BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
ĐINH THỊ HẢI BÌNH
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT
PSEUDOEPHEDRIN - LORATADIN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI, NĂM 2017
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
ĐINH THỊ HẢI BÌNH
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT
PSEUDOEPHEDRIN - LORATADIN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 62720402
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Thanh Hải
PGS.TS. Trịnh Văn Lẩu
HÀ NỘI, NĂM 2017
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ
công trình nào khác.
Đinh Thị Hải Bình
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:
PGS. TS. Nguyễn Thanh Hải
PGS. TS. Trịnh Văn Lẩu
Những người thầy đã tận tâm hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá
trình thực hiện luận án.
Xin trân trọng cảm ơn PGS. TS. Phạm Thị Minh Huệ, PGS. TS. Nguyễn
Thị Kiều Anh, PGS. TS. Nguyễn Văn Long cùng toàn thể các thầy giáo, cô
giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại
học Dược Hà Nội đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn
thành luận án.
Xin chân thành cảm ơn sự hợp tác, giúp đỡ trong quá trình thực hiện
luận án của TS. Tạ Mạnh Hùng và các kiểm nghiệm viên của Trung tâm
Tương đương sinh học, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương.
Xin cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng sau đại học Trường Đại học Dược Hà
Nội đã quan tâm và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện luận án.
Để hoàn thành được luận án này, tôi cũng xin chân thành cảm ơn
Trường Cao đẳng Dược Trung ương Hải Dương đã tạo điều kiện và động
viên tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những người thân và bạn bè đã luôn ở bên,
động viên, giúp đỡ để tôi hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày 09 tháng 6 năm 2017
Đinh Thị Hải Bình
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ..................................................................................... 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ PSEUDOEPHEDRIN VÀ LORATADIN ............................ 3
1.1.1. Pseudoephedrin ................................................................................................. 3
1.1.2. Loratadin ........................................................................................................... 5
1.2. MỘT SỐ NÉT VỀ BÀO CHẾ PSEUDOEPHEDRIN DƯỚI DẠNG GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI ...................................................................................................... 7
1.2.1. Hệ màng bao khuếch tán dược chất có kiểm soát ............................................. 7
1.2.2. Một số kết quả nghiên cứu bào chế pseudoephedrin giải phóng kéo dài .............. 13
1.3. TỔNG QUAN VỀ BÀO CHẾ KẾT HỢP PSEUDOEPHEDRIN VÀ
LORATADIN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT ...................................................... 21
1.3.1. Một số chế phẩm kết hợp hai dược chất pseudoephedrin và loratadin lưu hành
trên thị trường ............................................................................................................ 21
1.3.2. Một số kết quả nghiên cứu bào chế kết hợp pseudoephedrin và loratadin giải
phóng có kiểm soát.................................................................................................... 22
1.3.3. Định lượng đồng thời pseudoephedrin và loratadin trong chế phẩm bào chế 26
1.4. NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VIÊN PHỐI HỢP HAI DƯỢC CHẤT
PSEUDOEPHEDRIN VÀ LORATADIN ................................................................ 29
1.4.1. Định lượng pseudoephedrin và loratadin trong dịch sinh học ........................ 29
1.4.2. Một số kết quả nghiên cứu sinh khả dụng đường uống của pseudoephedrin và
loratadin ..................................................................................................................... 31
CHƯƠNG 2............ NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU ......................................................................................................... 35
2.1. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ....... 35
2.1.1. Nguyên liệu ..................................................................................................... 35
2.1.2. Trang thiết bị ................................................................................................... 37
