KHAÙNG SINH HOÏ CYCLIN
(Tetracyclin)
10
R6
OH O
OH
12
O
OH
11
CO R5
1
11a
9
D
8
C
6
7
R1 R3
5a
B
5
12a
4a A
4
2
3
OH
H
H
N(CH3)2
R2 R4
CAÁU TRUÙC
10
R6
OH O
OH
12
O
OH
11
9
D
C
6
8
7
R1 R3
Teân
CO R5
1
11a
5a
B
12a
5
4a A
4
2
3
OH
H
H
N(CH3)2
R2 R4
R1
R2
R3
R4
R5
R6
Oxytetracyclin
H
OH
OH
Cl
OH
H
Tetracyclin
H
CH3
NH2
H
Clorotetracyclin
CH3
OH
H
Cl
H
OH
H
NH2
H
Demeclocyclin
CH3
Metacyclin
H
H
Doxycyclin
H
H
NH2
Minocyclin
N(CH3)2
H
NH2
H
Rolitetracyclin
Amicyclin
H
H
= CH2
CH3
H
OH
NH2
H
NH2
H
NH2
H
CH3
OH
H
H
OH
H
NHX
H
H
H
NH2
NH2
CAÁU TRUÙC
CAÁU TRUÙC
Glycylcycline = tigecyclin
Phát triển dẫn chất này khi vi khuẩn kháng mạnh với tetracyclin
Tổng hợp từ những năm 90, bằng sự thay đổi cấu trúc thế
nhánh N,N-dimethylglycylamido vào vị trí 9 của minocyclin
Tigecyclin là kháng sinh đầu tiên nhóm glycylcyclin dùng trong
lâm sàng
Sự gắn nhánh glycyl :
- Mở rộng phổ của cyclin
- Tăng nhạy cảm với vi khuẩn kháng tetracyclin
ÑIEÀU CHEÁ
Phöông phaùp vi sinh: töø caùc Streptomyces khaùc nhau
Phöông phaùp baùn toång hôïp:
Caùc chaát baùn toång hôïp thöôøng ñi töø caùc chaát thieân nhieân
(clotetracyclin hoaëc tetracyclin), trong ñoù:
Vò trí 2: theá treân nhoùm carboxamid (rolitetracyclin)
Vò trí 6: loaïi bỏ OH hoaëc CH3 (minocyclin, doxycyclin)
Vò trí 7: loaïi nhoùm halogen, amin hoùa (minocyclin)
Vò trí 9: amin hoùa (amicyclin)
TÍNH CHAÁT
„ Maøu vaøng nhaït ñeán vaøng saäm, vò ñaéng.
„ Naêng suaát quay cöïc: taû trieàn
„ Phaùt huyønh quang trong moâi tröôøng kieàm
„ Phaûn öùng alcaloid: a. picric, iodomercurid, iodoiodid...
„ Tan trong dung dòch kieàm,
„ Taïo maøu vôùi Fe3+
„ Taïo caùc phöùc chelat vôùi caùc ion hoùa trò 2 vaø 3: Fe3+,
Cu2+, Fe2+, Co2+, Zn2+ keùm haáp thu (hydroxy & ceton)
„ Noùng aåm vaø aùnh saùng: taïo anhydrotetracyclin, 4epitetracyclin, anhydro 4-epitetracyclin: ñoäc tính thaän.
TÍNH CHAÁT
OH
H 3C
OH
O
Trong môi trường acid:
N(CH 3 )2
OH
OH
OH O
N(CH 3 )2
OH
OH
H 3C
diluted H+
CONH 2
OH
O
CONH 2
OH
OH O
4-epitetracyclin
H+/con
CH3
OH
O
N(CH 3 )2
OH
OH
OH O
CH3
N(CH 3 )2
OH
CONH 2
OH
OH
OH
O
O
CONH 2
5,6-anhydrotetracyclin
Loại 1 phân tử nước trong môi trường acid tạo dẫn chất anhydrotetracyclin.
Trong môi trường acid loãng epime hóa tạo 4-epitetracyclin
TÍNH CHAÁT
Trong mội trường kiềm:
Kiềm yếu tấn công vào C11a của tetracycline, tạo thành dẫn chất isotetracyclin
TÍNH CHAÁT
Tạo phức kim loại
pH < 7
pH > 7
DÖÔÏC ÑOÄNG HOÏC
„ Daïng muoái ñöôïc haáp thu nhanh qua tieâu heä hoùa (ruột)
‟ minocyclin (100%), doxycyclin (95%);
‟ tetracyclin, oxytetracyclin (60-80%);
‟ clotetracyclin (30%).
„ Thöùc aên coù aûnh höôûng ñeán söï haáp thu (TC cổ điển)
„ Yeáu toá giaûm söï haáp thu: pH, kieàm, M2+ vaø M3+
„ Yeáu toá taêng: phosphat.
„ Tích luõy: voõng maïc, noäi moâ, laùch, tuûy xöông, ngaø raêng,
men raêng, nhau thai, söõa meï… keùm vaøo dòch naõo tuûy.
„ Ñaøo thaûi chuû yeáu qua nöôùc tieåu (ngöôøi suy thaän thuoác
tích luûy laâu) vaø phaân. Minocyclin chuû yeáu thaûi qua
phaân.
PHOÅ KHAÙNG KHUAÅN
„ Lieàu ñieàu trò: kìm khuaån (bacteriostatic)
„ Lieàu cao hôn coù tính dieät khuaån (bactericidal)
„ Hieäu löïc: minocyclin > doxycyclin > tetracyclin vaø
oxytetracyclin.
