Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ===***=== TRỊNH XUÂN HÙNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, MÔ BỆNH HỌC VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN CÓ HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH CỬA LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 TRỊNH XUÂN HÙNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, MÔ BỆNH HỌC VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN CÓ HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH CỬA LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Chuyên ngành: Nội Tiêu hóa Mã số: 62720143 Hướng dẫn khoa học: GS. TS. MAI HỒNG BÀNG PGS. TS. TRỊNH TUẤN DŨNG HÀ NỘI - 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của bản thân tôi dưới sự hướng dẫn của thầy GS. TS Mai Hồng Bàng và thầy PGS. TS Trịnh Tuấn Dũng. Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong đề tài này là chính xác, trung thực và khách quan. Công trình này không sao chép và chưa từng được công bố trong bất cứ công trình nghiên cứu nào khác. Tác giả luận án Trịnh Xuân Hùng LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Viện Nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, Phòng sau đại học, Bộ môn Nội tiêu hóa đã tạo điều kiện hết sức thuận lợi cho tôi được học tập - nghiên cứu tại Bộ môn của Viện và hoàn thành công trình luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn - Khoa Nội tiêu hóa và Phòng sau đại học Học viện Quân Y đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi được học tập các chứng chỉ chuyên ngành. Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS. Mai Hồng Bàng và PGS.TS. Trịnh Tuấn Dũng là hai người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành công trình nghiên cứu và hoàn thiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy và các anh chị trong Bộ môn - Khoa Nội tiêu hóa đặc biệt PGS.TS Nguyễn Tiến Thịnh, Khoa Giải phẫu bệnh, Khoa Chẩn đoán hình ảnh, Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện TƯQĐ 108 và Khoa Chẩn đoán hình ảnh - Bệnh viện Việt Xô đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi được học tập và lấy số liệu nghiên cứu. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy trong Bộ môn - Khoa Nội tiêu hóa Bệnh viện TƯQĐ 108, các Thầy trong Hội đồng chấm luận án các cấp đã đóng góp những ý kiến quý báu để hoàn thiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn tất cả những người bệnh đã hỗ trợ, hợp tác và gửi gắm niềm tin tới đội ngũ thầy thuốc chúng tôi. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Bố Mẹ - Vợ con, người thân, bạn bè và đồng nghiệp đã luôn sát cánh, dành cho tôi sự yêu thương và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài này. Hà Nội, ngày 20 tháng 08 năm 2019 Tác giả Trịnh Xuân Hùng MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN ............................................................................. 3 1.1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan trên thế giới và Việt Nam ................. 3 1.1.1. Thế giới ................................................................................................... 3 1.1.2. Việt Nam ................................................................................................. 4 1.2. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan ...................................................... 5 1.2.1. Lâm sàng.................................................................................................5 1.2.2. Dấu ấn ung thư........................................................................................6 1.2.3. Chẩn đoán hình ảnh................................................................................. 7 1.2.4. Giải phẫu bệnh ...................................................................................... 