Tài liệu Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định

Bộ y tế TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ CHÚ Ý KHI CHỈ ĐỊNH nhà xuất bản y học Hà Nội - 2006 Chủ biên GS. TS. Lê Ngọc Trọng TS. Đỗ Kháng Chiến Biên soạn GS. Đàm Trung Bảo DS.CK I. Nguyễn Thị Phương Châm DS.CKII. Vũ Chu Hùng GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền GS. Đặng Hanh Phức DS.CKII. Nguyễn Xuân Thu DS.CK II. Vũ Ngọc Thuý BS.CK II. Nguyễn Văn Tiệp Hiệu đính DS. Đỗ Quý Diệm GS.TSKH. Hoàng Tích Huyền Thư ký biên soạn DS CKI. Nguyễn Thị Phương Châm Thư ký BS. Đặng Thu Hà DS. Phạm Thanh Huyền BS. Trương Lê Vân Ngọc ThS. Lương Ngọc Phương ThS. Đặng Quang Tấn BS. Hoàng Thu Thủy BS. Nguyễn Hải Yến Xây dựng phần mềm ThS. Phạm xuân viết 3 LỜI NÓI ĐẦU Thực hành kê đơn tốt, thực hành dược tốt và thực hành chăm sóc người bệnh tốt là các khâu nhằm đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý, an toàn cho người bệnh. Khi điều trị cho người mắc đồng thời nhiều bệnh thì không thể tránh được phải dùng đồng thời nhiều thuốc. Nhưng sử dụng đồng thời nhiều thuốc cùng lúc có thể gây ra một trạng thái bệnh lý do tương tác thuốc - thuốc. Mặt khác cần thận trọng khi sử dụng thuốc trên một số bệnh nhân đặc biệt như suy gan, suy thận, suy mạch vành, người cao tuổi, phụ nữ có thai và cho con bú... Làm thế nào để vừa đạt được hiệu quả điều trị, nhưng tránh được tương tác bất lợi để đảm bảo an toàn cho người bệnh, có nghĩa là đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý, an toàn. Yêu cầu này đòi hỏi các nhà chuyên môn về y tế cần thận trọng trong tất cả các khâu sử dụng thuốc cho người bệnh: Trước hết bác sĩ kê đơn phải đảm bảo đơn không có các nguy cơ đã biết; tiếp theo là dược sĩ có trách nhiệm phát hiện các tương tác thuốc nguy hiểm khi đọc đơn thuốc; cuối cùng là điều dưỡng phải nhận biết những dấu hiệu lâm sàng của một hay nhiều tác dụng nguy hại khi người bệnh dùng thuốc và đảm bảo đưa thuốc vào dịch tiêm truyền, pha nhiều thuốc trong cùng một bơm tiêm những hoạt chất tương hợp về phương diện lý hoá. Như vậy bác sĩ, dược sĩ và điều dưỡng đều cần có thông tin về tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định. Bác sĩ, dược sĩ và điều dưỡng không phải lúc nào cũng có thể nhớ hết được tất cả mọi thông tin về tương tác thuốc và các chú ý khi chỉ định. Do đó cần có một cuốn sách để tra cứu, giúp tránh những sai sót do thiếu thận trọng ít nhiều có thể gây ra nguy hiểm, hoặc giúp ta kiểm tra lại khi có nghi ngờ trong điều trị. Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định là cuốn sách giúp bác sĩ thực hành kê đơn tốt, dược sĩ thực hành dược tốt và điều dưỡng thực hành dùng thuốc đúng cách, theo dõi phát hiện biểu hiện bất thường của người bệnh khi dùng thuốc. Đặc biệt trong những trường hợp bắt buộc cần kết hợp thuốc cho người bệnh thì bác sĩ có thể tiên đoán và chuẩn bị xử trí khi có tương tác bất lợi xảy ra. Khi nghiên cứu về Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định bác sĩ, dược sĩ và điều dưỡng có thể đánh giá được nguy cơ đối với người bệnh ở từng trường hợp cụ thể, nhằm thực hiện sử dụng thuốc hợp lý, an toàn cho người bệnh. Vì khuôn khổ của cuốn sách (về thời điểm và tài liệu tham khảo khi biên soạn có hạn) nên những thuốc không có trong sách hoặc phần mềm này không có nghĩa là không có chú ý khi chỉ định và không có tương tác thuốc. Tương tác thuốc trong cuốn sách này chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc, không đề cập đến tương tác thuốc thức ăn hoặc các loại tương tác khác. Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định là cuốn sách để tra cứu nhanh, thuận lợi trong thực hành, đồng thời là cơ sở dữ liệu cho phầm mềm kèm theo, do đó về cấu trúc cuốn sách có một số đặc điểm khác so với một cuốn sách thông thường (mỗi tương tác thuốc được trình bày hai lần, mỗi lần ở một họ tương tác với nhau). Phần mềm dùng trên hệ điều hành Windows cho phép tìm và phát hiện những tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định của tất cả các thuốc ghi trong sách, không phụ thuộc vào phân loại thuốc tra cứu nằm trong bao nhiêu họ, trong khi cuốn sách in chỉ cho phép tìm hiểu các thuốc có trong hai họ của cuốn sách. 4 Mặc dù được tổ chức biên soạn công phu và thẩm định chặt chẽ, nhưng do biên soạn lần đầu, chắc chắn