Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ung thư dạ dày ở người trẻ tuổi tại bệnh viện k

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN TRUNG BÁCH “ Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ung thư dạ dày ở người trẻ tuổi tại bệnh viện K §¸nh gi¸ kÕt qu¶ ®iÒu trÞ ung th- d¹ dµy ë ng-êi trÎ tuæi t¹i bÖnh viÖn K Chuyên ngành : Ung thư Mã số : NT. 62722301 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ 2 Người hướng dẫn khoa học PGS.TS. LÊ CHÍNH ĐẠI HÀ NỘI –- 2015 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo ghi nhận của Tổ chức Y tế thế giới năm 2012, ung thư dạ dày đứng hàng thứ 5 trong các bệnh ung thư phổ biến, sau ung thư phổi, vú, đại trực tràng và tuyến tiền liệt. Những ca mắc mới tập trung đến 70% tại khu vực các quốc gia đang phát triển, đặc biệt khu vực Đông Á chiếm đến 50%. Cũng theo Globocan năm 2012 tại Việt Nam, ung thư dạ dày có hơn 14.000 ca mắc mới, đứng hàng thứ 4 sau ung thư gan, phổi, vú, là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ 3 ở cả hai giới, sau ung thư gan và phổi [1]. Đến nay, dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán sớm và điều trị, ung thư dạ dày vẫn là bệnh có tiên lượng rất xấu, tiếp tục đặt ra những thách thức lớn. Những năm gần đây, các tác giả tập trung nghiên cứu UTDD bằng phân tích dưới nhóm theo các yếu tố khác nhau, nhằm tìm ra phác đồ điều trị tối ưu cho từng phân nhóm nhỏ BN cụ thể. Trong đó, lứa tuổi là một yếu tố được nhiều tác giả quan tâm. Ung thư dạ dày có tỷ lệ mắc tăng dần theo lứa tuổi, phần lớn người bệnh trong độ tuổi 50 - 70, bệnh hiếm gặp ở người trẻ tuổi. Tùy theo cách định nghĩa lứa tuổi trẻ (đa số tác giả chọn ngưỡng dưới 40, một số tác giả khác lấy mốc 45 hay 50 tuổi) của từng nghiên cứu, UTDD ở người trẻ tuổi chỉ chiếm 3 khoảng 2 - 8%, tỷ lệ này có xu hướng tăng dần trong những nghiên cứu gần đây [2],[3],[4],[5],[6]. Thêm vào đó, với hình ảnh lâm sàng khá đặc biệt, thể hiện độ ác tính cao như phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn, thường gặp thể mô bệnh học kém biệt hóa, độ mô học cao, kết quả điều trị và tiên lượng xấu, UTDD ở người trẻ tuổi đã và đang là chủ đề được tập trung nghiên cứu của nhiều tác giả trên thế giới [7],[8],[9],[10]. Mặt khác, những nghiên cứu của Waddah (2009) hay K. Nguyen (2013) và nhiều tác giả khác, khi phân tích theo từng giai đoạn bệnh cho thấy UTDD ở người trẻ tuổi có kết quả điều trị, thời gian sống thêm tốt hơn có ý nghĩa so với các nhóm tuổi ở cùng giai đoạn [2],[4],[11],[12]. Điều này tạo động lực cho việc tiến hành nhiều nghiên cứu nhằm lý giải nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh cũng như các yếu tố nguy cơ của sự xuất hiện sớm UTDD ở những đối tượng này. Trên cơ sở đó, chúng ta có thể tìm ra những đối tượng phù hợp để sàng lọc phát hiện sớm, cải thiện kết quả điều trị UTDD ở người trẻ tuổi. Tuy nhiên, hiện chưa có ghi nhận ở Việt Nam các kết quả nghiên cứu về ung thư dạ dày trên đối tượng người trẻ tuổi. Với điều kiện thực tế tại nước ta, cả về đặc điểm con người, và những phương tiện chẩn đoán, điều trị hiện có, liệu có điều gì khác biệt về đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và hiệu kết quảquả điều trị UTDD ở nhóm đối tượng đặc biệt này. Nhằm góp phần làm rõ những đặc điểm đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ung thư dạ dày ở người trẻ tuổi tại bệnh viện K” với hai mục tiêu: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư dạ dày ở người trẻ tuổi. 2. Đánh giá kết quả điều trị ung thư dạ dày ở người trẻ tuổi tại bệnh viện K từ năm 2011 đến 2015. 