„ Phoå: roäng, vi khuaån gram döông vaø gram aâm, moät soá maàm
noäi baøo khaùc: Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma,
Plasmodium, virus,
„ VK nhaïy caûm: VK gram (+) nhaïy hôn so vôùi VK gram (-),
nhöng thöïc teá khuaån gram (+) ñeàà khaùng nhanh hôn
Vi sinh
MIC (µg/ml)
Tetracyclin
Doxycyclin
GRAM (+)
S. aureus
Strep. pyrogen (nhoùm A)
Strep. pneumonia
Strep. vidans group
3.1
0.78
0.8
3.1
1.6
0.39
0.2
0.39
GRAM (-)
E. coli
Enterobacter
Klebsiella
Serratia
Proteus mirabilis
Haemophilus influenza
Shigella
Pseudomonas aeruginosa
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria menigitidis
12.5
25
50
200
>100
1.6
100
200
0.78
0.8
12.5
25
50
50
>100
1.6
100
100
0.39
1.6
1.6
0.4
2.0
1.6
0.1
2.0
MYCOPLASMA & CHLAMYDIA
Mycoplasma pneumonia
T-mycoplasma
Chlamydia
CÔ CHEÁ TAÙC ÑOÄNG
„ Ña soá caùc cyclin: kìm khuaån (bacteriostatic)
„ Minocyclin: dieät khuaån (bactericidal)
„ Caùc cyclin keát dính vôùi tieåu theå 30s cuûa ribosom söï
ngaên caûn ARN-t keát hôïp vôùi ARN-m acid amin khoââng
ñöôïc phoùng thích taïi ribosom TH protein bò öùc cheá.
„ Cyclin khoâng keát hôïp vôùi Ribosom cuaû kyù chuû ñoäng vaät
N(CH3)2
LIEÂN QUAN CAÁU TRUÙC VAØ TAÙC DUÏNG
H
7
8
6
D
9
C
5a
H
5
B
4a
12a
A
2
11a
11
10
OH
12
OH
OH O
O
1
OH
3
4
CO R5
1
2
„ Thaân daàu caøng maïnh caøng taêng taùc duïng
„ A/B: cis, C12 a: OH laøm taêng taùc duïng
„ Nhoùm N(CH3)2 ôû vò trí 4 höôùng truïc (caáu hình S cuûa C4
# höôùng α) coù taùc duïng, nhöng khi epimer hoùa giaûm
ñeán 90%.
„ Nhoùm alkyl coàng keành thì baát lôïi cho taùc ñoäng cuûa
thuoác.
„ Nhoùm CH3 () vaø OH () ôû vò trí 6 khoâng caàn thieát.
„ Nhoùm theá treân N carboxamid: taêng döôïc ñoäng hoaëc ñoä
tan.
• Nhánh glycylamido mở rộng phổ, chống đề kháng
CHÆ ÑÒNH
„ Caùc cyclin ñöôïc löïa choïn ñeå trò nhieãm Mycoplasma
pneumonia, Rickettsia, Vibrio vaø Chlamydia (vieâm coå töû
cung, ñöôøng tieåu, tröïc traøng, maøo tinh hoaøn, hoät xoaøi, maét
hoät)
„ Caùc cyclin coøn ñöôïc duøng ñeå thay theá PNC trong ñieàu trò
beänh than, giang mai, laäu, nhieãm truøng hoâ haáp do H.
influenza.
„ Trò nhieãm Brucella, dòch haïch (phoái hôïp aminosid)
„ Ñoâi khi duøng trò Protozoa nhö Etamoeba histolytica,
Plasmodium falciparum,
„ Chæ ñònh ñaëc bieät ñoái vôùi muïn tröùng caù...
TAÙC DUÏNG PHUÏ
„ Phaûn öùng quaù maãn nhö: soát, ban ñoû (hieám gaëp)
„ Nguy cô gaây roái loaïn taïp khuaån ruoät. Tröôøng hôïp naëng
nhieãm Clostridium difficile gaây chöùng vieâm ruoät maøng
giaû.
„ Treân gan: ñoäc cho gan khi duøng lieàu cao (> 4g/ngaøy)
„ Treân xöông vaø raêng: taïo phöùc hôïp cyclin -calciumorthophosphat, gaây ñoåi maøu raêng, hö men raêng, treû
chaäm phaùt trieån.
„ Treân thaän: roái loaïn chöùc naêng thaän, suy thaän
„ Treân da: taêng söï nhaïy caûm vôùi aùnh saùng, toån thöông da
naëng khi tieâáp xuùc laâu daøi
„ Treân tieàn ñình: choùng maët, maát söï ñieàu hoøa, buoàn noân oùi
möûa (minocyclin)
TÖÔNG TAÙC THUOÁC
„ Caùc cheá phaåm cuûa söõa, saét, caùc thuoác daï daøy loaïi
antacid... laøm giaûm haáp thu caùc cyclin, ngoaïi tröø
doxycyclin, minocyclin ít bò aûnh höôûng bôõi caùc yeáu toá treân.
„ Phenytoin vaø caùc barbiturat giaûm taùc duïng cuûa cyclin do
taêng caûm öùng men gan.
TETRACYCLIN
TETRACYCLIN
H OH
7
8
6
D
9
H
C
CH3 H
N(CH3)2
H
H
3 OH
4
5
5a
B
4a
12a
A
2
11a
11
10
OH
O
12
OH
OH O
1
CO NH2
Nhieàu caëp ceto-enol neân deã taïo chelat vôùi ion KL
pH < 2: loaïi nhoùm OH (C6) maát taùc duïng
pH > 8.5: phaân huûy taïo daãn chaát khoâng coù hoaït tính
TETRACYCLIN
AÛnh höôûng cuûa acid vaø kieàm
- Xem thêm -