BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y
PHAN THANH HIẾU
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ
NỒNG ĐỘ KHÁNG THỂ KHÁNG THỤ THỂ ACETYLCHOLIN
TRONG BỆNH NHƯỢC CƠ
Chuyên ngành
Mã số
:
:
Thần kinh
62 72 01 47
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS PHAN VIỆT NGA
2. PGS.TS NHỮ ĐÌNH SƠN
HÀ NỘI – 2016
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố
trong bất kỳ công trình nào khác.
Tác giả
Phan Thanh Hiếu
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhược cơ (Myasthenia gravis) là bệnh tự miễn mắc phải của quá trình
dẫn truyền thần kinh - cơ liên quan tới tổn thương thụ thể acetylcholin
(AChR) ở khớp thần kinh - cơ. Triệu chứng chính của bệnh là yếu cơ và
nhanh mệt khi gắng sức, những biểu hiện này giảm nhẹ khi được nghỉ ngơi
hoặc khi sử dụng các thuốc kháng men cholineterase. Các nghiên cứu và thực
nghiệm đã chứng minh tình trạng yếu và mỏi cơ là hậu quả của sự mất dẫn
truyền hiệu quả thần kinh - cơ do xuất hiện các kháng thể kháng lại các AChR
và yếu tố bổ thể ở màng sau khớp thần kinh - cơ, làm giảm chức năng của
AChR. Thomas W. (Anh) là người mô tả lâm sàng căn bệnh này đầu tiên vào
năm 1672 với bệnh cảnh biểu hiện triệu chứng yếu mỏi các cơ, tiến triển nặng
dần trong ngày kèm theo có thể liệt lưỡi khi nói to, nói nhiều...[25], [31] (trích
dẫn từ [69], [77]).
Nhược cơ là một bệnh nặng, người bệnh có thể bị tàn tật do tình trạng
nhược cơ toàn thân hoặc bị tử vong do các cơn nhược cơ hô hấp kịch phát.
Đến nay cơ chế bệnh sinh nhược cơ phần nào đã được làm sáng tỏ, nhưng
chẩn đoán sớm vẫn còn gặp nhiều khó khăn vì biểu hiện lâm sàng trong giai
đoạn đầu của bệnh có thể bị che lấp bởi các rối loạn thần kinh có ảnh hưởng
đến chức năng vận động cùng tồn tại, các phương pháp chẩn đoán bổ trợ đều
có những hạn chế nhất định, do vậy bệnh thường được chẩn đoán ở giai đoạn
muộn với các tổn thương ở màng sau khớp thần kinh - cơ không còn khả năng
hồi phục, nên tình trạng bệnh phức tạp và nặng nề hơn, ảnh hưởng lớn đến kết
quả điều trị [35], [37].
Từ vài thập kỷ nay, với sự phát triển của y học hiện đại, lĩnh vực miễn
dịch học đã có những tiến bộ rõ rệt, xét nghiệm miễn dịch đã từng bước được
ứng dụng trong chẩn đoán, tiên lượng và đánh giá mức độ nhược cơ [14], trên
2
thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về kháng thể kháng AChR và có
những nghiên cứu đã nhận định, đây là “tiêu chuẩn vàng” để chẩn đoán xác
định bệnh nhược cơ [63], [78]. Tuy nhiên, mối liên quan chính xác giữa nồng
độ kháng thể kháng AChR và biểu hiện lâm sàng chưa được xác định rõ, mặc
dù người ta thấy nồng độ cao trong nhược cơ nặng và cải thiện lâm sàng
thường tương ứng với giảm nồng độ kháng thể kháng AChR [91].