2.1.3. Đối tượng nghiên cứu...................................................................................... 38
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................................... 39
2.2.1. Phương pháp bào chế ...................................................................................... 39
2.2.2. Phương pháp đánh giá các đặc tính hóa lý ...................................................... 42
2.2.3. Phương pháp đánh giá độ ổn định ................................................................... 49
2.2.4. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo ................................................. 50
2.2.5. Công cụ tính toán số liệu, thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa .......................... 53
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................. 54
3.1. KẾT QUẢ KHẢO SÁT XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG
DƯỢC CHẤT TRONG CHẾ PHẨM BÀO CHẾ .................................................... 54
3.1.1. Kết quả khảo sát xây dựng phương pháp định lượng đồng thời
pseudoephedrin và loratadin bằng quang phổ đạo hàm bậc nhất .............................. 54
3.1.2. Kết quả khảo sát xây dựng phương pháp định lượng đồng thời pseudoephedrin và
loratadin bằng HPLC ................................................................................................. 56
3.2. KẾT QUẢ KHẢO SÁT QUÁ TRÌNH GIẢI PHÓNG DƯỢC CHẤT CỦA
VIÊN ĐỐI CHIẾU .................................................................................................... 61
3.2.1. Khảo sát viên đối chiếu Clarinase và xây dựng mô hình bào chế cho viên
nghiên cứu ................................................................................................................. 61
3.2.2. Khảo sát quá trình giải phóng dược chất của phần lõi viên đối chiếu và xây
dựng tiêu chuẩn hòa tan dự kiến cho viên pseudoephedrin 60 mg giải phóng kéo dài
................................................................................................................................... 62
3.3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT
PSEUDOEPHEDRIN - LORATADIN ..................................................................... 64
3.3.1. Nghiên cứu bào chế viên pseudoephedrin 60 mg giải phóng kéo dài ............ 64
3.3.2. Nghiên cứu bào chế viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg –
Loratadin 5 mg .......................................................................................................... 82
3.3.3. Công thức và qui trình bào chế viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin
120 mg - Loratadin 5 mg ......................................................................................... 89
3.3.4. Xây dựng qui trình bào chế ở qui mô 4000 viên và đề xuất tiêu chuẩn chất
lượng viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg - Loratadin 5 mg ...... 91
3.3.5. Đánh giá độ ổn định viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg –
Loratadin 5 mg ........................................................................................................ 102
3.4. NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG ........................................... 105
3.4.1 Đánh giá sinh khả dụng in vitro ..................................................................... 105
3.4.2. Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo .................................................. 107
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ..................................................................................... 126
4.1. VỀ LỰA CHỌN MÔ HÌNH BÀO CHẾ VIÊN GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT
PSEUDOEPHEDRIN - LORATADIN ................................................................... 126
4.2. VỀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PSEUDOEPHEDRIN 60 mg GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI .................................................................................................. 127
4.2.1. Về phương pháp bào chế viên giải phóng dược chất kéo dài theo cơ chế màng
bao ........................................................................................................................... 127
4.2.2. Về công thức bao viên pseudoephedrin 60 mg giải phóng kéo dài .............. 129
4.2.3. Về thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức ............................................ 131