13 1.2.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan............................... 18 1.2.6. Một số xếp loại giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan ......................... 20 1.3. Huyết khối tĩnh mạch cửa ........................................................................ 23 1.3.1. Giải phẫu và sinh lí bệnh hệ tĩnh mạch cửa .......................................... 24 1.3.2. Tần suất xuất hiện huyết khối tĩnh mạch cửa ....................................... 27 1.3.3. Cơ chế bệnh sinh huyết khối tĩnh mạch cửa ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan .......................................................................................... 28 1.3.4. Các phương pháp chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch cửa ....................... 29 1.3.5. Sinh thiết huyết khối tĩnh mạch cửa...................................................... 35 1.3.6. Điều trị ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa ....... 37 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 39 2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 39 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ............................................................ 39 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................ 39 2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 40 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................... 40 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ............................................................................... 40 2.2.3. Phương tiện nghiên cứu ........................................................................ 40 2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu ............................................................. 42 2.2.5. Các chỉ tiêu nghiên cứu ....................................................................... 428 2.2.6. Phương pháp xử lý số liệu..................................................................... 56 2.2.7. Đạo đức nghiên cứu .............................................................................. 57 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................... 59 3.1. Đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh u gan ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa. ................................................................................................ 59 3.1.1. Đặc điểm chung..................................................................................... 59 3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ........................................................................... 63 3.1.3. Đặc điểm hình thái của u gan ở bệnh nhân UBTG có huyết khối TMC .. 65 3.1.4. Đặc điểm giai đoạn bệnh theo các hệ thống phân loại.......................... 67 3.2. Đặc điểm hình ảnh, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch của huyết khối tĩnh mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm và một số yếu tố liên quan .............................................................................................. 69 3.2.1. Chẩn đoán hình ảnh............................................................................... 69 3.2.2. Đặc điểm huyết khối TMC trên mô bệnh học và hóa mô miễn dịch .... 76 3.2.3. An toàn của kỹ thuật sinh thiết huyết khối tĩnh mạch cửa .................... 81 3.2.4. Thời gian sống thêm ở bệnh nhân UBTG có huyết khối TMC ................... 81 CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN............................................................................ 87 4.1. Đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh u gan ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa. ................................................................................................ 