4 5 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. DỊCH TỄ HỌC. Ung thư dạ dày luôn nằm trong nhóm những bệnh ung thư phổ biến. Những thống kê GLOBOCAN gần đây của WHO tiếp tục cho thấy mặc dù có sự giảm đều đặn tỷ lệ mắc và tử vong ở hầu hết các nước trên thế giới, nhờ thay đổi chế độ ăn, cách thức bảo quản thức ăn và kiểm soát tỷ lệ nhiễm H. pylori, ung thư dạ dày vẫn đứng thứ 5 trong các bệnh ung thư phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng thứ 3 ở cả hai giới [1]. Ung thư dạ dày gặp nhiều hơn ở nam giới, tỷ lệ nam : nữ thay đổi trong các nghiên cứu, từ 2 : 1 đến 4 : 1 [13]. Phần lớn bệnh nhân nằm trong độ tuổi 50 –- 70 tuổi. Tỷ lệ UTDD ở người trẻ tuổi, thay đổi theo cách định nghĩa nhóm tuổi trẻ của các nghiên cứu, trong khoảng dưới 10%. Các kết quả nghiên cứu đã tiến hành cho thấy tỷ lệ nữ trong nhóm bệnh nhân UTDD trẻ tuổi có xu hướng nhiều hơn trong những nhóm tuổi khác [4],[6],[7],[8],[14],[15],[16]. Tỷ lệ mắc UTDD thay đổi theo từng khu vực trên thế giới, tỷ lệ mắc cao nhất được ghi nhận ở Đông Á, Đông Âu và Nam Mỹ, trong khi đó, Bắc Mỹ và châu Phi là 2 khu vực có tỷ lệ mắc thấp nhất. Tại khu vực Đông Nam Á, Việt Nam có tỷ lệ mắc mới UTDD chuẩn theo tuổi năm 2012 cao nhất, 24/100.000 dân ở nam và 10/100.000 ở nữ. Các thống kê UTDD ở miền Bắc và miền Nam cũng cho thấy sự chênh lệch, tỷ lệ mắc UTDD ở Hà Nội gấp 2 lần so với ở thành phố Hồ Chí Minh. Sự khác biệt có ý nghĩa tỷ lệ mắc UTDD còn quan sát được giữa những chủng tộc người khác nhau sống trong cũng khu vực địa lý. Tuy nhiên, cũng có sự khác biệt giữa tỷ lệ mắc bệnh của cùng một chủng tộc người khi sinh sống ở các khu vực địa lý khác nhau [13],[17],[18]. 6 1.2. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ. 1.2.1. Yếu tố môi trường và chế độ ăn uống [21],[22]. Đây là yếu tố đóng vai trò rất quan trọng. Một nghiên cứu cho thấy, tỉ lệ mắc UTDD của người Nhật di cư sang Mỹ thấp hơn so với người bản địa, điều đó chứng minh vai trò của môi trường sống và chế độ ăn uống liên quan tới UTDD. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh vai trò của chế độ ăn có liên quan đến sự xuất hiện UTDD, họ kết luận rằng ăn các thức ăn tươi, hoa quả tươi như cam, chanh, tăng chất xơ, thức ăn giàu vitamin A, C, các yếu tố vi lượng như kẽm, đồng, sắt, magiê làm giảm nguy cơ mắc UTDD. Các yếu tố có thể làm tăng nguy cơ mắc UTDD gồm [19],[20]:  Sử dụng hàm lượng muối cao trong thức ăn  Thức ăn có chứa hàm lượng nitrat cao  Chế độ ăn ít vitamin A, C  Những thức ăn khô, thức ăn hun khói  Thiếu phương tiện bảo quản lạnh thức ăn  Rượu, thuốc lá 1.2.2. Yếu tố sinh học.  Vai trò của Helicobacter Pylori (HP) [13],[21]: Helicobacter pylori là xoắn khuẩn Gram âm, nó ký sinh trong lớp chất nhầy của niêm mạc dạ dày. Hiện nay vai trò của HP được nói đến rất nhiều trong UTDD, Tổ chức Y tế thế giới đã xếp HP vào nhóm tác nhân chính gây UTDD. HP có khả năng gây tổn thương từ đó gây viêm niêm mạc dạ dày, kết hợp với một số yếu tố khác dẫn tới dị sản, loạn sản và ung thư. Ngoài ra HP còn làm biến đổi tính chất hoá học của thức ăn trong dạ dày dẫn đến hình thành những chất có khả năng gây ung thư. Bằng phương pháp chẩn đoán huyết thanh, tỷ lệ huyết thanh dương tính với HP trong UTDD là 64-70% [13],[21]. 