4.3. VỀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ LỚP MÀNG GIẢI PHÓNG NGAY CHỨA
HAI DƯỢC CHẤT PSEUDOEPHEDRIN VÀ LORATADIN .............................. 132
4.3.1. Về phương pháp và công thức bào chế lớp giải phóng ngay chứa hai dược
chất .......................................................................................................................... 132
4.3.2. Về biện pháp đảm bảo độ hòa tan cho loratadin ........................................... 134
4.4. VỀ XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM, TIÊU CHUẨN CHẤT
LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH .............................................................. 135
4.4.1. Về xây dựng phương pháp định lượng đồng thời pseudoephedrin và loratadin
trong chế phẩm bào chế........................................................................................... 135
4.4.2. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng .............................................................. 139
4.5. VỀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG ..................................... 141
4.5.1. Về đánh giá sinh khả dụng in vitro ............................................................... 141
4.5.2. Về nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo ............................................. 141
4.6. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN ................................................ 147
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .................................................................................. 149
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TIẾNG VIỆT
TIẾNG ANH
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
µg
Microgam
µl
Microlit
ACN
Acetonitril
AHP
Amoni dihydrophosphat
ANN
Mạng thần kinh nhân tạo (Artificial Neuron Networks)
AUC
Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)
CHD
Chất hóa dẻo
CMC
Carboxymethyl cellulose
Cmax
Nồng độ thuốc tối đa
CPOP
Bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (Controlled porosity osmotics pumps)
CV
Hệ số biến thiên (Coefficient of variation)
DBP
Dibutyl phthalat
DCL
Descarboethoxyloratadin
DĐH
Dược động học
DIMEB
Dimethyl-β-cyclodextrin
DOM
Domperindon
EC
Ethyl cellulose
EOP
Bơm thẩm thấu quy ước (Elementary osmotic pumps)
GPCKS
Giải phóng có kiểm soát
GPKD
Giải phóng kéo dài
GPN
Giải phóng ngay
HESI
HLB
HMH
HML
Chế độ ion hóa tiêu chuẩn: ion hóa gia nhiệt bằng tia lửa
điện (Heated electrospray ionization)
Cân bằng dầu- nước (Hydrophilic - lipophilic balance )
Cốt lõi thân dầu được bao ngoài bằng hai lớp thân nước (Hydrophilic
Matrix Hydrophilic)
Cốt lõi thân dầu được bao ngoài bằng một lớp thân dầu và một lớp
thân nước (Hydrophilic Matrix Lipophilic)
HPLC
Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chomatography)
HPMC
Hydroxy propyl methyl cellulose
HQC
Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ cao (High quality control )
IRMT
Viên nén mini giải phóng ngay (Immediate release minitablets)
IS
Chất chuẩn nội (Internal Standard)
LC-MS
Sắc ký lỏng ghép nối khối phổ (Liquid chomatography - mass
spectrometry)
LC-MS/MS
Sắc ký lỏng khối phổ hai lần
LLOQ
Giới hạn định lượng dưới (Lower Limit of Quantification)
LML
Cốt lõi thân dầu được bao ngoài bằng hai lớp thân dầu (Lipophilic
Matrix Lipophilic)
LOR
Loratadin
LQC
Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ thấp (Low quality control)
lb
Cân Anh (Pound)
m/z
Khối lượng/điện tích
MCC
Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose)
MeOH
Methanol
MOS
Hệ thẩm thấu đồng nhất (Monolithic osmotic system)
MQC
Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ trung bình (Medium quality
control)
MS
Khối phổ (Mass spectrometry)
ng
Nanogam
NTN
Người tình nguyện
o/w
Dầu/Nước (Oil/warter)
PEG
Polyethylen glycol
pg
picogram
PPOP
Bơm thẩm thấu đẩy – kéo (Push – pull osmotics pumps)
PSE
Pseudoephedrin
PSOP
Bơm thẩm thấu đẩy – dính (Push – stick osmotics pumps)
PVP
Polyvinyl pyrolidon
QC
Mẫu kiểm tra (Quality Control Sample)
RSD
Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard Deviation)
S
Diện tích
SCOP
Bơm thẩm thấu đơn thành phần (Single–composition osmotic pumps)
SD
Độ lệch chuẩn (Standard deviation)
SKD
Sinh khả dụng
SKĐ
Sắc ký đồ
SOTS
Bơm thẩm thấu kép kiểu sandwich (Sandwiched osmotic tablets)
SRMT
Viên nén mini giải phóng kéo dài (Sustained release mini-tablets)
STT
Số thứ tự
TB
Trung bình
TĐSH
Tương đương sinh học
TEC
Triethyl citrat
Tmax
Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa
tR
Thời gian lưu
v/v
Thể tích/thể tích
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Mô hình hệ màng bao khuếch tán “bình chứa”. .......................................... 8
Hình 3.1. Phổ hấp thụ của (a) dung dịch LOR (18 µg/ml); (b) dung dịch PSE
hydroclorid (450 µg/ml) trong HCl 0,1N .................................................................. 54
Hình 3.2. Quang phổ đạo hàm bậc nhất của (a) dung dịch LOR (18 µg/ml); (b) dung
dịch PSE (600 µg/ml) trong HCl 0,1N ...................................................................... 54
Hình 3.3. Đồ thị giải phóng PSE và LOR theo thời gian của viên Clarinase trong các
môi trường: pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 .......................................................................... 61
Hình 3.4. Đồ thị giải phóng PSE theo thời gian của phần lõi viên Clarinase ở môi
trường pH 6,8 (TB ± SD, n = 6) ................................................................................ 63
Hình 3.5. Đồ thị giải phóng PSE theo thời gian của các mẫu viên bao theo các công
thức dịch bao zein khảo sát ....................................................................................... 68
Hình 3.6. Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian từ viên bao GPKD theo công
thức dịch bao CT5 ..................................................................................................... 69
Hình 3.7. Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của các viên F2a, F2b và F2c
(TB ± SD, n = 3) ....................................................................................................... 71
Hình 3.8. Mặt đáp của Y1 theo tỷ lệ zein và tỷ lệ chất hóa dẻo (chất hóa dẻo: PEG
400)............................................................................................................................ 77
Hình 3.9. Mặt đáp của Y3 theo tỷ lệ zein và tỷ lệ chất hóa dẻo (chất hóa dẻo: DBP)
................................................................................................................................... 77
Hình 3.10. Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của viên F3 và viên đối chiếu
(± SD, n = 3) .............................................................................................................. 80
Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC E6 đến thời gian rã ......... 84
Hình 3.12. Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ PEG 4000 đến thời gian rã ...... 86
Hình 3.13. Đồ thị giải phóng LOR theo thời gian viên bào chế và viên Clarinase .. 87
Hình 3.14. Đồ thị giải phóng PSE theo thời gian của viên bào chế và viên Clarinase .. 88
Hình 3.15. Sơ đồ các giai đoạn của quy trình bào chế viên giải phóng có kiểm soát
PSE 120 mg - LOR 5 mg .......................................................................................... 90
Hình 3.16. Đồ thị thể hiện mối quan hệ giữa tốc độ phun dịch và hiệu suất bao ..... 95
Hình 3.17. Đồ thị giải phóng dược chất của viên thử (T) và viên đối chiếu (R) ở pH
1,2; pH 4,5 ; pH 6,8 ................................................................................................. 107
Hình 3.18. Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ PSE trong huyết tương (ng/ml)
với tỉ lệ diện tích PSE/IS ......................................................................................... 111
Hình 3.19. Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ LOR trong huyết tương
(ng/ml) với tỉ lệ diện tích LOR/IS ........................................................................... 112
Hình 3.20. Đường cong nồng độ PSE của 12 chó theo thời gian (TB SD) ......... 120
Hình 3.21. Đường cong nồng độ LOR của 12 chó theo thời gian (TB SD) ........ 120
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng 1.7. Thông số dược động học của LOR và PES trung bình của 20 người tình
nguyện châu Á sau khi uống viên Claritin D 12 giờ............................................... 33
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu .............................................. 35
Bảng 2.2. Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu ...................................................... 37
Bảng 2.3. Yêu cầu về độ hòa tan của viên GPCKS PSE 120 mg - LOR 5 mg [63] . 48
Bảng 2.4. Điều kiện, thời gian bảo quản và chu kỳ lấy mẫu kiểm tra ...................... 50
Bảng 2.5. Bố trí thí nghiệm cho động vật uống thuốc .............................................. 50