87 4.1.1. Đặc điểm chung..................................................................................... 87 4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ......................................................................... 93 4.1.3. Đặc điểm khối u gan ............................................................................. 97 4.1.4. Đánh giá giai đoạn bệnh theo các hệ thống phân loại ........................ 102 4.2. Đặc điểm hình ảnh, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch của huyết khối tĩnh mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm và một số yếu tố liên quan ............................................................................................ 104 4.2.1. Đặc điểm hình ảnh huyết khối tĩnh mạch cửa..................................... 104 4.2.2. Đặc điểm huyết khối tĩnh mạch cửa trên mô bệnh học và hóa mô miễn dịch ........................................................................................................ 111 4.2.3. An toàn của kỹ thuật sinh thiết huyết khối tĩnh mạch cửa .................. 114 4.2.4. Thời gian sống thêm ở nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa ...................................................................... 116 KẾT LUẬN ................................................................................................... 122 KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 124 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO HỒ SƠ BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU. DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TT 1 Phần viết tắt AASLD Phần viết đầy đủ American Association for the Study of Liver Diseases (Hội nghiên cứu bệnh lý gan Hoa Kỳ) 2 AFP Alpha -Fetoprotein 3 ALT Alanin amino transferase 4 APASL Asian Pacific Association for the Study of the Liver (Hội gan học châu Á Thái Bình Dương) 5 AST Aspartate amino transferase 6 BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer (Viện ung thư gan Barcelona) 7 CHT Cộng hưởng từ 8 CLIP Cancer of the Liver Italian Program (Chương trình ung thư gan Italia) 9 CLVT Cắt lớp vi tính 10 CT Computed Tomography (Cắt lớp vi tính) 11 CS Cộng sự 12 EASL European Association for the Study of the Liver 13 ECOG Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm hợp tác ung thư miền Đông Hoa Kỳ) 14 HbsAg Hepatitis B surface Antigen 15 HBV Hepatitis B virus 16 HCV Hepatitis C virus 17 HE Hematoxylin-Eosin 18 HMMD Hóa mô miễn dịch 19 JSH Japan Society of Hepatology (Hội gan học Nhật Bản) 20 KN Kháng nguyên 21 KT Kháng thể 22 GPB Giải phẫu bệnh 23 MBH Mô bệnh học 24 PET/CT Positron Emision Tomography/Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron) 25 PS Performance status (Thang điểm tổng trạng) 26 TACE Transarterial Chemoembolization 27 TMC Tĩnh mạch cửa 28 TMTQ Tĩnh mạch thực quản 29 TNM Tumor Node Metastasis (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM) 30 UBTG Ung thư biều mô tế bào gan 31 Vp Vein portal (Tĩnh mạch cửa) 32 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) DANH MỤC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1. Xu hướng dịch tễ ung thư gan trên thế giới (tỷ lệ mắc theo tuổi) ...... 4 1.2. Hình ảnh siêu âm B Mode và siêu âm Doppler ung thư gan...................... 8 1.3. Hình ảnh khối u gan trên siêu âm cản âm ........................................... 9 1.4. Hình ảnh chụp CLVT khối UBTG...................................................... 9 1.5. Hình ảnh UBTG trên phim chụp cộng hưởng từ.................................. 11 1.6. Hình ảnh khối u gan tăng sinh mạch ở thì chụp động mạch thân tạng và hình ảnh TMC khi chụp động mạch mạc treo tràng trên ... 