Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứn thuốc chống động kinh tại trung tâm dị ứng miễn dịch lâm sàng bv bạch mai từ 1 2011 12 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ……….***………. LÊ PHI HOÀNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ ĐA KHOA KHÓA 2009 - 2015 Người hướng dẫn khoa học: 1. ThS. NGUYỄN THỊ MAI HƯƠNG 2. ThS. NGUYỄN VĂN ĐĨNH HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành được khóa luận này tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: Ban giám hiệu, Phòng đào tạo đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt những năm học tại trường. Ths. Nguyễn Thị Mai Hương và Ths. Nguyễn Văn Đĩnh – Giảng viên môn Dị ứng – Miễn dịch, trường Đại học Y Hà Nội. Các thầy cô đã tận tình dìu dắt, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong những bước đầu tiên trên con đường nghiên cứu khoa học. PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn - Giám đốc Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai, Trưởng bộ môn Dị ứng – Miễn dịch trường Đại học Y Hà Nội và các thầy cô trong bộ môn Dị ứng – Miễn dịch đã góp nhiều công sức giảng dạy, đào tạo tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận này. Các y bác sĩ, y tá và nhân viên Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, Phòng kế hoạch tổng hợp, Phòng lưu trữ hồ sơ bệnh viện Bạch Mai, cán bộ thư viện Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành khóa luận này. Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bố Mẹ tôi, người đã sinh thành, nuôi dưỡng, hướng nghiệp cho tôi và những người thân yêu, bạn bè đã luôn giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành khóa luận này. Hà Nội, ngày tháng 5 năm 2015 Sinh viên Lê Phi Hoàng LỜI CAM ĐOAN Tôi là Lê Phi Hoàng, sinh viên tổ 21 lớp Y6F Trường Đại học Y Hà Nội. Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu và kết quả thu được trong khóa luận này là trung thực và chưa từng được công bố trong các công trình nào khác. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về tính chính xác của những thông tin và số liệu đưa ra. Hà Nội, ngày tháng 5 năm 2015 Sinh viên Lê Phi Hoàng MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 3 1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng dị ứng thuốc nặng ........................ 3 1.1.1. Hội chứng Stevens-Johnson và Hội chứng Hoại tử thượng bì nhiễm độc.. 3 1.1.2 Hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu acid và triệu chứng toàn thân ............................................................................. 6 1.1.3. Ban mụn mủ cấp toàn thân............................................................ 7 1.2. Dị ứng thuốc chống động kinh ............................................................... 8 1.2.1. Các loại thuốc chống động kinh ................................................... 8 1.2.2. Tình hình dị ứng thuốc chống động kinh ...................................... 9 1.2.3. Cơ chế bệnh sinh ......................................................................... 10 1.2.4. Dị ứng chéo các thuốc chống động kinh..................................... 12 1.2.5. Test chẩn đoán dị ứng thuốc chống động kinh ........................... 13 1.2.6. Điều trị dị ứng với thuốc chống động kinh ................................. 15 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............. 16 2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 16 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân .................................................. 16 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................... 