Bảng 3.1. Khảo sát khoảng tuyến tính của phổ đạo hàm bậc nhất của dung dịch
PSE hydroclorid và LOR .......................................................................................... 55
Bảng 3.2. Chương trình tốc độ dòng ......................................................................... 57
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát độ tuyến tính của PSE và LOR (n=9) ........................... 58
Bảng 3.4. Kết quả thẩm định độ chính xác của phương pháp (n=6) ........................ 59
Bảng 3.5. Kết quả thẩm định độ đúng của PSE và LOR (n=9) ................................ 59
Bảng 3.6. Kết quả khảo sát tính tương thích của hệ thống sắc ký (n=6) .................. 60
Bảng 3.7. % Dược chất giải phóng từ viên đối chiếu theo thời gian ở các môi trường
hòa tan (n=3) ............................................................................................................. 61
Bảng 3.8. % PSE giải phóng từ phần lõi viên Clarinase theo thời gian (n=6) .......... 63
Bảng 3.9. Tiêu chuẩn hòa tan dự kiến cho viên PSE 60 mg GPKD ......................... 63
Bảng 3.10. Một số đặc tính của viên nhân PSE 60 mg (n = 3) ................................. 65
Bảng 3.11. Một số đặc tính của hạt trước khi dập viên (n = 3) ................................ 66
Bảng 3.12. Đặc tính của viên nhân PSE 60 mg ở qui mô 2000 viên (n =3) ............. 66
Bảng 3.13. Một số công thức dịch bao khảo sát thành phần màng bao .................... 67
Bảng 3.14. Tỷ lệ màng bao và tỷ lệ zein của các viên bao tương ứng theo các công
thức dịch bao ............................................................................................................. 67
Bảng 3.15. % PSE giải phóng của viên bao GPKD theo công thức dịch bao CT5
(n=6) .......................................................................................................................... 69
Bảng 3.16. Các công thức dịch bao khảo sát tỷ lệ zein và chất hóa dẻo................... 70
Bảng 3.17. % PSE giải phóng theo thời gian của các viên F2a, F2b, F2c (n=3) ...... 71
Bảng 3.18. Bảng kết quả khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo ................................................ 72
Bảng 3.19. Kí hiệu và các mức của biến độc lập định lượng.................................... 73
Bảng 3.20. Các biến phụ thuộc và yêu cầu ............................................................... 73
Bảng 3.21. Các công thức thí nghiệm ....................................................................... 74
Bảng 3.22. Kết quả thử hòa tan của các công thức thiết kế (TB ± SD, n = 3) .......... 75
Bảng 3.24. Dự đoán % PSE giải phóng theo thời gian của viên PSE 60 mg GPKD
bao theo công thức màng bao tối ưu ......................................................................... 79
Bảng 3.25. Quá trình giải phóng PSE từ viên F3 (TB ± SD, n = 3) ......................... 80
Bảng 3.26. Giá trị AIC tính theo các mô hình động học giải phóng PSE của viên
PSE 60 mg GPKD và phần lõi viên đối chiếu Clarinase .......................................... 81
Bảng 3.27. Tiêu chuẩn đề xuất cho viên PSE 60 mg GPKD .................................... 82
Bảng 3.29. Đặc tính màng bao sử dụng các tỷ lệ HPMC E6 khác nhau ................... 84
Bảng 3.31. Đặc tính viên bao sử dụng tỷ lệ PEG 4000 khác nhau ........................... 85
Bảng 3.34. Độ đồng đều hàm lượng PSE của khối bột (n=3) ................................... 92
Bảng 3.35. Đặc tính của hạt trước khi dập viên (n = 3) ............................................ 93
Bảng 3.36. Đặc tính của viên tại các thời điểm dập viên (n = 3) ............................. 93
Bảng 3.37. Đặc tính của viên nhân PSE 60 mg ở qui mô 4000 viên (n =3) ............. 94
Bảng 3.38. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ phun dịch .............................. 94
Bảng 3.39. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ quay nồi bao ......................... 95
Bảng 3.40. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi nhiệt độ khí thổi vào ....................... 96
Bảng 3.41. Kết quả hiệu suất LOR bao khi thay đổi lưu lượng khí thổi vào............ 96
Bảng 3.42. Đặc tính viên PSE 60 mg GPKD qui mô 4000 viên/lô (n = 3) .............. 97
Bảng 3.43. Ảnh hưởng của một số thông số thiết bị bao đến hàm lượng dược chất ở
lớp giải phóng ngay (% dược chất theo lý thuyết ± SD) ........................................... 98
Bảng 3.44. Kết quả định lượng PSE và LOR trong viên Clatadin B (n= 3) ............. 99
