enzyme xanthine oxidase dẫn đến giảm tổng hợp acid uric và tăng các sản phẩm trung gian là hypoxanthine và xanthine – các chất dễ tan trong nước hơn acid uric, dễ dàng được đào thải qua nước tiểu. Do đó thuốc có tác dụng là hạ acid uric máu và acid uric niệu – ngăn ngừa được cả sự tạo sỏi urat ở thận [6]. 1.2.1. Các chỉ định điều trị allopurinol: [6], [7]. 1. Có nhiều cơn gout cấp tái diễn, ≥ 2 cơn gout cấp/năm. 2. Có triệu chứng của gout mạn tính: hạt tophi, biến dạng khớp, thay đổi trên Xquang. 3. Có biểu hiện gout ở nhiều khớp. 4. Các trường hợp có sỏi thận urat và/hoặc bệnh thận do acid uric. 5. Bệnh thận mạn giai đoạn 2-5, ESRD kèm tăng acid uric máu. 6. Phối hợp khi điều trị ly giải khối u. 1.2.2. Liều dùng Thuốc có thể được dùng đường uống hoặc đường tĩnh mạch. Đối với những người bệnh không có bệnh thận mạn tính: liều allopurinol ban đầu được đề nghị là 50-100mg/ngày. Khi liều trên 300 mg/ngày cần phải chia nhiều lần để giảm nguy cơ kích ứng dạ dày. 5 Đối với người có bệnh thận mạn liều bạn đầu không được khuyến cáo cụ thể, với liều tối đa có thể dùng tùy theo độ thanh thải Creatinine (CrCl): CrCl 10-20ml/phút liều tối đa được khuyến cáo là 200mg/ngày. Với CrCl <10ml/phút là 100mg/ngày. Khuyến cáo cần chia liều khi > 300mg/ngày [7]. Điều quan trọng đó là liều allopurinol trên người có bệnh thận mạn tính là “bắt đầu ở liều thấp và tăng liều từ từ” [8]. Nói chung, khởi đầu nên từ 50 – 100 mg/ngày, sau đó tăng dần liều thêm 50 – 100 mg mỗi hai tuần/lần tới khi giảm lượng acid uric huyết thanh xuống dưới mức 5 - 6 mg/dL. Liều thường dùng nhất là 300mg/ngày [3], [6]. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng có mối liên quan giữa liều dùng allopurinol với tình trạng quá mẫn thuốc, [9], [10]. Tuy nhiên ở một số nghiên cứu khác lại chưa tìm thấy mối liên hệ này một cách rõ ràng [3]. Bảng 1.1: Hƣớng dẫn sử dụng Allopurinol an toàn và hiệu quả trên ngƣời có bệnh thận mạn nhƣ sau Hƣớng dẫn Chỉ định Liên đoàn Cơn gout Liều ban đầu Tăng liều Không có Không có chống thấp tái diễn, bệnh thận bệnh thận khớp Châu thay đổi mạn: mạn: tăng Âu [11] trên Liều tối đa Không cụ thể 100mg/ngày. 100mg trong Xquang 2-4 tuần cho khớp, Sỏi tới khi đạt thận, bị mục tiêu. nhiều khớp. Có bệnh thận Có CKD: mạn: không không cụ thể. cụ thể. Hội thấp Hạt tophi, Không có Không hoặc Liều duy trì có khớp học ≥2 cơn bệnh thận có bệnh thận thể quá Hoa Kỳ [7] gout mạn: ≤100 mạn: tăng 300mg/ngày 6 cấp/năm, mg/ngày. tiền sử có dần liều mỗi 2-5 tuần cho sỏi thận Bệnh thận tới khi đạt urat, Bệnh mạn từ TB- mục tiêu. thận mạn nặng: <100 giai đoạn 2- mg/ngày. 5 có cơn CKD giai gout cấp đoạn ≥ 4: hoặc tăng 50mg/ngày. aicd uric máu. ALO Có triệu Không có Không