18 2.2. Phương pháp nghiên cứu...................................................................... 18 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu..................................................................... 18 2.2.2. Thu thập thông tin ....................................................................... 18 2.3. Xử lý số liệu ......................................................................................... 20 2.4. Sai số và cách khắc phục sai số............................................................ 20 2.5. Vấn đề đạo đức nghiên cứu.................................................................. 20 2.6. Hạn chế của đề tài ................................................................................ 21 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................... 22 3.1. Đặc điểm lâm sàng ............................................................................... 22 3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo giới ....................................................... 22 3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo tuổi ....................................................... 23 3.1.3. Tiền sử dị ứng ............................................................................. 23 3.1.4. Các chỉ định dùng thuốc chống động kinh của bệnh nhân ......... 24 3.1.5. Các thuốc chống động kinh gây dị ứng ...................................... 24 3.1.6. Các thể lâm sàng ......................................................................... 25 3.1.7. Thời gian từ khi dùng thuốc đến khi có triệu chứng................... 26 3.1.8. Triệu chứng lâm sàng.................................................................. 26 3.2. Đặc điểm cận lâm sàng ........................................................................ 28 3.2.1. Số lượng các loại bạch cầu ......................................................... 28 3.2.2. Các chỉ số sinh hóa máu.............................................................. 29 3.2.3. Xét nghiệm nước tiểu .................................................................. 30 3.2.4. Xét nghiệm virus ......................................................................... 30 3.2.5. Tỷ lệ gặp các yếu tố chẩn đoán DRESS theo tiêu chuẩn RegiSCAR................................................................................... 31 3.2.6. Thang điểm SCORTEN và tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN .. 32 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .............................................................................. 33 4.1. Đặc điểm lâm sàng ............................................................................... 33 4.1.1. Phân bố bệnh nhân theo giới ....................................................... 33 4.1.2. Phân bố bệnh nhân theo tuổi ....................................................... 33 4.1.3. Tiền sử dị ứng ............................................................................. 34 4.1.4. Các chỉ định dùng thuốc chống động kinh của bệnh nhân ......... 34 4.1.5. Các thuốc chống động kinh gây dị ứng ...................................... 34 4.1.6. Các thể lâm sàng ......................................................................... 35 4.1.7. Thời gian từ khi dùng thuốc tới khi xuất hiện triệu chứng ......... 36 4.1.8. Triệu chứng lâm sàng.................................................................. 36 4.2. Đặc điểm cận lâm sàng ........................................................................ 38 4.2.1. Số lượng các loại bạch cầu ......................................................... 38 4.2.2. Các chỉ số sinh hóa máu.............................................................. 39 4.2.3. Bất thường về xét nghiệm nước tiểu ........................................... 