KHÁNG SINH HỌ β - LACTAM
Ths. Phan Thị Thanh Thủy
1. ĐẠI CƢƠNG
1.1. Cấu trúc
Azetidin – 2 – on (còn gọi là vòng β – lactam) – một amid vòng
4 cạnh
O
N
Azetidin – 2 – on (beta – lactam)
• Dị vòng azetidin – 2 – on liên kết với một dị vòng khác:
• Azetidin – 2 – on + thiazolidin → cấu trúc penam (nhóm
penicillin).
O
N
N
O
Penicillin
Penam Penem
Oxapenam Carbapenem
• Azetidin – 2 – on + dihydrothiazin → cấu trúc cephem (nhóm
cephalosporin). Trong nhóm này còn có những chất tƣơng
đồng với cephalosporin mang cấu trúc oxacephem và
carbacephem.
H H H
N
S
R1
O
R1
O
N
R2
O
HO
H OMe
N
S
O
Cephalosporin
S
N
R2
O
HO
Cephamycin
O
N
O
Cephem
• Azetidin – 2 – on + đứng riêng rẽ → cấu trúc monolactam.
H
N
R1
O
H R2
R3
NH
N
SO3H
Monobactam
Quan hệ cấu trúc và – hoạt tính
H
R1
N
C6
O
O
C4
C3
N1
C2
C5
Hoạt tính kháng khuẩn của những kháng sinh họ beta –
lactam phụ thuộc vào:
• Sự nguyên vẹn của vòng β – lactam.
• Sự hiện diện của một chức có tính acid trên N hoặc C2.
• Sự hiện diện của nhánh bên acylamin.
• Sự kết hợp dị vòng β – lactam với một dị vòng khác cũng nhƣ
cấu dạng của hai hoặc nhiều carbon bất đối đóng vai trò quan
trọng trong hoạt tính kháng khuẩn.
Cơ chế tác dụng
• Ức chế hoạt động của các transpeptidase, còn đƣợc gọi là
các PBP ( Penicillin Binding Protein), enzym tham gia vào
quá trình tổng
hợp peptidoglycan (thành phần chính của
vách tế bào vi khuẩn).
• Hoạt hóa hệ thống thủy giải ở tế bào vi khuẩn, gây tổn
thƣơng và giết chết vi khuẩn.
CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG
• Đề kháng enzym: vi khuẩn tiết ra beta lactamase, thủy phân
vòng beta lactam tạo những dẫn chất không có hoạt tính.
• Đề kháng không enzym: thay đổi tính thẩm thấu của màng tế
bào vi khuẩn; biến mất hoặc biến đổi các transpeptidase.
• Phân loại:
• Nhóm penicillin.
• Nhóm cephalosporin.
• Nhóm carbapenem.
• Nhóm monolactam.
• Nhóm các chất ức chế β – lactamase.
NHÓM PENICILLIN
• Cấu trúc
O
C
H2
6APA
H H
N
H
S
R
Benzylbenycillin
N
O C
H2
Nhánh bên acyl
O
H
CH3
CH3
COOH
Phenoxymethylpenicillin
Danh pháp quốc tế: penicillin là amid của acid 6 – amino (2S,
5R, 6R) – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1 – azabicyclo
[3.2.0] heptan – 2 – carboxylic.
Để đơn giản hóa, ngƣời ta xem penicillin nhƣ amid của acid 6
– amino penicillanic (6 – APA).
• Điều chế
Phƣơng pháp sinh học: môi trƣờng nuôi cấy Penicillium
notatum: penicillin G (benzyl penicillin), penicillin V (phenoxy
methyl penicillin). Để có đƣợc penicillin mong muốn, ngƣời ta
thêm vào môi trƣờng nuôi cấy các tiền chất tƣơng ứng. Ví
dụ thêm acid phenyl acetic hoặc amid tƣơng ứng trong điều
chế penicillin G hoặc acid phenoxy acetic trong điều chế
penicillin V.
Phƣơng pháp bán tổng hợp: Quá trình tổng hợp penicillin
thƣờng bao gồm 2 giai đoạn:
Giai đoạn tạo 6 – APA
• Thủy phân benzyl penicillin (thu đƣợc bằng phƣơng pháp
sinh học) bằng cách dùng acylase (tiết ra từ Escherichia hay
Alcaligenne) để cắt nhóm acyl, tạo 6 – APA. Hoặc thủy phân
benzyl penicillin bằng phƣơng pháp hóa học dƣới tác động
của dimethyldicloro silan (CH3)2SiCl2 ở - 40 oC cùng thu
đƣợc 6 – APA.
O
H H
N
H
S
R
N
O
H
CH3
CH3
COOH
R = phenyl penicillin G
H2N
H
H
S
Thủy phân
N
O
H
CH3
CH3
COOH
Giai đoạn acyl hóa 6 – APA
H 2N
H
H
S
N
O
• Tính chất
H
CH 3
CH 3
COOH
H H
R1OC N
R1 COCl
Et3
N
H
S
N
O
H
CH3
CH3
COOH
Tính chất vật lý
Penicillin dạng muối hoặc dạng acid có dạng bột trắng,
không mùi
Phổ UV: đa số các nhóm R acyl hóa trên 6APA đều là vòng
thơm nên cho phổ hấp thu ở vùng UV.
Phổ IR:ở vùng 1600 – 1800 cm-1 có các đỉnh đặc trƣng với
các nhóm sau đây: nhóm lactam (1760 – 1730 cm-1); chức
amid ngoại vòng (1700 – 1650 cm-1); chức carbonyl ở
khoảng 1600 cm-1.