có Không có bệnh package chứng, dấu bệnh thận bệnh thận thận mạn: insert [12] hiệu tiên mạn: mạn: tăng 800mg/ngày. phát hoặc 100mg/ngày. 100mg mỗi thứ phát tuần cho tới Có bệnh thận của gout, đạt mục tiêu. mạn: bao gồm: 1. CrCl 10-20 cơn gout mL/min: cấp, hạt Có bệnh thận Có bệnh thận 200mg/ngày. tophi, biến mạn: không mạn: không 2. CrCl dạng khớp, cụ thể. cụ thể <10mL/phút: sỏi urat 100mg/ngày và/hoặc 3. CrCl bệnh thận <3mL/phút. do urat 7 1.3. Các phản ứng dị ứng thuốc có tổn thƣơng da nặng do Allopurinol Tổn thương da nặng do dị ứng allopurinol là những phản ứng type muộn, xảy ra qua trung gian tế bào T. Sau lần tiếp xúc với dị nguyên (lần dùng allopurinol đầu tiên) các đại thực bào sẽ thực bào thuốc allopurinol, xử lý và trình diện kháng nguyên cho các tế bào T CD4 (hoặc đôi khi có thể là TCD8) tạo nên các tế bào T mẫn cảm (TDTH), quá trình cần một vài tuần để các tế bào T mẫn cảm nhân lên. Ở lần tiếp xúc sau đó với dị nguyên tại mô các tế bào T mẫn cảm kết hợp với kháng nguyên tạo nên phức hợp miễn dịch. Tế bào TH1 tiết ra nhiều loại cytokines TNF-α, INF-γ, IL-4, IL-5, IL-13, IL17, CXCL-8, GM-CSF... có vai trò huy động và hoạt hóa các đại thực bào cùng các tế bào viêm không đặc hiệu khác đến mô [13], hoạt hóa quá trình chết tế bào theo chương trình “apoptosis” cũng như 1 loạt các quá trình khác làm tổn thương mô tại chỗ gây lên các bệnh cảnh lâm sàng. Allergens Hình 1.2. Cơ chế của quá mẫn typ IV [13] 1.3.1. Đặc điểm dị ứng thuốc với Allopurinol Allopurinol được dung nạp tốt, chỉ khoảng 1-5% số bệnh nhân báo cáo có tác dụng phụ nhẹ như: rối loạn đường tiêu hóa, sốt, phát ban nhẹ. Phản ứng quá mẫn với allopurinol được cho là hiếm nhưng do sự gia tăng của bệnh gout nên số lượng người sử dụng và gặp phản ứng dị ứng với 8 allopurinol trên toàn cầu cũng vì thế mà tăng lên đáng kể. Chỉ riêng tại Mỹ, khoảng 12 triệu đơn thuốc allopurinol đã được phân phối bán lẻ để điều trị ngoại trú trong năm 2008, tăng 47% kể từ năm 2002 [14]. Ở Úc, allopurinol vẫn là thuốc điều trị hạ uric máu phổ biến nhất, chiếm hơn 98% của tất cả các loại thuốc phân phối cho bệnh gout [15]. Ở Việt Nam chưa có thống kê cụ thể về tỷ lệ này. Hơn thế nữa, allopurinol lại được tìm thấy như là loại thuốc hàng đầu gây SJS và TEN ở châu Âu và Israel, vượt qua các loại thuốc nổi tiếng khác như carbamazepine, phenytoin và sulphonamides [16]. Phản ứng được đặc trưng bởi một sự kết hợp của các biểu hiện da ở các mức độ từ nhẹ tới nặng và các biểu hiện sốt, rối loạn chức năng gan, suy thận, tăng bạch cầu ưa acid và tăng bạch cầu đa nhân trung tính… Tỷ lệ tử vong của các hình thái dị ứng nặng nhất do allopurinol (như SJS và TEN) ở mức cao (27%). Quá trình sinh bệnh học chính xác của hội chứng này vẫn chưa được biết rõ. Những nghiên cứu ban đầu đã chỉ ra suy thận gây tích lũy oxypurinol và một số yếu tố nguy cơ khác làm tăng nguy cơ dị ứng allopurinol bao gồm sử dụng cùng với thuốc lợi tiểu, mới bắt đầu allopurinol trong thời gian gần, dùng liều cao allopurinol, và kiểu gen HLA-B*5801 [17]. 