Bảng 3.45. Kết quả thử độ hòa tan của chế phẩm Clatadin B (n = 6) .................... 100
Bảng 3.46. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của chế phẩm Clatadin B ..................... 101
Bảng 3.47. Tuổi thọ dự đoán theo hàm lượng dược chất của viên Clatadin B ....... 103
Bảng 3.48. Tuổi thọ dự đoán theo độ hòa tan của viên Clatadin B ........................ 104
Bảng 3.50. Kết quả đánh giá hệ số tương đồng f2................................................... 107
Bảng 3.51. Kết quả độ chọn lọc - đặc hiệu của phương pháp................................. 110
Bảng 3.52. Kết quả xác định khoảng nồng độ tuyến tính ....................................... 111
Bảng 3.53. Kết quả xác định giá trị LLOQ ............................................................. 112
Bảng 3.54. Kết quả khảo sát độ ổn định của mẫu (n = 6) ....................................... 113
Bảng 3.55. Tóm tắt kết quả thẩm định phương pháp .............................................. 114
Bảng 3.56. Nồng độ pseudoephedrin (ng/ml) trong huyết tương chó sau khi uống
chế phẩm đối chiếu (Viên Clarinase) ...................................................................... 116
Bảng 3.57. Nồng độ pseudoephedrin (ng/ml) trong huyết tương chó sau khi uống
chế phẩm thử (Viên Clatadin B) ............................................................................. 117
Bảng 3.58. Nồng độ loratadin (ng/ml) trong huyết tương chó sau khi uống chế phẩm
đối chiếu (Viên Clarinase) ...................................................................................... 118
Bảng 3.59. Nồng độ loratadin (ng/ml) trong huyết tương chó sau khi uống chế phẩm
thử (Viên Clatadin B) .............................................................................................. 119
Bảng 3.60. Thông số DĐH của PSE sau khi dùng thuốc Thử và thuốc Chứng (n=12)
................................................................................................................................. 121
Bảng 3.61. Thông số DĐH của LOR sau khi dùng thuốc Thử và thuốc Chứng
(n=12) ...................................................................................................................... 122
Bảng 3.62. Các thông số DĐH của pseudoephedrin và loratadin trên chó uống viên
Clatadin B và viên Clarinase ................................................................................... 125
Bảng 3.63. Khoảng tin cậy 90% của tỉ lệ giá trị trung bình thuốc Thử so với thuốc
Chứng ...................................................................................................................... 125
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sự biến đổi khí hậu cũng như tình trạng ô nhiễm môi trường ngày một gia tăng
là nguyên nhân cơ bản khiến bệnh viêm mũi dị ứng ngày càng phát triển, đặc biệt ở
những nước đang phát triển, công nghiệp hóa như Việt Nam. Đây là bệnh được khá
nhiều người quan tâm và được coi như là chứng bệnh gây tốn kém cho xã hội về
thời gian điều trị, tiền bạc cũng như ảnh hưởng tới sức lao động, chất lượng cuộc
sống của con người.
Pseudoephedrin là một chất có tác dụng co mạch làm giảm sung huyết hữu
hiệu, loratadin là một thuốc kháng histamin thế hệ hai có tác dụng làm giảm bớt
triệu chứng của viêm mũi dị ứng do giải phóng histamin [2], [9]. Việc kết hợp 2
dược chất này trong một dạng bào chế sẽ tạo nên chế phẩm thuốc tác dụng chữa
viêm mũi dị ứng hiệu quả [43], [69], [70], [132].
Tuy nhiên, loratadin là một chất rất ít tan trong nước, có thời gian bán thải dài
(khoảng 17-19 giờ) trong khi pseudoephedrin thường dùng dạng muối sulfat hoặc
hydroclorid, dễ tan trong nước, có thời gian bán thải ngắn (khoảng 5-8 giờ) [2],
[78], nếu bào chế kết hợp pseudoephedrin và loratadin trong cùng một chế phẩm
giải phóng có kiểm soát phải giải quyết được sự khác biệt về độ tan và thời gian bán
thải giữa hai dược chất. Hơn thế, viê ̣c bào chế da ̣ng thuố c giải phóng có kiểm soát
ứng du ̣ng trong công nghê ̣ dươ ̣c phẩ m ngày càng trở nên phổ biế n vì các ưu điể m
của nó như: cải thiê ̣n khả năng tuân thủ của người bê ̣nh, giảm tổ ng liề u điề u tri,̣
giảm thiể u tác du ̣ng không mong muốn của thuố c, nâng cao được hiê ̣u quả điề u tri.̣
Vì vậy, việc nghiên cứu bào chế dạng thuốc giải phóng dược chất có kiểm soát
chứa hai dược chất pseudoephedrin và loratadin có khả năng ứng dụng vào thực tiễn
sản xuất là vấn đề cần thiết, có ý nghĩa quan trọng góp phần tạo ra một chế phẩm
thuốc mới nhằm phát triển công nghiệp bào chế dược phẩm trong nước.