12 1.7. Tổn thương ung thư biểu mô tế bào gan ........................................... 13 1.8. Hình ảnh tế bào học và mô bệnh học UBTG .................................... 17 1.9. Phác đồ chẩn đoán UBTG theo Hội nghiên cứu gan Mỹ 2011 ........ 19 1.10. Phân loại giai đoạn và điều trị theo hệ thống BCLC (2016) .......... 22 1.11. Giải phẫu hệ tĩnh mạch cửa ............................................................... 25 1.12. Hình ảnh TMC trên DSA và CLVT 320 ........................................... 25 1.13. Hình ảnh huyết khối tĩnh mạch cửa trên siêu âm.............................. 32 1.14. Hình ảnh huyết khối TMC trên chụp CLVT..................................... 33 1.15. Hình ảnh huyết khối TMC được phẫu thuật ..................................... 35 2.1. Hình ảnh kim sinh thiết ..................................................................... 42 2.2. Kính hiển vi quang học Axioskop 2 ................................................. 42 2.3. Kíp kỹ thuật ....................................................................................... 44 2.4. Kim sinh thiết vào huyết khối TMC ................................................... 45 2.5. Phân mức độ huyết khối tĩnh mạch cửa ............................................ 51 2.6. Hình ảnh MBH mức độ tăng sinh mạch huyết khối TMC................ 54 3.1. Hình ảnh huyết khối TMC trên siêu âm............................................ 71 3.2. Hình ảnh huyết khối TMC trên chụp CLVT..................................... 74 3.3. Hình ảnh UTBG biệt hóa cao (nhuộm HE x100) ............................. 80 3.4. UBTG biệt hóa vừa (nhuộm HE x 100 và Hepatocyte) .................... 80 3.5. UBTG biệt hóa thấp (Nhuộm HE x 200 và nhuộm AFP)................. 80 DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 2.1. Chỉ số tổng trạng ECOG ................................................................... 49 2.2. Đánh giá chức năng gan theo Child-Pugh ........................................ 52 2.3. Bảng phân chia giai đoạn theo Okuda .............................................. 52 2.4. Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC ............................................... 53 3.1. Đặc điểm tuổi, giới ............................................................................ 59 3.2. Một số yếu tố nguy cơ ....................................................................... 60 3.3. Bệnh kết hợp ..................................................................................... 61 3.4. Triệu chứng lâm sàng ........................................................................ 62 3.5. Chỉ số tổng trạng ECOG ................................................................... 63 3.6. Một số xét nghiệm cận lâm sàng....................................................... 63 3.7. Xét nghiệm nồng độ AFP huyết thanh .............................................. 64 3.8. Một số đặc điểm u gan trên siêu âm ................................................. 65 3.9. Một số đặc điểm u gan trên chụp CLVT........................................... 66 3.10. Mối liên quan kích thước với tình trạng tăng sinh mạch của u gan....... 67 3.11. Mối liên quan kích thước u gan với nồng độ AFP............................ 67 3.12. Phân loại điểm Child-Pugh đối tượng nghiên cứu ............................ 67 3.13. Phân loại giai đoạn theo OKUDA của đối tượng nghiên cứu .......... 68 3.14. Phân loại giai đoạn theo BCLC đối tượng nghiên cứu ..................... 68 3.15. Tính chất huyết khối TMC trên siêu âm ........................................... 70 3.16. Kích thước huyết khối TMC trên siêu âm ........................................ 71 3.17. Mối liên quan giữa vị trí u gan với vị trí huyết khối TMC ............... 73 3.18. Tính chất huyết khối TMC trên chụp CLVT .................................... 