1.3.2. Một số yếu tố nguy cơ làm tăng dị ứng Allopurinol Cơ địa, tiền sử. Theo nghiên cứu của nhiều tác giả, người có cơ địa atopy và tiền sử dị ứng (viêm mũi dị ứng, hen, dị ứng thức ăn, hóa chất...) dễ bị dị ứng hơn người bình thường. Tuy nhiên với các phản ứng dị ứng thuốc nặng với alopurinol thì vai trò yếu tố này không thực sự rõ ràng lắm. Suy giảm chức năng thận Nhiều báo cáo trên thế giới đã chỉ ra rằng suy thận là một trong những yếu tố nguy cơ gây nên các hình thái dị ứng nặng với allopurinol. Theo một thống kê của George P. Lupton và cộng sự trên 38 bệnh nhân dị ứng 9 allopurinol thì có tới 97% số bệnh nhân có tồn tại bệnh thận từ trước [18]. Ước tính hiện nay ở Hoa Kỳ có khoảng 40-50% tổng số bệnh nhân gout thường kết hợp với có bệnh thận mạn tính. Tình trạng tăng acid uric mạn tính lại càng làm tiến triển của bệnh thận mạn xấu đi và ngược lại, bệnh thận mạn cũng là yếu tố nguy cơ thúc đẩy phản ứng dị ứng thuốc với allopurinol [8]. Do đó đã có rất nhiều khuyến cáo về hướng dẫn sử dụng và quản lý allopurinol ở những người có bệnh thận mạn tính [7]. Dùng thuốc lợi niệu thiazid Nhiều nghiên cứu cho thấy sử dụng lợi niệu thiazide là một trong những yếu tố nguy cơ làm tăng các phản ứng nặng ở các bệnh nhân sử dụng allopurinol [3], [19]. George P. Lupton chỉ ra rằng ít nhất 78% số bệnh nhân bị dị ứng với allopurinol đã dùng thuốc lợi tiểu thiazide trước khi được chỉ định alloppurinol [18]. Tuy nhiên một số báo cáo khác lại chỉ ra không có mối quan hệ giữa tiền sử dùng thuốc lợi niệu thiazid với việc lằm tăng nguy cơ đó. Để làm rõ hơn mối liên quan này cần có thêm các nghiên cứu rộng hơn và sâu hơn. Gen HLA-B*5801 Tỷ lệ mang gen HLA-B*5801 khác nhau ở các chủng tộc khác nhau. Các nghiên cứu đã báo cáo sự hiện diện đáng kể của HLA-B*5801 trên nhiều chủng tộc của người châu Á (Trung Quốc 7,3%, Đông Nam Á 5,5%...) và tỷ lệ thấp hơn ở người châu Âu (0,8%), Nhật bản (0,6%) [17], [20]. Theo nghiên cứu của B. K. Hoa, K. Kashiwase và cộng sự (2007) thì tỷ lệ mang HLAB*5801 của người Kinh (Việt Nam) là 5,6 % [21]. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy có mối liên quan mạnh mẽ giữa kiểu gen HLA-B*5801 và sự xuất hiện của các loại hình dị ứng có tổn thương da nặng (SCARs) do allopurinol [20], [22]. Theo kết quả nghiên cứu của Mona Chiu (2012) trên người Hán ở Hồng Kông thì độ nhạy và độ đặc hiệu của HLA-