7  Virus Epstein-Barr: Genom của virus này đã được phát hiện và thấy ở một số bệnh nhân UTDD [22]. Nó ít liên quan hơn ở những bệnh nhân UTDD dưới 35 tuổi, ung thư tâm vị, ung thư mỏm cụt dạ dày sau cắt đoạn dạ dày. 1.2.3. Tiền sử bệnh lý dạ dày [16]. Năm 1922, Balfour đã thấy có sự liên quan giữa UTDD với những trường hợp cắt dạ dày bán phần do bệnh lành tính [23]. Nguyên nhân có thể là do sự trào ngược dịch mật vào dạ dày gây viêm dạ dày teo đét mạn tính, từ đó hình thành ung thư. Một số bệnh được coi là nguy cơ cao gây ung thư dạ dày là viêm teo dạ dày, vô toan, thiếu máu ác tính, dị sản ruột, u tuyến dạ dày (polyp có kích thước > 2 cm). Đặc biệt dị sản ruột và loạn sản có khả năng ác tính hóa cao, trong đó dị sản ruột hoàn toàn có thể coi là tiền UTDD [13]. 1.2.4. Yếu tố di truyền Chỉ có khoảng 10% trường hợp ung thư dạ dày có tính chất di truyền. Trường hợp đầu tiên được mô tả là gia đình Napoleon Bonaparte, với Napoleon, cha, ông nội, anh trai và 3 người chị của ông, đều mắc ung thư dạ dày rất sớm. Nghiên cứu ở những cặp song sinh được tiến hành tại Scandinavi gồm Thụy Điển, Đan Mạch và Phần Lan cho thầy có tăng nguy cơ mắc ung thư dạ dày ở những người có anh chị em song sinh mắc bệnh. Những thành viên gia đình thường cùng trải qua một môi trường sống, có điều kiện kinh tế xã hội giống nhau [13],[24]. 1.3. GIẢI PHẪU BỆNH HỌC UNG THƯ DẠ DÀY: 1.3.2.1.3.1. Sơ lược về giải phẫu dạ dày: Dạ dày là 1 túi cơ có hình giống như chữ J, sức chứa trung bình là 1,5 lít và diện tích bề mặt niêm mạc là 750-850 cm2. Là đoạn lớn nhất của đường tiêu hóa, nằm trong phúc mạc, dạ dày kéo dài từ phần tận cùng thấp của thực quản ở đốt sống ngực 11 và bắt chéo tới phần phải của đường giữa để kết thúc ở tá tràng, ở phần phải của đốt sống thắt lưng thứ nhất. Chỗ nối thực quản với dạ 8 dày được gọi là tâm vị, chỗ nối dạ dày với tá tràng gọi là môn vị. Dạ dày có 2 bờ cong, bờ cong lớn của dạ dày là bờ dưới của dạ dày từ thực quản đến tá tràng, trái lại bờ cong nhỏ lại là giới hạn trên của dạ dày. Bờ cong lớn di động tự do hơn bờ cong bé và có thể kéo dài xuống đến khung chậu. Hình 1.1. Hình thể dạ dày Tâm vị là vùng đầu tiên tiếp với thực quản, rộng khoảng 3-4cm, bao gồm cả lỗ tâm vị. Trong nội soi, niêm mạc tâm vị bình thường màu hồng, nếp nhăn chạy theo chiều dọc , kích thước nếp niêm mạc bình thường. Phình vị là phần phình ra hình chỏm cầu của dạ dày, ở bên trái và trên lỗ tâm vị, chứa không khí trung bình khoảng 50ml, trong phim chụp XQ ổ bụng không chuẩn bị thấy một bóng khí hay còn gọi là bóng hơi dạ dày. Thân vị là phần tiếp nối với phình vị, giới hạn phía dưới là mặt phẳng qua khuyết góc của bờ cong nhỏ dạ dày. Ranh giới phân biệt thân vị và hang vị 9 trong nội soi là cấu trúc vành móng ngựa, khi bơm hơi căng sẽ xuất hiện, từ mốc này giúp phân biệt bờ cong nhỏ, bờ cong lớn, mặt trước và sau thân vị. Phía sau vành móng ngựa là một vùng mù, muốn quan sát phải bơm hơi thật căng hoặc dùng kỹ thuật soi ngược. Phần môn vị là phần từ khuyết góc của bờ cong nhỏ đến môn vị. Phần môn vị được chia làm hai bởi 1 rãnh nhẹ: hang môn vị là đoạn phình to liên tiếp với thân vị, và ống môn vị là đoạn thu