74 3.19. Kích thước huyết khối TMC trên chụp CLVT ................................. 74 3.20. Phân mức độ huyết khối TMC .......................................................... 75 3.21. Mối liên quan mức độ huyết khối TMC với nồng độ AFP .................. 75 3.22. Mối liên quan mức độ huyết khối TMC với kích thước u gan ......... 75 3.23. Mối liên quan mức độ huyết khối TMC với độ giãn TMTQ ............ 76 Bảng Tên bảng Trang 3.24. Mối liên quan mức độ huyết khối TMC với giai đoạn bệnh theo OKUDA ............................................................................................ 76 3.25. Cách lấy bệnh phẩm huyết khối TMC .............................................. 76 3.26. Độ biệt hóa tế bào ung thư trong huyết khối TMC ........................... 77 3.27. Mối liên quan phân độ huyết khối TMC với độ biệt hóa tế bào huyết khối.................................................................................................... 77 3.28. Mức độ tăng sinh mạch trong huyết khối TMC trên nhuộm HMMD .............................................................................................. 78 3.29. Mối liên quan độ biệt hóa tế bào với tình trạng tăng sinh mạch trong huyết khối TMC trên nhuộm HMMD .............................................. 78 3.30. Mối tương quan giữa tăng sinh mạch huyết khối TMC trên nhuộm HMMD và siêu âm............................................................................ 79 3.31. Mối tương quan giữa tăng sinh mạch huyết khối TMC trên nhuộm HMMD và chụp CLVT..................................................................... 79 3.32. Biến chứng sau sinh thiết huyết khối TMC ...................................... 81 3.33. Thời gian sống thêm.......................................................................... 81 3.34. Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm ............................. 83 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 3.1. Phân loại bệnh nhân theo giới ........................................................... 60 3.2. Tỷ lệ bệnh kết hợp............................................................................. 61 3.3. Mức độ giãn TMTQ trên hình ảnh nội soi .......................................... 64 3.4. Tỷ lệ phát hiện huyết khối TMC trên siêu âm .................................. 69 3.5. Vị trí huyết khối TMC trên siêu âm .................................................. 69 3.6. Tỷ lệ tăng sinh mạch của huyết khối TMC trên siêu âm .................. 70 3.7. Tỷ lệ phát hiện huyết khối TMC trên chụp CLVT ........................... 72 3.8. Vị trí huyết khối TMC trên chụp CLVT ........................................... 72 3.9. Tỷ lệ phát hiện tăng sinh mạch huyết khối TMC trên chụp CLVT ................................................................................................ 73 3.10. Thời gian sống thêm toàn bộ của nhóm nghiên cứu ......................... 82 3.11. Thời gian sống thêm theo nhóm AFP huyết thanh. .......................... 84 3.12. Thời gian sống thêm theo nhóm số lượng u ..................................... 84 3.13. Thời gian sống thêm theo giai đoạn Okuda ...................................... 85 3.14. Thời gian sống thêm theo phân mức độ huyết khối.......................... 85 3.15. Thời gian sống thêm theo độ biệt hóa của huyết khối ...................... 86 3.16. Thời gian sống thêm theo nhóm bệnh nhân được điều trị và chăm sóc giảm nhẹ ............................................................................................ 