39 4.2.4. Xét nghiệm virus ......................................................................... 40 4.2.5. Tỷ lệ gặp các yếu tố chẩn đoán DRESS theo tiêu chuẩn RegiSCAR................................................................................... 40 4.2.6. Thang điểm SCORTEN và tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN. 41 KẾT LUẬN ..................................................................................................... 42 KIẾN NGHỊ .................................................................................................... 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AEDs Các thuốc chống động kinh (Anti- Epileptic Drugs) AGEP Ban mụn mủ cấp toàn thân (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis) AHS Hội chứng quá mẫn thuốc chống động kinh (Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome) BC Bạch cầu BC ĐNTT Bạch cầu đa nhân trung tính CMV Cytomegalo Virus DRESS Hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ưa acid và triệu chứng toàn thân (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) EBV Epstein-Barr Virus HLA Kháng nguyên bạch cầu người (Human Leucocyte Antigen) HSV Herpes Simplex Virus SCARs Phản ứng tổn thương da nặng (Severe Cutaneous Adverse Reactions syndromes) SJS Hội chứng Stevens Johnson (Stevens-Johnson Syndrome) TEN Hội chứng hoại tử thượng bì nhiễm độc (Toxic Epidermal Necrolysis) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Nguy cơ tử vong theo SCORTEN .................................................... 5 Bảng 1.2: Phân loại các thuốc chống động kinh ............................................... 9 Bảng 3.1: Các chỉ định dùng thuốc chống động kinh của bệnh nhân ............. 24 Bảng 3.2: Một số triệu chứng khác ................................................................. 28 Bảng 3.3: Số lượng các loại bạch cầu ............................................................. 28 Bảng 3.4: Biến đổi về men gan ....................................................................... 29 Bảng 3.5: Tổn thương chức năng thận ............................................................ 29 Bảng 3.6: Tỷ lệ gặp các yếu tố chẩn đoán DRESS theo RegiSCAR .............. 31 Bảng 3.7: Thang điểm SCORTEN của bệnh nhân SJS và TEN ..................... 32 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới ...................................................... 22 Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo tuổi ...................................................... 23 Biểu đồ 3.3: Các thuốc chống động kinh gây dị ứng ...................................... 24 Biểu đồ 3.4: Các thể lâm sàng......................................................................... 25 Biểu đồ 3.5: Thời gian từ khi dùng thuốc đến khi xuất hiện triệu chứng. ...... 26 Biểu đồ 3.6: Biểu đồ biểu hiện sốt .................................................................. 26 Biều đồ 3.7: Các tổn thương da....................................................................... 27 Biểu đồ 3.8: Tổn thương niêm mạc hốc tự nhiên ở bệnh nhân SJS và TEN .. 27 Biểu đồ 3.9: Bất thường về xét nghiệm nước tiểu .......................................... 30 Biểu đồ 3.10: Kết quả các xét nghiệm virus ................................................... 30 Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN................................ 32 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Cơ chế dị ứng typ IV ......................................................................... 3 Hình 1.2: Bọng nước ở bệnh nhân SJS do tegretol ........................................... 