hẹp dài khoảng 2-3 cm tận hết ở chỗ thắt môn vị. Môn vị được biểu hiện ở bề mặt bởi một rãnh thắt vòng, tương ứng với cơ thắt môn vị, thắt xung quanh lỗ môn vị. Trong thực tiễn lâm sàng, dạ dày được phân về hình thể ngoài thành 3 đoạn dựa trên những đường chia ba bờ cong lớn và bở cong nhỏ: đoạn gần, đoạn giữa và đoạn xa. Việc phân vùng dạ dày đã giúp ích rất nhiều trong việc xác định vị trí tổn thương của ung thư dạ dày, góp phần hỗ trợ cho các phẫu thuật viên đánh giá và quyết định phương thức phẫu thuật cho bệnh nhân. 1.3.3.1.3.2. Vị trí ung thư: UTDD có thể gặp ở bất cứ vị trí nào của dạ dày, hay gặp nhất ở vùng hang môn vị (60-70%), vùng BCN (18-30%) và các vùng khác ít gặp hơn như BCL khoảng 3%, đáy vị 12%, tâm vị 9,5%, ung thư dạ dày toàn bộ chiếm từ 8%-10% [4],[16]. Tuy nhiên, theo những nghiên cứu gần đây ở Hoa Kỳ, Nhật Bản và châu Âu cho thấy tỷ lệ ung thư ở đoạn gần dạ dày (tâm phình vị) có xu hướng tăng đáng kể [2],[6],[17]. Tỷ lệ béo phì, một yếu tố nguy cơ gây ung thư dạ dày vùng tâm vị, ngày càng tăng, cùng với việc điều trị sớm có hiệu quả tình trạng nhiễm Helicobacter Pylori,thay đổi thói quen sử dụng muối bảo quản thực phẩm, những yếu tố đã được chứng minh liên quan đến phát sinh ung thư dạ dày đoạn xa, là những giả thuyết đặt ra để giải thích sự chuyển dịch này [6]. 10 1.3.4.1.3.3. Đại thể: 1.3.4.1.1.3.3.1. Phân loại của Hiệp hội nội soi tiêu hoá Nhật Bản: Tổn thương đại thể được chia thành 6 típ: Hình . 1.2. Hình ảnh đại thể ung thư dạ dày [25].  Típ 0: Khối u khu trú ở niêm mạc, hạ niêm mạc, hoặc nhô lên, hoặc phẳng, hoặc lõm xuống nhẹ và được chia thành 3 thứ típ:  Típ 0I: típ lồi u có dạng polyp, dạng cục hay nhú nhung mao phát triển nổi lên trên niêm mạc.  Típ 0II - típ phẳng: - 0IIa - phẳng gồ: tổ chức u phát triển ở niêm mạc tạo thành một mảng nhỏ hơi gồ lên, ranh giới rõ , cao hơn so với niêm mạc xung quanh một ít. - 0IIb - phẳng dẹt: tổ chức u phát triển ở niêm mạc tạo thành mảng nhỏ, hơi chắc và tương đối phẳng so với niêm mạc xung quanh. - 0IIc - phẳng lõm: lõm nông so với bề mặt xung quanh, có thể thấy những vết xước bề mặt,có dịch phù mỏng bao phủ. - Típ 0III - típ loét: loét có độ sâu khác nhau 11  Típ I - dạng sùi: tổn thương có giơí hạn rõ, phát triển lồi vào trong lòng dạ dày, có loét trợt, có thể có xước trên bề mặt u. U có cuống hoặc có thể có đáy rộng xâm lấn thành dạ dày.  Típ II - loét: ổ loét hình đĩa,loét ở giữa bờ rõ và nhô cao. Có sự xâm lấn tối thiểu cùa bờ ổ loét hay đáy ổ loét. Đôi khi nền ổ loét có màu sắc loang lổ. thành ổ loét có thể nhẵn, thường gặp xước nông.  Típ III - loét xâm lấn: loét không rõ giới hạn, bờ ổ loét lẫn với niêm mạc bên cạnh, đáy ổ loét xâm lấn dạ dày và niêm mạc bên cạnh.  Típ IV - xâm lấn lan toả: còn gọi là ung thư xơ cứng dạ dày. U phát triển không có giới hạn rõ,lan toả toàn bộ hay phần lớn dạ dày: vách dạ dày cứng, lòng hẹp. trên vùng ung thư có thể gặp loét nông hay sâu, nhưng bờ ổ loét không rõ.  