86 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (UBTG) là bệnh phổ biến trên thế giới. Theo GLOBOCAN năm 2018, UBTG đứng hàng thứ 5 ở nam và thứ 9 ở nữ trong số các bệnh lý ác tính. Hàng năm ước tính có 841.000 trường hợp mới mắc và 782.000 bệnh nhân tử vong do UBTG [1]. Số liệu này tăng hơn so với thống kê năm 2008 của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) với số ca mới mắc 748.000 và số ca tử vong khoảng 696.000. Tần suất xuất hiện bệnh khác nhau tùy theo khu vực địa lý, liên quan tới sự khác biệt về các yếu tố nguy cơ mà trực tiếp nhất là do nhiễm virus viêm gan B và C mạn tính [2]. Tại Việt Nam, cũng theo số liệu từ GLOBOCAN năm 2018, ung thư gan là loại ung thư đứng hàng đầu trong các loại ung thư cả về mức độ phổ biến và tỷ lệ tử vong, nằm trong vùng dịch tễ có tỷ lệ mắc cao nhất liên quan chặt chẽ với tình trạng nhiễm virus viêm gan B [1]. Tỷ lệ tử vong gần bằng với tỷ lệ mới mắc cho thấy bệnh thường phát hiện ở giai đoạn muộn tiên lượng và sự kiểm soát bệnh này còn nhiều khó khăn. Hiện nay, đã có những tiến bộ đáng kể trong chẩn đoán cũng như điều trị, tuy nhiên tiên lượng của UBTG cho tới nay vẫn xấu. Đặc biệt đối với các trường hợp UBTG giai đoạn tiến triển có huyết khối mạch máu mà hay gặp là huyết khối tĩnh mạch cửa (TMC). Huyết khối TMC ở bệnh nhân UBTG từ 30% đến 62,2% các trường hợp, đây là dấu hiệu dự báo nguy cơ chảy máu do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, suy gan (đặc biệt là huyết khối thân chính TMC) và tiên lượng xấu. Huyết khối TMC cũng được chứng minh có liên quan đến sự phát sinh các khối di căn trong gan và tình trạng tái phát sớm sau điều trị. Thời gian sống trung bình của bệnh nhân UBTG có huyết khối TMC nếu không được điều trị là rất thấp (2,7-4 tháng), trong khi đó UBTG không có huyết khối và cũng không được điều trị trung bình là 24,4 tháng [3]. 2 Điều trị UBTG có huyết khối TMC còn nhiều tranh luận, ở bệnh nhân có huyết khối TMC là dấu hiệu gợi ý chuyển phương pháp điều trị toàn thể. Tuy nhiên, ngày nay với những tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh, gây mê hồi sức và đặc biệt là phẫu thuật, cũng như hóa xạ trị kết hợp thì UBTG có huyết khối TMC đã được điều trị với tỉ lệ sống sau 3 năm và 5 năm khá cao [4], [5], [6]. Mặt khác, UBTG thường xuất hiện trên nền gan xơ, cũng là một trong những yếu tố nguy cơ hình thành huyết khối TMC. Do đó, đối với các trường hợp UBTG mới chẩn đoán, việc phát hiện tình trạng có huyết khối TMC, đặc biệt huyết khối lành hay ác tính có ý nghĩa rất lớn cho việc tiên lượng cũng như cân nhắc các phương pháp điều trị. Trên thế giới cũng như ở Việt Nam, còn ít công trình nghiên cứu một cách có hệ thống về đặc điểm lâm sàng cũng như các xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, đặc biệt là mô bệnh học và hóa mô miễn dịch huyết khối TMC của các bệnh nhân UBTG. Xuất phát từ những vấn đề trên chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa”, với 2 mục tiêu: 1. Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa. 2. Phân tích đặc điểm hình ảnh, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch của huyết khối tĩnh mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm và một số yếu tố liên quan. 3 CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan trên thế giới và Việt Nam 1.1.1. Thế giới UBTG là một bệnh ác tính phổ biến trên thế giới, thường phát hiện muộn, tiên lượng rất xấu, tỷ lệ tử vong cao trong một thời gian ngắn kể từ khi phát bệnh. Tỷ lệ mới mắc ước tính hàng năm khoảng 500.000 - 1.000.000 người, tỷ lệ tử vong khoảng 600.000 ca trên toàn cầu [7], [8]. Theo báo cáo của Tổ chức đăng ký ung thư toàn cầu GLOBOCAN năm 2012, ung thư gan đứng thứ 5 về mức độ phổ biến của các loại ung thư ở nam giới, với số mới mắc là 554.000 người (chiếm tỷ lệ 7,5% trong tổng số các loại ung thư ở nam giới); đứng hàng thứ 9 ở nữ giới với số mới mắc là 228.000 người (chiếm tỷ lệ 3,4% trong tổng số các loại ung thư ở nữ giới), tỷ lệ nam/nữ là 2,4/1. Ung thư gan là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 