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào
chế viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin - Loratadin” với các mục tiêu sau:
1. Bào chế được viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120 mg Loratadin 5 mg có mô hình giải phóng dược chất tương đương với viên đối chiếu
Clarinase Repetabs (Schering Plough).
2. Bước đầu đánh giá được sinh khả dụng của viên bào chế được trên chó thí
nghiệm.
1
Để thực hiện được các mục tiêu trên, luận án đã được tiến hành với các nội
dung nghiên cứu sau:
- Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên pseudoephedrin 60 mg giải
phóng kéo dài 12 giờ.
- Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên giải phóng có kiểm soát
Pseudoephedrin 120 mg - Loratadin 5 mg và đề xuất tiêu chuẩn chất lượng cho
chế phẩm.
- Đánh giá độ ổn định của viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin 120
mg - Loratadin 5 mg bào chế được.
- Đánh giá sinh khả dụng của viên giải phóng có kiểm soát Pseudoephedrin
120 mg - Loratadin 5 mg bào chế được trên chó thí nghiệm.
2
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ PSEUDOEPHEDRIN VÀ LORATADIN
1.1.1. Pseudoephedrin
- Cấu tạo phân tử: C10H15NO = 165,2
- Tên khoa học: (+) – (1S,2S) –2– (methylamino) –1– phenylpropan –1– ol.
1.1.1.1. Tính chất hóa, lý học
a. Hóa tính
Pseudoephedrin (PSE) là đồng phân không đối quang của ephedrin, dễ bị khử
thành methamphetamin và oxy hóa thành methcathion.
b. Lý tính
Pseudoephedrin sử dụng trong dược phẩm dưới dạng muối: pseudoephedrin
hydrochlorid (công thức phân tử: C10H15NO.HCl, khối lượng phân tử 201,7) và
pseudoephedrin sulfat (công thức phân tử: (C10H15NO)2.H2SO4, khối lượng phân tử
428,54).
- Dạng bột hoặc tinh thể màu trắng. Nhiệt độ nóng chảy: 117 - 118oC (dạng
muối sulfat 174 - 179oC, dạng muối clorid 182 - 186oC).
- Góc quay cực riêng: 56,0 ± 59,00 (pseudoephedrin hydroclorid); 61,0 ± 62,50
(pseudoephedrin sulfat).
- Hấp thụ UV: dung dịch PSE trong ethanol có hấp thụ cực đại tại các bước
sóng 208 nm, 251 nm, 237 nm và 264 nm [28], [120].
- Độ tan trong nước của pseudoephedrin là 7 mg/L, dạng muối tan tự do trong
nước và ethanol, khó tan trong dicloromethan;
- Hệ số phân bố dầu nước: logP (o/w) = 1,05.
- Độ ổn định và bảo quản: pseudoephedrin hydrochlorid cần bảo quản ở 15 –
30oC, tránh ánh sáng. Pseudoephedrin sulfat dạng viên giải phóng kéo dài nên bảo
quản ở 2 – 25oC và tránh ánh sáng [3].
3
1.1.1.2. Tính chất dược lý
a. Dược lực học
Pseudoephedrin (PSE) là thuốc cường giao cảm chiết xuất từ cây thuộc chi ma
hoàng, tác động trực tiếp lên thụ thể α adrenergic và β adrenergic (ở mức độ yếu
hơn) và tương tự ephedrin tác động gián tiếp bằng cách giải phóng norephedrin.
PSE tác động trực tiếp lên thụ thể α adrenergic làm co mạch niêm mạc mũi, kết
quả là làm giảm tiết dịch nhày mũi, giảm xung huyết hữu hiệu ở đường hô hấp trên,
giảm phù nề và nghẹt mũi. Tác động giao cảm của PSE có thể xảy ra ở các đường
khác của đường hô hấp (ví dụ ống Eustachian). PSE cũng làm giãn cơ trơn phế quản
do kích thích thụ thể β2 adrenergic, tuy nhiên tác dụng này ít xảy ra khi uống.