Típ V - những khối u về đại thể không thuộc những xếp loại trên. Đây là phân loại khá chi tiểt và có thể chia thành 2 loại rõ ràng, theo đó: - Típ 0: là tổn thương ở giai đoạn sớm, khi khối u kích thưỡc < 3cm. sự xâm lấn chủ yếu dưới dạng niêm mạc hoặc dưới lớp niêm mạc nhưng chưa xâm lẫn vào lớp cơ. - Típ I - V: là tổn thương ở giai đoạn muộn, khối u thường có kích thước lớn xâm nhập và lớp cơ thành dạ dày, có thể tới thanh mạc, xâm lấn vào các tạng lân cận và di căn hạch. 1.3.4.2.1.3.3.2. Phân loại của Borrmann (1962) gồm 4 típ. Típ Týp 1: Ddạng polyp có giới hạn rõ Týíp 2: Ddạng polyp có loét ở trung tâm Týíp 3: Ddạng loét nhưng ở rìa u có xâm nhập mô xung quanh Tíýp 4: Ddạng xơ đét Tương ứng các thể: sùi, loét, loét thâm nhiễm và thể thâm nhiễm. 12 1.3.5.1.3.4. Vi thể. Có nhiều hệ thống đã được đề nghị và đang cùng tồn tại,điều đó gây không ít khó khăn cho công tác thực hành cũng như trong việc đánh giá tiên lượng, lựa chọn phương pháp điều trị và trao đổi thông tin giữa các cơ sở với nhau. Trong số các phân loại, được sử dụng rộng rãi hơn cả là phân loại của Lauren (1965) và phân loại của WHO (2000). 1.3.5.1.1.3.4.1. Phân loại của Lauren (1965). UTBM dạ dày được chia thành 3 týíp:  Týíp ruột: gồm các tuyến loại ruột tân sản, giống như UTBM tuyến đại tràng, u phát triển dính liền theo kiểu “lan rộng”. tế bào u thường chứa không bào nhầy ở cực ngọn, có thể có cả chất nhầy trong lòng tuyến.  Týíp lan toả: thường không tạo thành tuyến mà phân tán trong các lớp thành dạ dày thành những đám tế bào hay riêng lể từng tế bào. Mô đệm xơ hoá nhiều làm thành tế bào xơ hoá rõ. UTBM tế bào nhẫn theo phân loại của WHO thuộc vào lớp này.  Týíp pha: gồm hỗn hợp hai týíp trên. Phân loại UTDD của Lauren được chấp nhận bởi các nhà dịch tễ học, týíp ruột thường gặp ở hang vị luôn kết hợp với dị sản ruột và biểu hiện liên quan tới môi trường, típ lan toả tương đối phổ biến ở người trẻ , gặp nhiều ở thân vị hơn, không kết hợp với dị sản ruột và có thể liên quan đến di truyền. Hệ thống phân loại này có ích trong xử trí phẫu thuật và đánh giá tiên lượng bệnh: cắt dạ dày bán phần đối với týíp ruột ( biệt hoá rõ và vừa) và cắt toàn bộ dạ dày với týíp lan toả (UTBM tế bào nhẫn). 13 1.3.5.2.1.3.4.2. Phân loại của WHO (2000). Bảng 1.1. Phân loại của Tổ chức y tế thế giới năm 2000 Típ mô học Mã số bệnh Tân sản nội biểu mô –- u tuyến 8140/02 Ung thư biểu mô tuyến 8140/3 Típ ruột 8140/3 Típ lan tỏa 8144/3 Ung thư biểu mô tuyến nhú 8260/3 Ung thư biểu mô tuyến ống 8211/3 Ung thư biểu mô tuyến nhầy 8480/3 Ung thư biểu mô tuyến nhẫn 8490/3 Ung thư biểu mô tuyến vảy 8560/3 Ung thư biểu mô tế bào vảy 8070/3 Ung thư biểu mô tế bào nhỏ 8041/3 Ung thư biểu mô không biệt hóa 8020/3 Các loại khác Carcinoid ( u nội tiết biệt hóa cao) 8240/3 UTBM tuyến được chia thành 3 mức độ biệt hoá: - Biệt hoá rõ: > 95% cấu trúc u hình thành tuyến, lòng tuyến rộng dễ nhận biết, phủ bởi các tế bào u thành thục, hầu hết là các tế bào u chế nhầy, các tế bào ruột hấp thu hình trụ cao có riềm bàn chải, điển hình có nhân hốc hoá hình oval hay hình tròn lớn ở cực đáy tế bào, chất nhiễm sắc thô vón, có nhiều hạt nhân lớn không đều, thường có nhiều phân chia. - Biệt hoá vừa: 50 - 95% cấu trúc u hình thành tuyến, thường các tuyến có 1 thể nang hoặc dạng sang với khối lượng mô đệm xen kẽ đa dạng. 14 - Kém biệt hoá: gồm 5 - 50% cấu trúc u hình thành tuyến, mất sự dính các tế bào, khuynh hướng tăng sinh lan toả thành cụm nhỏ tách rời, thường kích thích phản ứng xơ mạnh. Các tế bào u nhỏ không thành thục , nhân tế bào mất cực tính ở cực đáy, hạt nhân không đều, không điển hình, nhiều nhân chia và nhân chia không điển hình. Sự tương ứng giữa phân loại của WHO (2000) và phân loại