cuốn Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định không tránh khỏi thiếu sót. Ban biên soạn xin chân thành cám ơn sự đóng góp quý báu của các chuyên gia y, dược trong quá trình biên soạn và sự góp ý của các bạn đồng nghiệp trong quá trình sử dụng để cuốn sách được hoàn thiện hơn trong những lần tái bản sau. Hà Nội, tháng 7 năm 2006 Ban biên soạn 5 MỤC LỤC Lời nói đầu 5 Hướng dẫn sử dụng sách và phần mềm 9 I. Tra cứu thông tin 1. Tra sách tìm thông tin 9 2. Tra trên phần mềm tìm thông tin 9 II. Mức độ tương tác và chú ý khi chỉ định 10 3. Mức độ chú ý khi chỉ định 10 4. Mức độ tương tác thuốc 10 III. Đánh giá nguy cơ tương tác thuốc Phần một 10 13 Khái niệm về tương tác thuốc 13 I. Tương tác thuốc - thuốc 14 1. Tương tác dược động học 14 2. Tương tác dược lực học 22 II. Tương tác thuốc - thức ăn 26 1. ảnh hưởng của thức ăn tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc 26 2. ảnh hưởng của thức uống tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc 28 III. Tương tác thuốc - trạng thái bệnh lý Phần hai Nội dung tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định Phần tra cứu 30 35 35 1109 Mục lục tra cứu các nhóm thuốc 1109 Mục lục tra cứu tên thuốc và biệt dược 1115 Tài liệu tham khảo 6 9 1159 HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG SÁCH VÀ PHẦN MỀM Trước khi sử dụng sách cần đọc kỹ phần mở đầu, hướng dẫn sử dụng và khái niệm về tương tác thuốc để nắm chắc thông tin nhằm sử dụng tốt nhất cuốn sách I. TRA CỨU THÔNG TIN 1. Tra sách tìm thông tin Khi biết thuốc thuộc nhóm nào xin sử dụng Mục lục tra cứu nhóm thuốc để tìm số trang của họ thuốc. Nếu không nhớ thuốc thuộc nhóm nào chỉ biết tên thuốc hoặc tên biệt dược xin sử dụng Mục lục tra cứu thuốc và biệt dược để tìm số trang của thuốc. Tìm đến trang đã biết, tìm thuốc trong mục Các thuốc trong nhóm, tìm tiếp mục Chú ý khi chỉ định để có thông tin về thuốc này. Muốn tìm tương tác của hai thuốc khi biết thuốc thứ 1 (hoặc thứ 2) thuộc nhóm nào xin sử dụng Mục lục tra cứu nhóm thuốc và tìm thuốc trong mục Các thuốc trong nhóm và mục Tương tác thuốc tìm thuốc thứ 2 (dùng cùng lúc với thuốc thứ 1) để tìm tương tác giữa thuốc thứ 1 và thuốc thứ 2 Ví dụ: Tìm chú ý khi sử dụng của acyclovir và tương tác giữa acyclovir với theophylin. Trước tiên sử dụng Mục lục tra cứu nhóm thuốc (hoặc Mục lục thuốc và biệt dược) tìm số trang có nhóm thuốc (hoặc tên thuốc acyclovir), tiếp theo tra mục Chú ý khi chỉ định để tìm thông tin về phần này. Tìm trong mục Tương tác thuốc ta thấy dòng dưới có chữ in đậm đầu dòng Tương tác cần thận trọng : mức độ 2, có nghĩa là các thuốc viết đầu dòng đậm phía dưới (có thuốc theophylin) sẽ có tương tác cần thận trọng (mức độ 2) với acyclovir, thông tin này cho ta biết acyclovir tương tác với theophylin ở mức độ 2 và cần thận trọng khi dùng kết hợp hai thuốc này. 2. Tra trên phần mềm tìm thông tin Phần mềm cho phép cập nhật thông tin nhanh hơn sách và tra cứu gần như tức thì. Thứ tự tìm kiếm như sau: Trước hết cần nhấn chuột vào phần tên gốc hay tên biệt dược (tuỳ theo thuốc mang tên gốc hay tên biệt dược). Gõ tên thuốc cần tìm, nhấn chuột vào tên thuốc tương ứng trong danh mục phía dưới. Với một thuốc nếu cửa sổ “Đơn thuốc” xuất hiện một chấm vàng ở bên trái tên thuốc chứng tỏ có chống chỉ định. Đánh dấu tên thuốc đó và nhấn chuột vào mục Chú ý khi chỉ định sẽ xuất hiện các mức độ chú ý khi chỉ định. Gõ tiếp tên thuốc khác, nhấn chuột vào tên thuốc tương ứng trong danh mục phía dưới. Nếu xuất hiện một chấm đỏ ở bên trái của hai thuốc trong phần Đơn thuốc là có tương tác thuốc. Nhấn chuột vào mục Tương tác thuốc sẽ xuất hiện phần phân tích và xử lý tương tác. Nếu đơn thuốc có nhiều thuốc và xuất hiện nhiều tương tác, đánh dấu mỗi tương tác sẽ cho kết quả phân tích và xử lý mỗi tương tác phía dưới. II. MỨC ĐỘ TƯƠNG TÁC VÀ CHÚ Ý KHI CHỈ ĐỊNH Mức độ chú ý khi chỉ định (gồm các thận trọng và chống chỉ định khi dùng thuốc) và mức độ tương tác thuốc được xếp theo 4 mức độ: 1. Mức độ chú ý khi chỉ định: Mức độ 1: Cần theo dõi Mức độ 2: Thận trọng 7 Mức độ 3: Cân nhắc nguy cơ / lợi ích Mức độ 4: Chống chỉ định 2. Mức độ tương tác thuốc: Mức độ 1: Tương tác cần theo dõi Mức độ 2: Tương tác cần thận trọng Mức độ 3: Cân nhắc nguy cơ / lợi ích Mức độ 4: Phối hợp nguy hiểm Mức độ chú ý khi chỉ định và mức độ tương tác thuốc khác nhau với các dạng bào chế khác nhau (dạng thuốc nhỏ mắt khác dạng tiêm tĩnh mạch). Các thuốc dùng theo đường toàn thân có nhiều khả năng gây tương tác. Các thuốc dưới dạng bào chế dùng tại chỗ nguy cơ gây tương tác cần được đánh giá theo các yếu tố liên quan khi sử dụng thuốc (trạng thái sinh lý, bệnh lý của bệnh nhân, liều lượng, đường dùng thuốc). III. ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ TƯƠNG TÁC THUỐC Đánh giá và xử lý tương tác thuốc cần xem xét có nguy cơ bị rối loạn sự cân bằng trong điều trị hay không? (người bệnh mắc các bệnh đái tháo đường, tăng cholesterol máu, gút (gout), tăng huyết áp, dùng thuốc kháng vitamin K, tim mạch, hen, động kinh... là những người bệnh khó kiểm soát cân bằng điều trị). Người thầy thuốc cần lập lại trạng thái cân bằng ở người bệnh, cần đưa huyết áp về giá trị bình thường, đưa tỷ lệ prothrombin về một giá trị nào đó, tìm liều thuốc thích hợp cho một người động kinh... Trong tình huống này cần đặc biệt phải cảnh giác khi phối hợp thuốc và cần cung cấp thông tin cho người bệnh về các nguy cơ khi tự dùng thuốc; những thay đổi trong chế độ ăn uống khi điều trị. Nguyên tắc đầu tiên người thầy thuốc cần phải tuân thủ là không làm đảo lộn trạng thái cân bằng của người bệnh. Một tương tác thuốc không phải lúc nào cũng nguy hiểm. Đôi khi chỉ cần chú ý thận trọng đặc biệt cũng đủ làm giảm nguy cơ (theo dõi điều trị về mặt sinh học, dùng liều thích hợp, phân bố các lần dùng thuốc, hướng dẫn người bệnh tự theo dõi khi dùng thuốc, cung cấp thông tin cho người bệnh về tự dùng thuốc...). Một tương tác thuốc không phải lúc nào cũng nghiêm trọng. Có thể xử lý được tương tác thuốc theo nhiều cách: - Thay thuốc khác không có hoặc có tương tác mức độ thấp hơn; Theo dõi nồng độ của một thuốc (trong các thuốc) trong huyết tương. Điều này có thể thực hiện ở những cơ sở chuyên sâu; - Điều chỉnh liều khi có sự tăng hoặc giảm tác dụng của một thuốc; - Thay đổi đường dùng của một thuốc này hay thuốc khác. Ngừng điều trị đột ngột một trong những thuốc dùng đồng thời có thể xuất hiện tai biến do quá liều thuốc khác (do không còn tương tác gây giảm nồng độ thuốc trong máu của một thuốc nào đó). Nếu phát hiện tương tác thuốc không nghiêm trọng, không có nghĩa là không cần cảnh giác. Người kê đơn cũng như người cấp phát thuốc cần phải quản lý tương tác này, đề phòng các nguy hiểm có thể xảy ra. Điều này chỉ có thể thực hiện nếu trước đó 8 đã có sự đánh giá về nguy cơ, như vậy sự hiểu biết về các cơ chế tương tác thuốc (tương tác dược lực học hay dược động học) là rất quan trọng. 9 Phần một KHÁI NIỆM VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC Có thể sử dụng nhiều phương pháp không dùng thuốc để phòng và chữa bệnh với một số bệnh và chứng, nhưng với nhiều bệnh cần phải dùng thuốc. Trong trạng thái đa bệnh lý, đa triệu chứng lại càng cần phải phối hợp nhiều loại thuốc. Khi sử dụng đồng thời nhiều thuốc cho người bệnh nguy cơ tương tác thuốc có thể xảy ra. Tương tác thuốc là một phản ứng giữa một thuốc với một tác nhân thứ hai (thuốc, thực phẩm, hoá chất khác). Phản ứng đó có thể xảy ra khi tiếp xúc với cơ thể hay hoàn toàn ở bên ngoài cơ thể khi bào chế, bảo quản, thử nghiệm hay chế biến các thuốc. Tỷ lệ các phản ứng có hại (ADR) khi kết hợp nhiều loại thuốc sẽ tăng theo cấp số nhân. Một thống kê dịch tễ học cho thấy tỷ lệ ADR là 7% ở bệnh nhân dùng phối hợp 6-10 loại thuốc, nhưng tỷ lệ này sẽ là 40% khi dùng phối hợp 16-20 loại. Tương tác có thể gây hại, như warfarin làm chảy máu ồ ạt khi phối hợp với phenylbutazon. Bệnh nhân dùng thuốc chống trầm cảm ức chế mono amino oxydase (MAOI) lên cơn tăng huyết áp cấp tính đe dọa tính mạng nếu chế độ ăn quá nhiều tyramin (chế phẩm từ sữa, phomat; hội chứng phomat (cheese syndrome). Liều thấp cimetidin cũng có thể làm tăng nồng độ theophylin trong huyết tương tới mức gây ngộ độc (co giật). Isoniazid (INH) làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương tới ngưỡng gây độc. Tương tác thuốc có khi làm giảm hiệu lực thuốc. Uống các tetracyclin hoặc fluoroquinolon cùng thuốc kháng acid hoặc chế phẩm của sữa sẽ tạo phức hợp và mất tác dụng kháng khuẩn. Tương tác thuốc đôi lúc mang lại lợi ích đáng kể, như phối hợp thuốc hạ huyết áp với thuốc lợi tiểu để điều trị tăng huyết áp. Tương tác thuốc có thể vừa lợi vừa hại (con dao 2 