5 Hình 1.3: Bóc tách thượng bì ở bệnh nhân TEN .............................................. 5 Hình 1.4: Tổn thương da ở bệnh nhân DRESS ................................................. 7 Hình 1.5: Ban mụn mủ cấp toàn thân................................................................ 8 Hình 1.6: Cấu trúc hóa học của một số thuốc chống động kinh ....................... 9 Hình 1.7: Quy trình thực hiện và đọc kết quả test áp. .................................... 14 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trên thế giới tỷ lệ mắc động kinh khoảng 0,5–1% còn tại Việt Nam tỷ lệ này khoảng 4,5-5,4% [1]. Có khá nhiều loại thuốc chống động kinh (AntiEpileptic Drugs – AEDs) được sử dụng để điều trị các thể khác nhau của động kinh như carbamazepine, phenytoin, valproic acid, phenolbarbital, lamotrigine, topiramate và primidone. Ngoài chỉ định điều trị động kinh, một số thuốc còn được sử dụng khá rộng rãi trong nhiều bệnh lý khác như đau dây thần kinh số 5, các loại đau do yếu tố thần kinh, đau nửa đầu, co giật trong các bệnh toàn thể hay các bệnh ác tính ở não. Hội chứng quá mẫn thuốc chống động kinh (Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome - AHS) là một phản ứng có hại thường gặp và nguy hiểm của AEDs. AHS đã được báo cáo nhiều nhất với các thuốc carbamazepine, phenytoin và phenolbarbital. Mặc dù tỷ lệ mắc là rất hiếm, khoảng 1 trong 1000-10000 người dùng thuốc, AHS là một phản ứng có hại nghiêm trọng thường dẫn tới nhập viện thậm chí tử vong [2]. Các biểu hiện lâm sàng của AHS bao gồm bộ ba triệu chứng: sốt, phát ban ngoài da và tổn thương các cơ quan. Các tổn thương ngoài da trong AHS rất đa dạng, có thể nhẹ như nổi ban đỏ, viêm da, hồng ban đa dạng hoặc rất nặng với tỷ lệ tử vong cao. Dị ứng thuốc có tổn thương da nặng (Severe Cutaneous Adverse Reactions syndromes - SCARs) chiếm 9-13% các bệnh nhân AHS [3]. Đây chính là nguyên nhân hàng đầu khiến bệnh nhân phải nhập viện. SCARs do thuốc chống động kinh đang là vấn đề ngày càng được quan tâm của các thầy thuốc lâm sàng. 2 Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứng thuốc chống động kinh tại Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai từ 1/2011 tới 12/2014” nhằm mục đích: 1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứng thuốc chống động kinh. 2. Nghiên cứu đặc điểm cận lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứng thuốc chống động kinh. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU Tổn thương da nặng do dị ứng thuốc chống động kinh là những phản ứng type muộn, xảy ra qua trung gian tế bào lympho T. Sau lần đầu tiếp xúc dị nguyên (dị nguyên ở đây có thể là các thuốc chống động kinh hay các thuốc và thực phẩm có nhân thơm), các đại thực bào sẽ “xử lý” và trình diện các nhóm quyết định kháng nguyên cho tế bào lympho T tạo nên các tế bào lympho T mẫn cảm. Lần sau, khi các dị nguyên này xâm nhập cơ thể, các tế bào lympho T đã được mẫn cảm sẽ kết hợp với dị nguyên tạo phức hợp miễn dịch. Dưới tác dụng của các yếu tố hóa hướng động, các đại thực bào tới thực bào phức hợp miễn dịch này và giải phóng các lymphokin trong đó có các yếu tố gây viêm, yếu tố phân hủy lympho bào, yếu tố ức chế di tản bạch cầu và đại thực bào,… gây ra các biểu hiện lâm sàng. Hình 1.1: Cơ chế dị ứng typ IV 1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng dị ứng thuốc nặng 1.1.1. Hội chứng Stevens-Johnson (Stevens-Johnson Syndrome – SJS) và Hội chứng Hoại tử thượng bì nhiễm độc (Toxic Epidermal Necrolysis – TEN) Hội chứng SJS và TEN là những phản ứng thuốc rất nặng. 95% bệnh nhân SJS và TEN là do thuốc. Các thuốc gây SJS và TEN nhiều nhất là kháng 4 sinh, các thuốc chống động