Lauren (1965): WHO (2010) Lauren (1965) Ung thư biểu mô tuyến nhú Ung thư biểu mô tuyến ống Týp ruột Ung thư biểu mô tuyến nhầy Ung thư biểu mô tế bào nhẫn và Týp lan tỏa và các thể UTBM kém kết dính khác UTBM hỗn hợp 1.3.6.1.3.5. Týp pha Các dấu ấn phân tử trong UTDD: Ứng dụng những xét nghiệm phân tử như xét nghiệm gen CDH1 trong ung thư biểu mô dạ dày lan tỏa có tính di truyền (HDGC) và xét nghiệm HER2 có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán và điều trị ung thư dạ dày. 1.3.6.1.1.3.5.1. Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her2/neu : Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (HER2), một thành viên của gia đình thụ thể yếu tố phát triển (EGFR), một protein xuyên màng được mã hóa bởi gen tiền ung thư nằm trên nhiễm sắc thể 17q21, có chức năng điều hòa dẫn 15 truyền tín hiệu trong quá trình phân chia tế bào, biệt hóa, quá trình chết theo chương trình của tế bào và quá trình tăng sinh mạch. Hiện tượng khuyếch đại gen HER2 được chú ý mô tả trong ung thư dạ dày từ năm 1986 sau khi được phát hiện ở ung thư vú [24],[26]. Sự tăng biểu hiện protein HER2 được phát hiện bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch (IHC), sự khuyếch đại gen HER2 được xác định bằng kỹ thuật nhuộm lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) hay các kỹ thuật nhuộm lai tại chỗ khác (ISH). Tỷ lệ tăng biểu hiện HER2 trong ung thư dạ dày thay đổi trong nhiều nghiên cứu. Theo phân tích dữ liệu lớn nhất từ 11860 bệnh nhân trong 38 thống kê riêng lẻ, kết quả trung bình 17,9% (95%CI: 14,8-20,9), trong khi đó kết quả của nghiên cứu ToGA (2009) là 22,1% [26],[27]. Tỷ lệ có HER2(+) thay đổi theo vị trí khối u, gặp nhiều hơn ở ung thư đoạn gần dạ dày và đoạn thực quản tâm vị so với ung thư dạ dày đoạn xa [26],[28],[29]. Các kết quả nghiên cứu cũng cho thấy có sự liên quan giữa sự tăng biểu hiện HER2 và phân loại mô bệnh học ung thư dạ dày theo Lauren, theo đó HER2(+) thường gặp ở típ ruột so với típ lan tỏa và típ pha. Ung thư dạ dày ở người trẻ tuổi, với những ghi nhận từ nghiên cứu đã thực hiện, có tỷ lệ ung thư ở đoạn gần và típ mô học thể lan tỏa và típ pha theo Lauren chiếm ưu thế, hứa hẹn sẽ có những kết quả thú vị khi tìm hiểu mối liên quan giữa sự khuyếch đại gen HER2 và ung thư dạ dày ở những đối tượng này. Nghiên cứu pha III ToGA (2009) đã chứng minh kháng thể đơn dòng kháng HER2, Trastuzumab, khi kết hợp hóa trị (Capecitabine hoặc 5-FU và Cisplatin), có hiệu quả kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh, tăng tỷ lệ đáp ứng trong ung thư dạ dày tiến triến có HER2(+) [27],[30]. 16 Tuy nhiên, ý nghĩa của HER2 trong tiên lượng bệnh ung thư dạ dày còn nhiều ý kiến trái ngược, phần lớn các nghiên cứu hiện này cho thấy, nhưng chưa khẳng định được, sự tăng biểu hiện HER2 có vẻ là yếu tố tiên lượng xấu, liên quan đến sự phát sinh ung thư [31]. 