Tính chất hóa học
Tính acid
• Khi thay thế –H của nhóm carboxyl bằng các kim loại kiềm
(Na+, K+) thì đƣợc các penicillin dễ tan trong nƣớc.
• Tạo muối ít tan với các amin, ứng dụng để tạo các penicillin
thủy giải chậm cho tác động kéo dài nhƣ procain penicillin
(24 – 48 giờ), benethamin penicillin (3 – 7 ngày), benzathin
penicillin (2 – 4 tuần).
procain penicillin
benzathin penicillin
Tính không bền của vòng β – lactam
• Sự phân hủy trong mội trƣờng kiềm: ở pH ≥ 8, vòng β –
lactam sẽ mở, cuối cùng tạo thành acid penicilloic; sự
decarboxyl có thể xảy ra tiếp theo để tạo thành acid penilloic.
Sự phân hủy vòng β – lactam trong môi trƣờng kiềm có thể
đƣợc ứng dụng để định lƣợng các penicillin bằng phƣơng
pháp oxy hóa khử (phƣơng pháp iod) hoặc phƣơng pháp
chuẩn độ điện thế (dung dịch chuẩn độ: Hg (II) nitrat).
Penicillin
OH-
O H
H
S
R
HO
N
O
H
S
CH3
CH3
COOH
Acid penicillonc
ROCHN
CO2H
N
H
Acid penilloic
• Khi trộn chung kháng sinh β – lactam với hoạt chất khác
mang tính kiềm (ví dụ kháng sinh aminosid) trong cùng một
ống tiêm có thể làm bất hoạt cả hai kháng sinh này.
• Phản ứng của penicillin với hydroxylamin (NH2OH) tạo thành
dẫn chất của acid hydroxamic, chất này tạo phức với Fe2+
(màu đỏ) hoặc Cu2+ (xanh ngọc).
Sự phân hủy trong môi trƣờng acid: trong dung dịch acid, sự
thủy giải của penicillin phức tạp hơn nhiều.
Ngoài ra vòng β – lactam có thể bị mở bởi β – lactamase tiết
ra từ vi khuẩn.
ĐỘC TÍNH VÀ TAI BIẾN
• Các kháng sinh penicillin rất ít độc, tai biến chủ yếu do dị
ứng, dị ứng nhẹ gây ngứa, nổi mề đay; dị ứng nặng gây
shock phản vệ, có thể xảy ra cho ngƣời dùng thuốc lần đầu,
ít xảy ra ở trẻ em. Triệu chứng shock phản vệ nặng nhất là
phù phổi và trụy tim mạch (rất nguy hiểm), phù thanh quản
gây nghẹt thở.
• Ngƣời bị dị ứng với penicillin G sẽ có khả năng bị dị ứng với
những dẫn chất pencillin khác (dị ứng chéo).
CÁC NHÓM PENICILLIN CHÍNH
Penicillin nhóm I
• Penicillin nhóm I nguồn gốc thiên nhiên: sử dụng bằng
đƣờng tiêm, gồm loại tác động nhanh (benzyl penicillin) và
loại tác động chậm (procain penicillin, benethamin penicillin,
benzathin penicillin).
• Penicillin nhóm I nguồn gốc bán tổng hợp: pennicillin bán
tổng hợp từ penicillin G gồm azidocillin, clometocillin;
pencillin bán tổng hợp từ penicillin V gồm pheneticillin,
propicillin, phenbenicillin.
Penicillin nhóm I có phổ kháng khẩn hẹp, hoạt tính trên:
• Cầu khuẩn Gram dương: tụ cầu không tiết penicillinase, liên
cầu, phế cầu.
• Cầu khuẩn Gram âm: lậu cầu
• Xoắn khuẩn: xoắn khuẩn giang mai, Leptospira và Borelia
burgdoferi.
• Trực khuẩn Gram dương: trực khuẩn gây bệnh bạch hầu,
bệnh than, listeria, erysipelothrix.
• Penicillin nhóm I không tác dụng trên trực khuẩn Gram âm.
Penicillin nhóm II
• Penicillin phổ hẹp giống penicillin nhóm I nhƣng kháng
penicillinase do tụ cầu vàng Staphylococcuc aureus tiết ra.
• Trừ meticillin, tất cả ít bị thủy phân trong môi trƣờng acid.
Các isoxazolyl penicillin (Oxacillin, có thể sử dụng uống hoặc
tiêm trong khi meticillin chỉ dùng bằng đƣờng tiêm bắp hoặc
tiêm tĩnh mạch.
X
H
N
OMe
H
N
O
OMe
N
H H
S
N
O
METICILLIN
Y
H
CH3
CH3
COOH
O
O
H H
S
N
O
H
CH3
CH3
COOH
Isoxazolyl penicillin
X=Y=H: Oxacillin
X=Cl; Y=H: Cloxacillin
X=Cl; Y=Cl: Dicloxacillin
X=Cl; Y=F: Floucloxacillin
Penicillin nhóm III
• Sự thay đổi về cấu trúc làm mở rộng hoạt phổ trên các vi
khuẩn Gram âm và trên những vi khuẩn mà hai nhóm trên
tác dụng yếu.
• Phổ kháng khuẩn của nhóm này là phổ của penicillin G cộng
thêm một số vi khuẩn Gram âm nhƣ Haemophilus,
Escherichia, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella.
• Nhóm IIIA: ampicillin, amoxicillin
Ampicillin
H
N
NH2
O
H
N
H H
S
N
O
HO
H
CH3
CH3
COOH
NH2
O
S
N
O
Amoxicillin
H H
H
CH3
CH3
COOH
- Xem thêm -