kinh, thuốc kháng viêm không steroid, allopurinol [4], [5], [6]. Một số nghiên cứu gần đây tại Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng bệnh viện Bạch Mai cho thấy carbamazepine là nguyên nhân hàng đầu gây SJS và TEN (31,4-40%) [7], [8]. Cả SJS và TEN đều đặc trưng bởi tình trạng nổi ban đỏ toàn thân, bóc tách thượng bì và loét niêm mạc các hốc tự nhiên, đặc biệt là niêm mạc mắt, miệng và bộ phận sinh dục [7], [9]. Ngoài ra, tổn thương các cơ quan nội tạng cũng thường gặp đặc biệt là gan, thận [4], [7], [9]. SJS và TEN có nguyên nhân và cơ chế giống nhau. Sự khác nhau chính giữa SJS và TEN là độ nặng của tổn thương da dựa vào diện tích của vùng da bị bóc tách. Với SJS, diện tích bóc tách thượng bì < 10% còn với TEN là > 30%. Khi diện tích bóc tách thượng bì từ 10-30%, bệnh nhân được chẩn đoán mắc hội chứng chồng chéo SJS/TEN [10]. Các nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra mối liên hệ chặt chẽ giữa các gen HLA- B* 5801 và HLA-B* 1502 với SJS và TEN. Người mang gen HLA-B* 1502 có nguy cơ cao bị SJS và TEN do carbamazepine còn những người mang gen HLA-B* 5801 có nguy cơ cao bị SJS và TEN do allopurinol [11], [12]. SJS và TEN là những thể dị ứng nặng có tỷ lệ tử vong cao (15,6% chung với cả 2 thể), riêng với SJS là 9%, TEN là 26,7% [6]. Thang điểm SCORTEN được dùng để tiên lượng khả năng tử vong của bệnh nhân SJS và TEN, bao gồm 7 yếu tố: 1. Tuổi > 40 2. Nhịp tim > 120 lần/phút 3. Có sự hiện diện của ung thư 4. Bóc tách thượng bì > 10% cơ thể vào ngày thứ nhất 5. Ure máu > 28 mg/dl (10 mmol/l) 6. Glucose > 252 mg/dl (14 mmol/l) 7. Bicarbonate < 20 mEq/l 5 Mỗi yếu tố trên được cho 1 điểm. SCORTEN là tổng số điểm của 7 yếu tố (điểm tối đa là 7), điểm số càng cao thì khả năng tử vong càng tăng. SCORTEN được tính trong vòng 24 giờ đầu nhập viện và tính lại vào ngày thứ 3 [13]. Bảng 1.1: Nguy cơ tử vong theo SCORTEN Điểm 0-1 2 3 4 5-7 Tỷ lệ tử vong (%) 3,2 12,1 35,3 58,3 > 90 Hình 1.2: Bọng nước ở bệnh nhân SJS do tegretol Hình 1.3: Bóc tách thượng bì ở bệnh nhân TEN 6 1.1.2 Hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu acid và triệu chứng toàn thân (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS) Là biểu hiện nặng của phản ứng dị ứng thuốc có tỷ lệ tử vong cao. Bệnh thường xuất hiện sau 1 đến 8 tuần sau khi tiếp xúc với thuốc với các triệu chứng: mệt mỏi, sốt cao 39 - 40°C, viêm họng, sưng hạch. Khoảng 50% bệnh nhân có biểu hiện viêm gan, 30% bệnh nhân tăng bạch cầu ái toan. Nhiều thuốc có thể gây ra DRESS bao gồm: sulfonamid, phenobarbital, carbamazepin, allopurinol, sulfasalazin [14]. Tiêu chuẩn RegiSCAR để chẩn đoán DRESS [15] : 1. Nằm viện 2. Dị ứng nghi do thuốc 3. Phát ban cấp tính 4. Sốt > 38 ° C * 5. Hạch to tối thiểu ở 2 vị trí * 6. Sự tham gia của ít nhất 1 cơ quan nội tạng * 7. Bất thường về máu * :  Bạch cầu Lympho tăng hoặc giảm  Bạch cầu ái toan tăng  Tiểu cầu giảm Cần 3 trong 4 tiêu chuẩn đánh dấu (*) để chẩn đoán. 7 Hình 1.4: Tổn thương da ở bệnh nhân DRESS 1.1.3. Ban mụn mủ cấp toàn thân (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis – AGEP) Bệnh thường xảy ra sau vài ngày dùng thuốc, khởi đầu là mệt mỏi, sốt song thường không cao, ban đỏ, ngứa, sau đó xuất hiện nhiều và nhanh mụn mủ nhỏ vô khuẩn toàn thân. Có thể còn có nhiều dạng tổn thương khác trên da như sẩn, mụn nước, hồng ban đa dạng và ít khi có loét niêm mạc. Nguyên nhân của hội chứng này chủ yếu là do các thuốc kháng sinh (sulfonamid, quinolon, ampicilin) và diltiazem [12]. Tiêu chuẩn chẩn đoán AGEP: [16] 1. Tổn thương là mụn mủ cấp 2. Sốt trên 38° C 3. Tăng bạch cầu trung tính hoặc/và tăng nhẹ bạch cầu ưa acid 4. Trên sinh thiết da có nhiều mụn mủ ở lớp thượng bì