1.3.6.2.1.3.5.2. Đột biến gen E-cadherin: Có khoảng 10% ung thư biểu mô dạ dày có tính chất gia đình, nhưng chỉ có khoảng 1-3% trường hợp phát sinh từ những hội chứng ung thư dạ dày có tính di truyền, như ung thư biểu mô dạ dày lan tỏa di truyền (HDGC), đa polyp u tuyến có tính gia đình, ung thư biểu mô đại trực tràng không polyp có tính di truyền (hội chứng Lynch), hội chứng đa polyp thiếu niên, hội chứng Peutz-Jeghers, hội chứng Li-Fraumeni và đa polyp tăng sản dạ dày [24]. HDGC là rối loạn di truyền do gen trội. Khoảng 30% cá thể mắc HDGC có đột biện gen ức chế u E-Cadherin hoặc CDH1. Sự bất hoạt của alen thứ 2 của E-Cadherin do đột biến, methyl hóa có khả năng kích hoạt sự hình thành ung thư dạ dày [32],[33]. Để chẩn đoán HDGS, ít nhất 2 trường hợp ung thư biểu mô dạ dày lan tỏa ở thành viên trong gia đình cách 1-2 thế hệ được ghi nhận và ít nhất trong đó có 1 người chẩn đoán khi dưới 50 tuổi; hoặc có ít nhất 3 thành viên trong gia đình, cách 1-2 thế hệ, có chẩn đoán ung thư dạ dày lan tỏa, không quan tâm đến tuổi tại thời điểm chẩn đoán. Rất khó để chẩn đoán HDGC ở giai đoạn sớm về mô bệnh học hay nội soi, độ ác tính cao của HDGC cùng với nguy cơ mắc ung thư dạ dày trong suốt cuộc đời người mang đột biến CDH1 lên đến trên 80%, cắt dạ dày toàn bộ dự phòng sẽ được tiến hành nhắm bảo vệ cuộc sống cho người bệnh sau khi khẳng định bởi kết quả xét nghiệm phân tử CDH1. Theo cập nhật mới nhất của hiệp hội quốc tế về ung thư dạ dày, xét nghiệm tìm đột biến CDH1 được khuyến cáo ở những đối tượng: (1) Có hai thành viên gia đình bị ung 17 thư dạ dày, một trong đó là ung thư thể lan tỏa; (2) Ba thành viên gia đình cách một hoặc 2 thế hệ bị ung thư dạ dày, trong đó có một trường hợp bị ung thư thể lan tỏa; (3) một người thân bị ung thư dạ dày lan tỏa trước tuổi 40; (4) Tiền sử bản thân hoặc gia đình bị ung thư dạ dày lan tỏa và ung thư vú thể tiểu thùy, có trường hợp chẩn đoán trước 50 tuổi [24]. 1.3.7.1.3.6. Xếp giai đoạn của UTDD theo AJCC 2010: T (U nguyên phát) TX U nguyên phát không đánh giá được T0 Không có bằng chứng của u nguyên phát Tis Ung thư biểu mô tại chỗ. T1 U khu trú ở lớp niêm mạc, cơ niêm hoặc dưới niêm mạc. T1a U khu trú ở niêm mạc hoặc cơ niêm. T1b U lan tới lớp dưới niêm mạc T2 U lan tới lớp cơ T3 U xâm lấn lớp dưới thanh mạc, chưa xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng) hoặc cấu trúc lân cận. T4 U xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng) và cấu trúc xung quanh N (Hạch bạch huyết vùng) NX Hạch bạch huyết vùng không đánh giá được N0 Không di căn hạch vùng N1 Di căn 1-2 hạch di căn N2 Di căn 3-6 hạch di căn N3 Di căn từ 7 hạch trở lên N3a Di căn từ 7- 15 hạch N3b Di căn từ 16 hạch trở lên M (Di căn xa) MX Di căn xa không đánh giá được 18 M0 Không có di căn M1 Di căn xa Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn UTDD theo AJCC - 2010 Giai đoạn 0 IA IB IIA IIB IIIA IIIB IIIC IV T Tis T1 T1 T2 T1 T2 T3 T1 T2 T3 T4a T2 T3 T4a T3 T4a T4b T4a T4b T bất kỳ N N0 N0 N1 N0 N2 N1 N0 N3 N2 N1 N0 N3 N2 N1 N3 N2 N0,1 N3 N2,3 N bất kỳ M M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 1.4. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ DẠ DÀY. 1.4.2.1.4.1. Các triệu chứng lâm sàng. Triệu chứng lâm sàng của UTDD thường rất nghèo nàn và không đặc hiệu với các biểu hiện ấm ách, đầy hơi vùng thượng vị, đau thượng vị không có chu kỳ, nuốt nghẹn, mệt mỏi và chán ăn, gầy sút cân. Bệnh nhân có thể đến viện vì biến chứng như thủng dạ dày, hẹp môn vị hoặc xuất huyết tiêu hóa. Sờ thấy u ở thượng vị, hạch thượng đòn, bụng chướng dịch là dấu hiệu bệnh đã ở giai đoạn tiến triển. Nguyễn Đình Hối chia triệu chứng UTDD làm 2 nhóm: 19 - Nhóm các triệu chứng sớm và không đặc hiệu: chán ăn, ăn không tiêu, gầy sút, da xanh, mệt mỏi. - Nhóm các triệu chứng rõ rệt: đau