2 (chỉ sau ung thư phổi) trong số các nguyên nhân có liên quan đến ung thư với số lượng ước tính khoảng 746.000 người trong năm 2012, chiếm tỷ lệ 9,1% số ca tử vong do ung thư trên toàn cầu [7]. Tần suất mắc bệnh trên Thế giới được chia thành 3 khu vực: các nước có tần suất mắc bệnh thấp như Bắc Âu, Tây Âu, Mỹ, Canada, Úc... với tỷ lệ mắc từ 1 - 3/100.000 dân/năm. Các nước có tần suất mắc bệnh trung bình như Nhật Bản, các nước quanh Địa Trung Hải...với tỷ lệ mắc từ 3 - 30/100.000 dân/năm. Khu vực có tần suất mắc bệnh cao gồm nhiều quốc gia ở châu Á, châu Phi như: Trung Quốc, Đài Loan, Singapore, Senegal (Dakar)... với tỷ lệ mắc trên 30/100.000 dân/năm, gấp 10 - 30 lần so với châu Âu [7], [8]. Hơn thế, tỷ lệ bệnh này đang có xu hướng tăng hàng năm trên cả 3 khu vực. Sự khác biệt về tỷ lệ UBTG có liên quan mật thiết với các yếu tố nguy cơ của căn bệnh này ở các vùng trên thế giới. Các quốc gia với tỷ lệ nhiễm virus viêm 4 gan B (HBV) và virus viêm gan C (HCV) mạn tính cao thường có tỷ lệ UBTG cao. Điều này phù hợp với thực tế là khoảng 80% số bệnh nhân UBTG là do nhiễm HBV và HCV mạn tính [7]. Ngày nay, tỷ lệ mắc bệnh trên toàn thế giới có xu hướng gia tăng do có liên quan đến tình trạng nhiễm virus viêm gan B, C. Hình 1.1. Xu hướng dịch tễ ung thư gan trên thế giới (tỷ lệ mắc theo tuổi) *Nguồn: theo GOLOBOCAN 2012 [7] 1.1.2. Việt Nam Nước ta là một trong số quốc gia có tỉ lệ mắc UBTG cao nhất, tuy chưa có thống kê đầy đủ về tỷ lệ mắc của các bệnh ung thư trên toàn quốc, nhưng thống kê dịch tễ tại các bệnh viện và một số khu vực cũng đã cho thấy UBTG đang là một bệnh phổ biến trên cả nước mang tính thời sự và thách thức của y học. Điều tra dịch tễ ở Hà Nội, Bắc Giang cho thấy tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B và C lần lượt là 8,0 % và 2,7%. Tại thành phố Hồ Chí Minh, ung thư gan đứng thứ nhất trong số 10 loại ung thư thường gặp ở nam giới (với tần suất 38,2 trường hợp trên 100.000 dân mỗi năm), thứ sáu ở nữ (với tần suất 8,3 trường hợp trên 100.000 dân mỗi năm). Tại Hà Nội, ung thư gan đứng hàng thứ ba ở nam giới và thứ bảy ở nữ giới [9], [10]. Trong công trình nghiên cứu phòng chống ung thư gan nguyên phát năm 1991 - 1992 của Hà Văn Mạo và CS đã thực hiện khám 1.251 bệnh nhân có tiền sử bệnh gan mạn tính tại 6 Bệnh viện lớn của Hà Nội (Bệnh viện 5 Trung ương Quân đội 108, Bệnh viện 19-8, Bệnh viện Hữu Nghị Việt-Xô, Bệnh viện Bưu Điện, Bệnh viện K, Bệnh viện E) và Ban bảo vệ sức khoẻ Hà Nội, kết quả đã phát hiện được 193 bệnh nhân UBTG (15,4%); sàng lọc 5.677 người trong quần thể phát hiện 2 ca UBTG (43/100.000 dân) [9]. Theo số liệu từ GLOBOCAN năm 2018, đối với Việt Nam, ung thư gan là loại ung thư hàng đầu, vượt qua ung thư phổi và ung thư dạ dày cả về tỷ lệ mới mắc cũng như tỷ lệ tử vong, với số mới mắc khoảng 25.335 ca chiếm 15,4% trong tổng số các loại ung thư và tỷ lệ tử vong cũng chiếm 21,5% khoảng 19.568 ca [1]. Như vậy, ung thư gan đang có xu hướng ngày càng gia tăng và thực sự là một thách thức rất lớn đối với nền y tế nước ta hiện nay. Trong khi đó phần lớn số trường hợp được phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn làm cản trở đến lựa chọn điều trị và tiên lượng xấu. Điều này đặt ra yêu cầu cấp bách trong công tác dự phòng, chẩn đoán và điều trị nhằm làm giảm thiểu tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong vì căn bệnh này. 1.2. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan Có nhiều phương pháp chẩn đoán được áp dụng để phát hiện và đánh giá UBTG trên các khía cạnh khác nhau. Các phương pháp này cơ bản được chia thành 4 nhóm: lâm sàng, xét nghiệm dấu ấn ung thư, chẩn đoán hình ảnh và giải phẫu bệnh. 1.2.1. Lâm sàng Triệu chứng lâm sàng của UBTG thường xuất hiện ở giai đoạn muộn của bệnh do khả năng bù trừ tốt của gan. Ở giai đoạn sớm các triệu chứng thường mờ nhạt và không đặc hiệu nên việc chẩn đoán sớm rất khó khăn nếu không có chương trình sàng lọc các đối tượng nguy cơ. Khi những biểu hiện lâm sàng đã rõ ràng thì UBTG thường ở giai đoạn muộn: tổ chức u to, chức năng gan kém, thể trạng bệnh nhân suy giảm biểu hiện bằng tam chứng kinh điển của UBTG (đau hạ sườn phải, gầy sút cân và gan to). 