lưỡi), ví dụ kết hợp rifampicin với isoniazid để chống trực khuẩn lao (có lợi), nhưng dễ gây viêm gan (có hại). Có khi tương tác thuốc dùng để chỉ những phản ứng lý, hoá gặp khi trộn lẫn thuốc trong dung dịch, gây kết tủa, vẩn đục, đổi màu, mất tác dụng..., thường gọi là tương kỵ thuốc (incompatibility). Tương tác cũng có thể để nêu ảnh hưởng của thuốc làm sai lệch những kết quả thử nghiệm về hoá sinh, huyết học. Có hai loại tương tác thuốc: tương tác thuốc với thuốc và tương tác thuốc với thức ăn và đồ uống. Tương tác thuốc - thuốc, bao gồm: 1. Tương tác dược động học: Đối kháng khi hấp thu, phân bố, chuyển hoá, đào thải thuốc Hiệp đồng khi hấp thu, phân bố, chuyển hoá, đào thải thuốc 2. Tương tác dược lực học: Tương tác đối kháng có cạnh tranh, không cạnh tranh. 10 Tương tác hiệp đồng: + Hiệp đồng ở cùng thụ thể + Hiệp đồng trực tiếp, nhưng khác thụ thể + Hiệp đồng vượt mức Tương tác thuốc - thức ăn, bao gồm: 1. ảnh hưởng của thức ăn tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc 2. ảnh hưởng của thức uống (nước, sữa, cà phê, nước chè, rượu ethylic...) tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc. Ngoài ra còn có sự tương tác cần lưu ý: Tương tác thuốc – trạng thái bệnh lý. I. TƯƠNG TÁC THUỐC - THUỐC 1. Tương tác dược động học Thuốc được đưa vào cơ thể bằng nhiều đường. Sau khi được hấp thu để phát huy tác dụng dược lý, thuốc được coi là vật lạ, cơ thể sẽ tìm mọi cách để thải trừ. Sơ đồ sau đây cho thấy sự vận chuyển của thuốc trong cơ thể từ lúc hấp thu đến khi bị thải trừ: Trong quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, tích lũy và đào thải, thuốc phải vượt qua nhiều màng sinh học để sang vị trí mới. Có ba giai đoạn chính: - Hấp thu: Thuốc từ nơi tiếp nhận (uống, tiêm dưới da, tiêm bắp, đặt trực tràng...) được chuyển vào đại tuần hoàn. 11 - Phân bố: Trong máu, thuốc kết hợp với protein - huyết tương; phần không kết hợp sẽ chuyển vào các mô, rồi gắn với thụ thể đặc hiệu, vào vị trí đích để phát huy hoạt tính. - Chuyển hóa và đào thải: Thuốc được chuyển hóa, chất chuyển hóa sẽ thải qua thận, qua mật hoặc qua các nơi khác. Trong mỗi giai đoạn trên ở trong cơ thể người, các thuốc sẽ gặp nhau và tương tác lẫn nhau, để cho kết quả lâm sàng, hoặc có lợi, hoặc có hại. Thuốc còn gặp thức ăn, đồ uống, nên còn có tương tác thuốc - thức ăn. 1.1. Đối kháng do ảnh hưởng tới dược động học 1.1.1. Cản trở hấp thu qua ống tiêu hóa Nhôm hydroxyd cản trở hấp thu phosphat, INH, doxycyclin… carbonat làm giảm hấp thu sắt qua ống tiêu hóa. Thuốc chống toan dạ dày làm tăng pH trong dịch ống tiêu hóa, nên ngăn cản sự hấp thu của những thuốc là acid yếu (phenylbutazon, ketoconazol, aspirin, sulfamid, một số barbiturat, coumarin chống đông...). Thuốc kháng cholinergic, thuốc ức chế histamin H2 (như cimetidin), thuốc ức chế bơm proton (như omeprazol) cũng làm tăng pH dạ dày, nên làm giảm hòa tan, giảm hấp thu ketoconazol (uống). Khi cần, phải uống ketoconazol trước 2 giờ. Thuốc kháng sinh diệt vi khuẩn có ích ở ruột, ngăn cản tổng hợp các vitamin E, K. Thuốc nhuận tràng loại muối (magnesi sulfat, natri sulfat), cisaprid, metoclopramid làm tăng nhu động của ống tiêu hóa, nên làm giảm hấp thu nhiều thuốc (vì bị tống nhanh khỏi ruột). Thuốc ngừa thai (uống) bị liên hợp ở gan (chuyển hóa pha II; xem ở các trang sau), rồi tới ruột, theo chu kỳ ruột - gan, quay trở lại gan để duy trì hiệu lực. Dùng kháng sinh phổ rộng có thể làm rối loạn hệ vi khuẩn trong ruột, những vi khuẩn có ích bị tiêu diệt nên không đủ để phá dạng liên hợp của thuốc ngừa thai như thường lệ, thuốc không theo chu kỳ để quay trở lại gan được, phải thải theo phân. Hậu quả có thể là mang thai ngoài ý muốn. Với thuốc uống dài ngày, mỗi ngày nhiều lần (như thuốc chống đông máu), thì ảnh hưởng tới tốc độ hấp thu không quan trọng, vì tổng lượng hấp thu không thay đổi đáng kể. Nhưng với các thuốc dùng liều duy nhất hằng ngày, cần hấp thu nhanh (như thuốc ngủ, giảm đau), cần có nhanh nồng độ cao trong máu, thì tương tác nào làm chậm tốc độ hấp thu qua ống tiêu hóa (tác dụng đối kháng) sẽ dễ làm giảm hoạt tính của thuốc. Bảng 1: Một số ví dụ Tương tác thuốc theo đường uống Thuốc tương tác 12 Thuốc bị ảnh Hậu quả của tương tác khi hưởng uống Metoclopramid Digoxin Giảm hấp thu digoxin do bị tống nhanh khỏi ruột Cholestyramin Digoxin, thyroxin