bụng, khối u bụng, thể trạng suy kiệt, hạch thượng đòn trái, khối u buồng trứng, di căn xương hoặc các biến chứng như thủng dạ dày, xuất huyết tiêu hóa. 1.4.3.1.4.2. Các thăm dò cận lâm sàng 1.4.3.1.1.4.2.1. Chụp dạ dày hàng loạt có thuốc cản quang. Là phương pháp kinh điển để chẩn đoán ung thư dạ dày, tuy nhiên hiện nay với sự tiến bộ của nhiều kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh khác, chỉ định Xquang dạ dày ngày càng được thay thế dần. 1.4.3.2.1.4.2.2. Nội soi dạ dày ống mềm và sinh thiết. 1.4.3.2.1. * Hình ảnh tổn thương ở giai đoạn sớm  Thể u lồi (típ 1): tổn thương chỉ hơi lồi lên bề mặt, vài nốt nhỏ, màu đỏ sần sùi, ranh giới tương đối rõ. Có thể nhìn rõ qua ống nội soi, màn hình hoặc có thể bơm xanh methylen hay đỏ Congo sẽ thấy rõ hơn.  Thể bề mặt (típ 2): tổn thương chỉ nằm ở bề mặt dạ dày, có khi chỉ là một trợt nông trên nếp niêm mạc to, phì đại. Loại này thường ranh giới không rõ. Tổn thương dưới 3 hình thái 2a (Elavant), 2b (Flat), 2c (Depressed) phát hiện qua sự biến đổi màu sắc của tổn thương. Những trường hợp này cần phải sinh thiết nhiều mảnh, xung quanh vị trí tổn thương và trong vùng của tổn thương.  Thể loét (típ 3): tổn thương là những ổ loét nông bờ không đều, hơi lồi cao, niêm mạc mất, có khi sần sùi.  * Hình ảnh tổn thương ở giai đoạn tiến triển.  Thể sùi: là khối u sùi trong lòng của dạ dày, u to nhỏ không đều, ở giữa và trên bề mặt ăn vào tổ chức khối u, có nhiều tổ chức hoại tử, màu trắng sẫm lồi lõm, nhiều hốc. Hoặc ổ loét đáy trắng, cứng, lộ rõ những mạch máu đen 20 hay tím sẫm hoặc có những đám hoại tử chảy máu hay có cục máu đen bám chắc. Có những khối u sùi thâm nhiễm hết một phần hay toàn bộ dạ dày.  Thể loét: là những ổ loét rõ, điển hình, thường nằm ở bờ cong nhỏ, mặt trước, mặt sau. Đặc điểm ổ loét: đáy nông, nham nhở, có đám sần sùi, bờ lồi lõm không đều, gồ cao, xung quanh niêm mạc mất nếp, đôi khi có đám trợt nông rải rác. Khi sinh thiết rất khó lấy tổ chức dưới niêm mạc.  Thể thâm nhiễm: tổn thương thường nằm ở vùng hang vị, môn vị, hoặc toàn bộ dạ dày. Khi đưa ống soi vào có thể thấy lòng dạ dày bị chít hẹp, trên bề mặt là đám loét trợt nông rải rác, có đám tổ chức hoại tử với giả mạc trắng bám thành từng mảng. Khi tiến hành sinh thiết trong những trường hợp này thường rất khó lấy được tổ chức. 1.4.3.3.1.4.2.3. Tế bào học. Phương pháp có độ tin cậy và chính xác khá cao trong chẩn đoán ung thư dạ dày. Độ chính xác của phương pháp phụ thuộc vào việc lấy mẫu bệnh phẩm như rửa dạ dày, áp mảnh sinh thiết, lấy mẫu tế bào học bằng bàn chải. Tuy nhiên ngày nay phương pháp này ít được sử dụng. 1.4.3.4.1.4.2.4. Phương pháp mô bệnh học. Đây là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh ung thư. Trong đó, mô bệnh học trước mổ có giá trị chẩn đoán xác định ung thư dạ dày, còn mô bệnh học sau mổ giúp đánh giá chính xác thể mô bệnh học, giai đoạn bệnh, kiểm tra lại kết quả của nội soi sinh thiết từ đó đưa ra hướng điều trị bổ trợ và tiên lượng bệnh. 1.4.3.5.1.4.2.5. Chụp cắt lớp vi tính (CT Scan). Hình ảnh tổn thương thâm nhiễm sang các tạng xung quanh rất rõ nét. Trong các trường hợp ung thư di căn vào gan, tụy… có thể xác định được vị trí, kích thước và mức độ xâm lấn để có chỉ định điều trị. Tại Việt Nam sử dụng CT trong chẩn đoán UTDD còn chưa được rộng rãi, thường được áp dụng cho các