hoặc dưới lớp thượng bì. 5. Thường tự khỏi sau 15 ngày. 8 Hình 1.5: Ban mụn mủ cấp toàn thân 1.2. Dị ứng thuốc chống động kinh 1.2.1. Các loại thuốc chống động kinh Kể từ khi thuốc chống động kinh đầu tiên là potassium Bromide được sử dụng vào giữa thế kỷ thứ 19 và phenobarbital được sử dụng vào đầu thế kỷ 20, cho tới nay đã có rất nhiều thuốc được sử dụng trong điều trị động kinh. Tuy nhiên sau cùng chỉ còn 4 thuốc thường được sử dụng nhiều nhất là: phenobarbital, phenytoin, carbamazepine và valproic acid, các thuốc này là thuốc chống động kinh cổ điển. Từ đầu thập niên 90 thì có thêm một số thuốc mới được sử dụng, đây là các thuốc chống động kinh thuộc thế hệ mới, các thuốc loại này thường có phổ tác dụng rộng và ít tác dụng phụ hơn các thuốc cổ điển. Các thuốc chống động kinh thế hệ mới gồm có: gabapentine, lamotrigine, felbamate, vigabatrine, tiagabine, zonisamide, topiramate. 9 Carbamazepine Phenolbarbital Phenyltoin Sodium valproate Hình 1.6: Cấu trúc hóa học của một số thuốc chống động kinh Bảng 1.2: Phân loại các thuốc chống động kinh [17]. Thuốc chống động kinh thơm thế hệ 1 Thuốc chống động kinh thơm thế hệ 2 Diphenylhydantoin, Phenobarbital Ethosuximide, Primidone Carbamazepine, Benzodiazepine Oxcarbazepine Thuốc chống động kinh không thơm Axit valproic Thuốc chống động kinh thơm mới Lamotrigine, Topiramate, Felbamate Thuốc chống động kinh không thơm mới Gabapentin, Vigabatrin 1.2.2. Tình hình dị ứng thuốc chống động kinh Theo nghiên cứu của 1 số tác giả, tỷ lệ AHS khoảng 1/1000-1/10000 người dùng thuốc. Nghiên cứu của Xiang-qing Wang (2010) còn chỉ ra tỷ lệ dị ứng cao hơn đó rất nhiều (3,61% người dùng thuốc). Hầu hết các báo cáo của AHS liên quan đến sử dụng carbamazepin, phenolbarbital và phenytoin, một số ít liên quan tới lamotrigine và acid valproic [2], [18]. Thuốc chống 10 động kinh là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây 2 thể dị ứng nặng là SJS và TEN. Theo 2 nghiên cứu của Lương Đức Dũng (2014) và Phùng Thị Phương Tú (2012) được thực hiện tại trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng bệnh viện Bạch Mai, nguyên nhân gây SJS và TEN nhiều nhất là carbamazepine (lần lượt chiếm 31,4% và 40%) [7], [8]. 1.2.3. Cơ chế bệnh sinh AHS là dị ứng thuốc typ 4 theo phân loại của Gell và Coombs. Bệnh thường khởi phát muộn sau dùng thuốc 2 - 4 tuần với biểu hiện chủ yếu gồm bộ ba triệu chứng: sốt, tổn thương da và tổn thương cơ quan. Cơ chế chính xác của loại AHS chưa được biết rõ nhưng được cho là gồm ít nhất ba yếu tố: sự thiếu hụt hoặc bất thường của enzym hydroxylase epoxide (một enzyme giải độc các chất chuyển hóa của thuốc chống co giật), sự kích hoạt của virus Herpes và khuynh hướng chủng tộc với một số kháng nguyên bạch cầu người như HLA- B* 1502 [2]. 1.2.3.1. Sự thiếu hụt hoặc bất thường của enzym hydroxylase epoxide Thuốc chống co giật thơm như phenytoin, carbamazepine, phenobarbital được chuyển hóa ở gan bởi cytochrome P450 (CYP), trải qua quá trình oxy hóa sau đó tạo ra các arene oxit. Arene oxit là một sản phẩm chuyển hóa trung gian độc hại và nó được chuyển thành các sản phẩm không độc bởi microsome epoxide hydroxylase (MEH) hoặc bằng glutathione transferase. Ngoài ra, nó cũng có thể tự chuyển đổi thành các dẫn xuất phenol không độc hại [19], [20], [21]. Khi các arene oxit không được khử độc, nó sẽ gây chết tế bào bằng cách liên kết đồng hóa trị với các đại phân tử hoặc bằng cách hoạt động như những kháng nguyên [21], [22], [23]. Những kháng nguyên này liên kết với các phức hệ hòa hợp mô trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên. Từ đó tế bào T nhận diện các kháng nguyên này và được hoạt hóa tiết các cytokine gây độc tế bào.