PSE được dùng dưới dạng muối hydroclorid hay sulfat, dùng đơn độc hoặc phối
hợp với một số thuốc khác như acetaminophen, clorpheniramin, loratadin để làm
giảm bớt các triệu chứng ngạt mũi, chảy nước mũi, hắt hơi do dị ứng hay không do
dị ứng. Trong lâm sàng, uống 60 mg PSE có hiệu quả làm đỡ ngạt mũi. Không
giống các thuốc tại chỗ chống ngạt mũi, PSE không gây hoặc ít gây hiện tượng ngạt
mũi nặng trở lại khi ngừng thuốc [3], [16].
b. Dược động học
- Hấp thu: PSE được hấp thu dễ dàng và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa.
Dung dịch uống với liều 60 mg hoặc 120 mg cho nồng độ đỉnh trong huyết tương
khoảng 180-300 ng/ml đạt được sau khi uống 1,39 - 2 giờ hoặc 397 - 422 ng/ml sau
1,84 - 1,97 giờ. Dạng bào chế giải phóng kéo dài hấp thu chậm hơn và đạt nồng độ
đỉnh trong huyết tương sau 3,8 - 6,1 giờ. Thức ăn làm chậm hấp thu nếu thuốc ở
dạng dung dịch nhưng không ảnh hưởng đến hấp thu ở dạng giải phóng kéo dài.
- Phân bố: PSE có thể tích phân bố VD là 2 - 3 l/kg. Thể tích phân bố ở trạng
thái ổn định 2,4 - 2,6 l/kg (với liều 30 - 60 mg uống ở trẻ em 6 - 12 tuổi). PSE được
cho là có khả năng đi qua nhau thai và có khả năng vào sữa mẹ (khoảng 0,5% liều
uống sau 24 giờ).
- Thải trừ: PSE được chuyển hóa không hoàn toàn (< 1%) qua gan bởi Ndemethyl hóa tạo thành chất không còn hoạt tính. PSE và chất chuyển hóa được đào
thải qua nước tiểu, 55 - 96% liều dùng được dào thải dưới dạng chưa chuyển hóa.
pH nước tiểu có thể ảnh hưởng tới thải trừ của PSE. T1/2 thay đổi từ 3 - 6 giờ hoặc 6
- 9 giờ khi pH nước tiểu là 5 hoặc 8 tương ứng [3], [16].
4
c. Chỉ định, liều dùng
PSE làm giảm các triệu chứng đi kèm với viêm mũi dị ứng và chứng cảm lạnh
thông thường bao gồm nghẹt mũi, ngứa, chảy nước mũi, chảy nước mắt, hắt hơi.
Liều dùng thông thường của PSE cho người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên là
60 mg mỗi 4 - 6 giờ với tối đa 240 mg mỗi ngày. Với dạng giải phóng kéo dài dùng
liều 120 mg mỗi 12 giờ hoặc 240 mg cho 24 giờ [3], [16].
1.1.1.3. Định lượng
- Pseudoephedrin nguyên liê ̣u: Định lượng pseudoephedrin hydroclorid bằng
phương pháp chuẩn độ acid – base trong môi trường khan với dung dịch acid
percloric 0,1 M [28], [120].
- Pseudoephedrin trong chế phẩm bào chế : Đinh
̣ lươ ̣ng bằ ng phương pháp quang
phổ tử ngoa ̣i [11] hoă ̣c sắ c ký lỏng hiê ̣u năng cao với detector thích hơ ̣p [15], [17].
1.1.2. Loratadin
- Cấu tạo phân tử: C22H23ClN2O2 = 382,9
- Tên khoa học: Ethyl 4 - (8 - chloro - 5,6 - dihydro - 11H - benzo [5,6]
cyclohepta [1,2-b] pyridin -11- yliden) piperidin -1- carboxylat.
1.1.2.1. Tính chất hóa, lý
+ Dạng bột hoặc tinh thể màu trắng (hoặc trắng ngà).
+ Nhiệt độ nóng chảy: 132-137oC.
+ Độ tan: thực tế không tan trong nước, tan trong các dung môi: aceton,
cloroform, methanol, toluen ở bất kỳ tỷ lệ nào; Hệ số phân bố dầu nước: logP (o/w)
= 5,94 [28], [120].
5
- Xem thêm -