Giảm hấp thu digoxin, thyroxin, tetracyclin, acid mật Colestipol Thuốc chống toan dạ dày; thuốc ức chế H2 - Warfarin do bị cholestyramin Warfarin, và colestipol hấp phụ, cần uống cách tetracyclin, acid nhau  4 giờ mật, chế phẩm chứa sắt Ketoconazol Thuốc chống Kháng sinh 3+ toan dạ dày chứa Al , nhóm Mg2+, Zn2+, Fe2+; sữa fluoroquinolon (như ciprofloxacin) Giảm hấp thu ketoconazol do làm tăng pH dạ dày và làm giảm tan rã ketoconazol Tạo phức hợp ít hấp thu. Uống cách nhau 2 giờ Thuốc chống Kháng sinh Tạo chelat (phức càng cua) toan dạ dày chứa Al3+, nhóm tetracyclin vững bền, ít tan và giảm hấp thu Ca2+, Mg2+, Bi2+, Zn2+, tetracyclin Fe2+; sữa Thuốc chứa Al3+ Doxycyclin, minocyclin Tạo chelat giảm hấp thu Ranitidin Paracetamol Ranitidin làm tăng pH dạ dày, nên làm giảm hấp thu paracetamol ở ruột Propanthelin Paracetamol Propanthelin làm giảm tháo sạch dạ dày, làm giảm hấp thu paracetamol ở ruột 1.1.2. Đối kháng ở khâu chuyển hóa Có thuốc vào cơ thể, rồi thải nguyên vẹn, không qua chuyển hóa (như bromid, saccharin, lithi, một số kháng sinh nhóm aminoglycosid...). Có thuốc khi uống bị trung hòa ngay bởi dịch vị, như natri bicarbonat. Nhưng nhiều thuốc sau khi hấp thu, phải được chuyển hóa, rồi mới thải. Những chất vừa được chuyển hóa (metabolit) sẽ có tính phân cực (polarity) cao, ít tan trong lipid hơn chất mẹ, dễ tan trong nước hơn, nên khó khuếch tán thụ động qua các màng sinh học trong cơ thể, do đó dễ thải hơn. Kết quả thông thường là sau khi chuyển hóa, thuốc sẽ mất tác dụng, mất độc tính. Gan giữ vai trò quan trọng nhất trong chuyển hóa thuốc. Nhiều enzym xúc tác cho chuyển hóa thuốc nằm ở màng lưới nội bào không hạt của tế bào gan (Smooth surfaced Endoplasmic Reticulum; SER). ở các hệ enzym của dịch cơ thể cũng có một số enzym xúc tác cho chuyển hóa thuốc, như huyết tương có esterase giúp thủy phân ester (procain, cocain, acetylcholin, suxamethonium...).  Những phản ứng giáng hóa Đây là những phản ứng oxy hóa, khử hoặc thủy phân (gọi chung là phản ứng pha I). Phản ứng oxy hóa 13 + Oxy hóa thuốc qua sự xúc tác enzym của lưới nội bào không hạt của tế bào gan. Thông thường, các yếu tố có hoạt tính enzym oxy hóa thuốc thuộc loại này gọi là "microsom". Những loại phản ứng chính gồm: hydroxyl hóa ở nhân thơm hoặc ở chuỗi thẳng, oxy hóa N mất alkyl, oxy hóa O mất alkyl... Hệ enzym quan trọng nhất cho chuyển hóa pha I là cytochrom P450 (viết tắt: CYP), là một họ lớn của microsom, gồm các isoenzym chuyển electron, qua đó xúc tác cho sự oxy hóa của rất nhiều thuốc. Những electron này do enzym NADPH – cytochrom P450 - reductase vận chuyển từ NADPH đưa tới cytochrom P450. Các enzym cytochrom P450 được sắp xếp vào 14 họ gen của động vật có vú và 17 dưới lớp (subfamilies), được viết theo quy ước sau: Ví dụ: CYP3A4, trong đó CYP = cytochrom P450; còn 3 là họ; A = dưới lớp; 4 = gen đặc hiệu. Với động vật có vú và người, các enzym quan trọng nhất cho chuyển hóa thuốc là CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4. Tính đặc hiệu của các CYP này rất quan trọng để cắt nghĩa về tương tác ở khâu chuyển hóa thuốc. + Phản ứng oxy hóa khác: ví dụ oxy hóa rượu và aldehyd nhờ xúc tác của alcol dehydrogenase và aldehyd dehydrogenase. Phản ứng thủy phân Các ester, amid bị thủy phân nhờ xúc tác của esterase, amidase.  Những phản ứng liên hợp (phản ứng pha II) Sau khi giáng hóa ở pha I, chất chuyển hóa vừa tạo thành có thể liên hợp với các chất sẵn có trong cơ thể (như các acid glucuronic, acetic, sulfuric, mercapturic hoặc glycocol, glutathion), để cuối cùng cho chất liên hợp ít tan trong lipid hơn, tính phân cực mạnh hơn, dễ tan trong nước hơn, để cuối cùng là hoàn thiện khâu thải qua thận, qua mật... và mất độc tính. Nhiều thuốc có thể ức chế các dưới lớp của cytochrom P450 (pha I) và enzym UDP - glucuronyl - transferase (xúc tác cho sự liên hợp của thuốc với acid glucuronic ở phản ứng chuyển hóa pha II), có thuốc lại gây cảm ứng, làm tăng sinh CYP và UDP glucuronyl - transferase, cho nên trong từng giai đoạn của sự chuyển hóa kể trên, các thuốc có thể tương tác với nhau để cho, hoặc tác dụng đối kháng, hoặc tác dụng hiệp đồng, có lợi hoặc có hại cho người bệnh, tùy thuộc cách tương tác của thuốc.  Cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở gan Barbiturat (như phenobarbital), doxycyclin, spironolacton, rifampicin, glutethimid, carbamazepin, phenytoin, nghiện thuốc lá, DDT... gây cảm ứng cytocrom P450 (CYP), sẽ làm tăng lượng CYP mới sinh (chứ không làm tăng lượng CYP đã có), kết quả là làm cho nhiều thuốc khác chuyển hóa mạnh qua gan (cũng là tăng thanh lọc) và mất nhanh tác dụng. Bảng 2. Một số ví dụ về Cảm ứng enzym chuyển hoá thuốc ở gan Thuốc gây cảm ứng enzym 14 Thuốc bị giảm tác dụng, do bị chuyển hóa nhanh ở gan Phenobarbital Phenytoin, warfarin, dicoumarol, theophylin, primidon, thuốc chống trầm cảm ba vòng, lidocain, vitamin D, corticoid tổng hợp, griseofulvin, aminazin, desipramin, nortriptylin, diazepam, sulfamid chống tiểu đường, cyclophosphamid, doxycyclin, metronidazol, oestrogen, bilirubin, digitoxin v.v... Rifampicin Thuốc kháng vitamin K, corticoid, cyclosporin, digitoxin, INH, quinidin, sulfamid chống tiểu đường, hormon steroid, phenytoin, ketoconazol, theophylin. Barbiturat, carbamazepin, phenytoin, rifampicin Thuốc uống ngừa thai, corticoid Nghiện thuốc lá Haloperidol, theophylin, (chứa hydrocarbon đa propoxyphen, clopromazin. vòng) diazepam, pentazocin, Ví dụ, phụ nữ bị lao dùng rifampicin hoặc bị động kinh dùng phenobarbital, phenytoin, carbamazepin dễ "vỡ kế hoạch" do hoạt chất của thuốc chống thụ thai bị tăng nhanh chuyển hóa, mất tác dụng ngừa thai (rifampicin, phenobarbital, phenytoin, carbamazepin là những thuốc gây cảm ứng mạnh CYP và UDP - glucuronyl transferase ở gan). Rifampicin có thể làm INH tăng nhanh chuyển hóa qua CYP, tạo nên những chất chuyển hóa gây độc. Pyridoxin (vitamin B6) gây cảm ứng dopa - decarboxylase làm tăng phản ứng khử carboxyl của levodopa, nên levodopa bị chuyển thành dopamin ở tại ngay mô ngoại biên (nhược điểm!). Dopamin sẽ không vượt qua được hàng rào máu - não để chữa bệnh Parkinson. Cần phối hợp levodopa với carbidopa (là chất ức chế decarboxylase ngoại biên) để bảo vệ levodopa, tránh bị hủy sớm bởi vitamin B6 ở mô ngoại biên.  Ngăn cản tái hấp thu qua ống thận Kiềm hóa nước tiểu sẽ làm tăng đào thải những thuốc là acid yếu. Ngược lại, acid hóa nước tiểu sẽ làm tăng thải những thuốc là kiềm yếu. Natri bicarbonat (kiềm) giúp tăng thải phenobarbital, salicylat (acid); amoni clorid (acid) làm tăng thải amphetamin (kiềm). Ví dụ, 54,5% của liều dùng dextroamphetamin 15 (kiềm) sẽ thải trong vòng 16 giờ nếu nước tiểu được giữ ở pH ~ 5, nhưng chỉ thải 2,9% cũng trong thời gian này, nếu pH nước tiểu là ~ 8. 1.2. Hiệp đồng do ảnh hưởng tới dược động học Tác dụng hiệp đồng: Thuốc A có tác dụng là m, thuốc B có tác dụng là n. Gọi là hiệp đồng (hợp lực), nếu khi kết hợp A với B, tác dụng cuối cùng có thể là: = m + n là hiệp đồng cộng (additiv effect); > m + n là hiệp đồng vượt mức (synergism). Cũng có khi A không có tác dụng giống B, nhưng A vẫn làm tăng tác dụng của B, ta nói A làm tăng tiềm lực (potentiation) của B. 1.2.1. ảnh hưởng tới hấp thu Adrenalin làm co mạch ngoại biên tại chỗ: Tiêm dưới da procain trộn lẫn adrenalin, thì thuốc gây tê procain sẽ chậm hấp thu (nhờ tác dụng hiệp đồng với adrenalin), tác dụng gây tê sẽ kéo dài. Insulin trộn lẫn protamin và kẽm (protamin - zinc - insulin; PZI) sẽ chậm hấp thu nơi tiêm, kéo dài tác dụng chống tiểu đường. Procain làm chậm hấp thu penicilin G khi tiêm dưới da (penicilin - procain). Uống dầu parafin nhuận tràng làm tăng hấp thu nhiều thuốc tan trong lipid và gây độc (như thuốc chống giun sán). 1.2.2. Đẩy nhau ra khỏi protein huyết tương Nguy cơ của tương tác loại này chủ yếu xảy ra với những thuốc kết hợp mạnh  90% tại cùng những vị trí ở phân tử protein huyết tương (đẩy nhau có cạnh tranh; competitive displacement), ví dụ với warfarin, diazepam, furosemid, dicloxacilin, propranolol, phenytoin v.v... Aspirin, phenylbutazon đẩy warfarin khỏi protein huyết tương, hàm lượng dạng tự do (không gắn) của warfarin khi đó tăng gấp ba, tác dụng chống đông máu nhân lên hệ số 3. Sulfamid kìm khuẩn, cloramphenicol, các salicylat, thuốc chống viêm không steroid ở huyết tương đẩy bilirubin sang dạng tự do, gây vàng da trẻ sơ sinh, bilirubin dạng tự do có thể vào tới thần kinh trung ương, gây vàng da nhân não (Kernicterus). Acid valproic đẩy phenytoin khỏi nơi gắn ở protein huyết tương, lại còn ức chế chuyển hóa của phenytoin. Tương tác giữa hai thuốc này có thể gây phản ứng có hại nghiêm trọng, vì nồng độ dạng tự do (không gắn) của phenytoin trong huyết thanh tăng lên rõ rệt. Phenylbutazon, các salicylat, aspirin cũng tương tác với tolbutamid và các sulfamid chống đái tháo đường cũng theo cơ chế này và dễ gây choáng do làm hạ glucose máu. 1.2.3. Ngăn cản chuyển hóa Một số thuốc chính, như INH, iproniazid, cloramphenicol, cimetidin, quercetin, levodopa, enoxacin, disulfiram, erythromycin, allopurinol, ciprofloxacin, dextropropoxyphen, clarithromycin, fluconazol, fluoxetin, ketoconazol, diltiazem, verapamil, metronidazol, phenylbutazon, miconazol, itraconazol, nefazodon, paroxetin, 16 ritonavir... ức chế được enzym microsom gan (CYP và /hoặc UDP - glucuronyl transferase), làm cho nhiều thuốc khác khó chuyển hóa qua gan, nên kéo dài tác dụng (và tăng độc tính). Ví dụ cimetidin (Tagamet) làm chậm chuyển hóa (và làm chậm thanh lọc) qua gan của warfarin, diazepam, clordiazepoxid (Librium), phenytoin, theophylin, carbamazepin, lidocain, metronidazol... Thuốc ức chế MAO, furazolidon, ức chế được enzym MAO, gây tích lũy tyramin không được chuyển hóa, làm tăng huyết áp đột ngột. Cần đặc biệt lưu ý khi kê đơn với các nhóm thuốc sau (để tránh tương tác bất lợi nghiêm trọng): - Thuốc có phạm vi an toàn hẹp Thuốc chống loạn nhịp tim (ví dụ: quinidin), thuốc chống ung thư (như methotrexat), digoxin, lithium, theophylin, warfarin... - Thuốc chuyển hóa mạnh qua enzym gan Alprazolam, astemizol, amitriptylin, carbamazepin, cisaprid, clozapin, corticoid, cyclosporin, desipramin, diazepam, imipramin, phenytoin, theophylin, triazolam, warfarin. - Thuốc ức chế mạnh enzym gan (đã nêu ở trên). - Thuốc gây cảm ứng mạnh enzym gan (nêu ở các phần sau). §µo th¶i chËm, T¨ng tÝch luü, T¨ng t¸c dông, T¨ng ®éc tÝnh Bảng 3. Một số ví dụ về Tương tác do ức chế enzym chuyển hóa thuốc Thuốc enzym ức chế Clopropamid, disulfiram, latamoxef, metronidazol Metronidazol, phenylbutazon, Thuốc bị ức chế Rượu ethylic Uống thuốc chống đông máu Hậu quả lâm sàng Phản ứng "giống disulfiram" do tăng nồng độ acetaldehyd Dễ chảy máu 17 cloramphenicol, sulphinpyrazon, cimetidin Allopurinol (do ức Azathioprin, chế xanthin -oxydase) mercaptopurin Tăng độc tính của azathioprin và của mercaptopurin, cần giảm 1/3-1/4 liều thường dùng Corticoid Tăng tác dụng và độc tính của corticoid INH, cloramphenicol, cimetidin, cumarin Phenytoin Tăng tác dụng và độc tính của phenytoin Cloramphenicol, phenylbutazon, cumarin Tolbutamid Giảm đường huyết đột ngột Erythromycin, TAO Thuốc ức chế MAO Nefazodon, clarithromycin, erythromycin, itraconazol, ketoconazol v.v... Tyramin (trong thức ăn) Astemizol, cisaprid Cơn tăng huyết áp do tích lũy tyramin (không chuyển hóa được qua MAO) Độc với tim (xoắn đỉnh, loạn nhịp thất) Ritonavir Thuốc chống loạn Tăng độc tính, cần nhịp tim, astemizol, theo dõi chặt và điều chỉnh cisaprid, benzodiazepin liều Erythromycin Carbamazepin, theophylin Ciprofloxacin, enoxacin, grepafloxacin, cimetidin Theophylin Tăng độc tính Tăng độc tính Tác dụng tăng và kéo dài Cimetidin Diazepam, propranolol, metoprolol Nước quả bưởi Felodipin, nifedipin, Tăng sinh khả dụng, cyclosporin, một số tăng tác dụng và độc tính benzodiazepin (như triazolam) 1.2.4. Giảm đào thải qua thận Kiềm hóa nước tiểu làm tăng tái hấp thu các thuốc là kiềm yếu qua đoạn thẳng (pars recta) của ống lượn gần. Acid hóa nước tiểu làm tăng tái hấp thu qua ống thận của các thuốc là acid yếu. Ví dụ: 18 Kiềm hóa nước tiểu bằng natri bicarbonat, acetazolamid, thuốc lợi niệu nhóm thiazid, hoặc uống thuốc chống toan (liều cao, dùng dài ngày) sẽ làm giảm thải trừ (tác dụng hiệp đồng), làm tăng tác dụng và độc tính của các thuốc là kiềm nhẹ (như amphetamin, phenylbutazon, oxyphenbutazon, indomethacin, sulfinpyrazon). Có khi có cơ chế tương tác nằm ở khâu đào thải tích cực qua ống thận (active tubular transport) qua cạnh tranh ở cùng chất vận chuyển (carrier), thuốc nào chiếm được carrier sẽ bị đào thải, làm cho thuốc kia quay trở lại dịch kẽ của cơ thể để tăng tích lũy và phát huy tác dụng bền, có khi tăng độc tính. Probenecid cạnh tranh trên cùng carrier ở ống thận với penicilin G, ampicilin, carbenicilin, cephalosporin, nên probenecid đẩy ngược những thuốc này trở lại dịch kẽ và làm chậm đào thải tích cực của chúng (lợi ích điều trị của kháng sinh -lactam). Probenecid cũng làm chậm thải