6 1.2.2. Dấu ấn ung thư gan Alpha-Fetoprotein (AFP) AFP là dấu ấn ung thư được sử dụng nhiều nhất trong chẩn đoán UBTG [11], [12]. Tuy nhiên, tăng hàm lượng AFP không hoàn toàn đặc hiệu cho ung thư biểu mô tế bào gan, bởi vì AFP còn tăng trong nhiều trường hợp không phải bệnh lý ác tính khác, chẳng hạn như viêm gan mạn, xơ gan hoặc viêm gan tối cấp, chấn thương hoặc cắt bán phần gan Việc chọn ngưỡng giá trị AFP để chẩn đoán bệnh UBTG chưa hoàn toàn thống nhất. Theo Trevisani F. và CS (2001), khi nồng độ AFP ≥ 100ng/ml thì đã gần như chắc chắn là ung thư gan [11]. Tại Nhật Bản, Okuda K. và cộng sự lấy mức AFP > 200 ng/ml là ngưỡng chẩn đoán UBTG thì độ nhạy chỉ là 77,6%. Cũng với mức AFP > 200 ng/ml là mức chẩn đoán thì trong nghiên cứu của Okada S. và CS (2000) độ nhạy chỉ còn 52,6%, tuy nhiên độ đặc hiệu đạt 99,6% [13]. Hiện nay, giá trị AFP huyết thanh trên 200ng/ml được coi là mốc giá trị chẩn đoán bệnh UBTG trong hướng dẫn thực hành chẩn đoán bệnh này của Hiệp Hội Gan Mật Mỹ và châu Âu. Gần đây, tìm ra đồng phân đặc hiệu hơn của AFP như AFP có ái lực với lectin (AFP-L3, AFP-P4) vì các AFP này chỉ tăng trong UBTG, giúp phân biệt với bệnh gan mạn tính. Hiệp hội ung thư Nhật Bản đã lấy tỷ lệ AFP-L3/AFP >15% và AFP-P4/AFP > 12% là mốc chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan. Tại Việt Nam, Vũ Văn Khiên và cộng sự đã định lượng AFPL3 cho 65 bệnh nhân UBTG, kết quả cho thấy độ nhạy, độ đặc hiệu, tỷ lệ dự báo dương tính là 96,9%; 92% và 96,9% [14], [15]. Des-gamma-carboxy prothrombin (DCP) DCP là một phân tử prothrombin bất thường được tạo ra do kết quả của một khiếm khuyết trong quá trình carboxyl hóa sau sau dịch mã của tiền chất 7 prothrombin ở các tế bào ác tính. Hiện nay DCP vẫn chưa đủ tin cậy để chẩn đoán sớm cũng như giúp sàng lọc các trường hợp UBTG kích thước nhỏ. Alpha – L- Fucosidase Đây là một enzym thuộc họ hydrolase, đặc biệt là các glucosidase thủy phân hợp chất O và S-glycosyl, chúng có trong lysosom tế bào của tất cả các loài động vật có vú. Độ nhạy, độ đặc hiệu của Alpha - L- Fucosidase trong chẩn đoán UBTG tương ứng là: 76% và 90,9% [16]. 1.2.3. Chẩn đoán hình ảnh 1.2.3.1. Siêu âm Siêu âm được coi là phương tiện hàng đầu trong sàng lọc các tổn thương khu trú ở gan, là kỹ thuật phổ biến, không xâm phạm, giá thành rẻ, tiện lợi trong sử dụng. Gồm có siêu âm B – Mode, siêu âm Doppler, siêu âm cản âm (Contrast - enhanced Ultrasound). Siêu âm hai chiều (siêu âm 2D hay siêu âm kiểu B) Là kiểu siêu âm phổ biến nhất, nó cho phép đánh giá được vị trí, hình dạng, kích thước, cấu trúc của khối u, phát hiện được huyết khối, các di căn vào hạch...Đây là phương pháp chẩn đoán cho độ nhạy khá cao (tức là dễ dàng phát hiện tổn thương khu trú hình khối) nhưng độ đặc hiệu không cao (việc xác định bản chất khối u lành tính hay ác tính khó khăn). Kích thước tổn thương tối thiểu có thể phát hiện trên siêu âm là 0,5cm. Hình ảnh siêu âm của UBTG có thể là giảm âm, tăng âm, hỗn hợp, đồng âm, thể khảm, mắt trâu. Ngoài ra có thể thấy các dấu hiệu chèn ép, đè đẩy nhu mô gan, mạch máu xung quanh [17]. Siêu âm Doppler màu (Colour Doppler) Là phương pháp siêu âm mã hóa màu, xác định dòng chảy trong khối u, xung quanh khối u, tăng sinh mạch và phân bố mạch máu trong khối u. Các dòng chảy có tốc độ lớn cho dòng màu khảm, sáng. Trong UBTG có trên 75% khối u có tăng sinh mạch máu, siêu âm màu cho phép nhận biết hình ảnh động