dapson, rifampicin, nitrofurantoin, methotrexat, salicylat, clorpropamid, acid nalidixic, indomethacin qua ống lượn, cũng theo cơ chế cạnh tranh cùng carrier. Các salicylat và một số thuốc chống viêm không steroid (như ketoprophen) cạnh tranh với methotrexat cùng carrier ở ống thận, làm tăng độc tính của methotrexat, có thể gây tử vong do tương tác có hại. Quinidin cũng làm tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh, một phần do cơ chế cạnh tranh tại carrier ở ống thận. 2. Tương tác dược lực học Tương tác dược lực học là khi thuốc A gây ảnh hưởng tới đáp ứng sinh học của thuốc B hoặc tới độ nhạy cảm của mô trong cơ thể khi dùng cùng thuốc B. Những thuốc gặp tương tác này sẽ có tác dụng đối kháng hoặc hiệp đồng với nhau, nhiều khi có hậu quả lâm sàng tai hại. Ví dụ, bệnh nhân tăng huyết áp thường phải dùng thuốc hạ áp suốt đời: Nếu dùng cùng một số thuốc chống loạn nhịp hoặc chống đau thắt ngực có thể gây trạng thái giảm huyết áp quá mức, gây rủi ro (như khi lái xe, vận hành máy móc); khi uống rượu sẽ có tác dụng âm tính vào bệnh tăng huyết áp và gây tụt huyết áp không kiểm soát nổi; thuốc trầm cảm 3 vòng đối kháng với tác dụng hạ áp của guanethidin,  - methyldopa, clonidin; Nhiều thuốc tác động trên hệ thần kinh trung ương cũng tác động lên huyết áp. 2.1. Tương tác đối kháng 2.1.1. Có cạnh tranh: Chất chủ vận (agonist) và chất đối kháng (antagonist) cạnh tranh với nhau ở cùng một nơi của thụ thể (receptor; R), ví dụ khi xét các chất chủ vận - chất đối kháng sau đây: Pilocarpin - atropin (thụ thể M), histamin - phenergan (thụ thể H1), histamin cimetidin (thụ thể H2), aldosteron - spironolacton (thụ thể cần cho trao đổi Na+/K+ ở ống lượn xa), isoproterenol - propranolol (thụ thể ): 19 R = Thô thÓ Có khi sử dụng kiểu tương tác này để giải độc thuốc. Ví dụ: Để chống độc hoặc để cai nghiện morphin (hoặc heroin, các opiat khác), ta dùng naloxon (tiêm) hoặc naltrexon (uống) để đối kháng ở thụ thể morphinic: Thô thÓ Morphin Morphin (ChÊt chñ vËn) Naltrexon (ChÊt ®èi kh¸ng) Morphin vµ thô thÓ cña morphin Lµ diÖn ph¼ng kþ n-íc g¾n víi nh©n th¬m cña opiat, phèi hîp víi mét vÞ trÝ g¾n chøc phenol; Lµ khoang thu nhËn nh©n phenanthren cña opiat; Lµ vÞ trÝ anion, liªn kÕt víi chøc amin cña cÊu tróc. Morphin coi như chìa khóa để mở khóa (thụ thể), còn naloxon, naltrexon là bàn tay bịt chặt lỗ khóa. 2.1.2. Không cạnh tranh Chất đối kháng có thể tác động lên thụ thể ở vị trí khác với chất chủ vận; chất đối kháng làm cho thụ thể biến dạng (thụ thể dị dạng), qua đó, thụ thể sẽ giảm ái lực với chất chủ vận. Ví dụ, một số chất kháng histamin ở thụ thể H1 (như astemizol): 20 R = Thô thÓ Ví dụ khác về tác dụng đối kháng không cạnh tranh ở thụ thể: Thuốc lợi niệu nhóm thiazid làm tăng glucose máu, nên làm giảm tác dụng hạ đường huyết của insulin và của thuốc chống tiểu đường (uống), khi đó cần điều chỉnh liều lượng. Tác dụng kháng sinh của thuốc kháng sinh nhóm -lactam là ở pha phân bào của vi khuẩn (ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn), tác dụng này bị hạn chế một phần nếu dùng penicilin phối hợp với tetracyclin, sulfamid, cloramphenicol, vì những thuốc sau là kìm khuẩn, làm chậm sự phân bào. Bảng 4. Một số ví dụ về Tương tác dược lực học, tạo tác dụng đối kháng Thuốc tương tác Vitamin K Thuốc ảnh hưởng chịu Uống chống đông thuốc Cafein, theophylin, cà Thuốc ngủ, an phê, nước chè thần Corticoid Kết quả của tương tác Thuốc glucose máu hạ Thuốc chống rối loạn Levodopa, tâm thần (loại có tác dụng carbidopa phụ gây Parkinson) Tác dụng chống đông bị ảnh hưởng Giảm buồn ngủ Giảm tác dụng chống tiểu đường Giảm tác dụng chống Parkinson 2.2. Tương tác hiệp đồng 2.2.1. Hiệp đồng ở cùng thụ thể Ví dụ khi dùng kháng sinh cùng nhóm aminoglycosid với nhau. Trong thực tế, không dùng cách phối hợp này. 2.2.2. Hiệp đồng trực tiếp, nhưng khác thụ thể Dùng thuốc mê cùng thuốc giãn cơ cura, khi đó tính vận động của cơ cùng bị ức chế bởi thuốc mê (cơ chế trung ương) và bởi cura trên bản vận động (cơ chế ngoại biên). Propranolol hiệp đồng trực tiếp cùng quinidin chống loạn nhịp tim, nhưng khác thụ thể: propranolol phong bế , thuốc kia làm ổn định màng tế bào cơ tim. Phối hợp thuốc hạ huyết áp với thuốc lợi niệu để chữa tăng huyết áp cũng là hiệp đồng trực tiếp, nhưng khác thụ thể. Aspirin dùng cùng dẫn xuất coumarin (như warfarin) làm tăng tác 21