ở
Việt
Nam xét nghiệm này chưa được ứng dụng rộng rãi và việc nghiên cứu cũng
chưa được đề cập nhiều. Do vậy, đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng,
cận lâm sàng và nồng độ kháng thể kháng thụ thể acetylcholin trong
bệnh nhược cơ”, được thực hiện với những mục tiêu sau:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, kết quả nghiệm pháp kích thích
lặp lại và hình ảnh tuyến ức trên phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực của
bệnh nhân nhược cơ
2. Xác định nồng độ và mối liên quan của kháng thể kháng thụ thể
acetylcholin với đặc điểm dân số học, thời gian mắc bệnh, nhóm bệnh, biểu
hiện lâm sàng, kết quả nghiệm pháp kích thích lặp lại và hình ảnh tuyến ức
trên phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực của bệnh nhân nhược cơ
3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương và dịch tễ học bệnh nhược cơ
1.1.1. Đại cương
Nhược cơ là một rối loạn tự miễn dịch ở khớp thần kinh - cơ được đặc
trưng bởi tình trạng yếu và mỏi cơ. Bệnh có các đặc điểm chính về lâm sàng
là sự yếu cơ tăng dần trong quá trình vận động hoặc lặp đi lặp lại, và đặc điểm
về miễn dịch là trong huyết thanh có các kháng thể kháng AChR ở màng sau
khớp thần kinh – cơ, các kháng thể này ức chế hoặc phá hủy các AChR làm
suy giảm dẫn truyền thần kinh cơ [4], [34], [36], [93].
Trong bệnh nhược cơ, tổn thương cơ bản là giảm số lượng các AChR ở
màng sau khớp thần kinh - cơ do kháng thể kháng AChR (gặp khoảng 85 90% trường hợp). Sự sản xuất kháng thể kháng AChR có mối liên quan với
tình trạng bất thường tuyến ức (khoảng 75% trường hợp nhược cơ có bất
thường tuyến ức), hậu quả cuối cùng là giảm sự dẫn truyền thần kinh - cơ vân
gây nên bệnh cảnh lâm sàng nhược cơ [34], [72], [108].
Trong số BN có kết quả xét nghiệm âm tính (-) với kháng thể kháng
AChR có khoảng 50% có kháng thể kháng cơ vân (Anti-Striated Muscle
Antibodies) mà chủ yếu là kháng thể kháng thụ thể đặc hiệu cơ (Muscle
specific tyrosine kinase - MuSK) hay gặp ở nhược cơ toàn thể (chủ yếu là trẻ
em và nữ giới trẻ tuổi). Tuy nhiên, sinh lý bệnh của bệnh nhược cơ có kháng
thể kháng MuSK dương tính (+) chưa được hoàn toàn xác định [47], [93].
1.1.2. Dịch tễ học bệnh nhược cơ
Nhược cơ là bệnh hiếm gặp, thống kê dịch tễ học nhược cơ phụ thuộc
vào địa điểm và thời gian nghiên cứu [69], [74].
+ Singhal B.S. và cộng sự (cs), nghiên cứu ở Ấn Độ năm 2008, cho kết
quả: tuổi khởi phát bệnh TB của bệnh nhược cơ là 48 tuổi, trong đó nam là
tuổi 53 và nữ là ở tuổi 34 [102].
4
+ Theo Jacob S. và cs ở Anh (2009), nhược cơ là bệnh tự miễn mắc phải
phổ biến nhất trong các bệnh khớp thần kinh - cơ, tỷ lệ mắc chung khoảng
100 bệnh nhân (BN) / 01 triệu dân; bệnh khởi phát sớm gặp nhiều ở phụ nữ
tuổi dưới 40, trong khi khởi phát muộn thường gặp ở nam giới lớn tuổi [80].
+ Carr A.S. và cs năm 2010 (Anh), đã tổng hợp một số nghiên cứu về
bệnh nhược cơ trên thế giới từ năm 1950 đến năm 2007 cho kết quả: bệnh
nhược cơ gặp ở cả hai giới (nữ mắc nhiều hơn nam, trong đó nhiều nhất là
phụ nữ trẻ tuổi) và mọi chủng tộc, tỷ lệ mắc mới (annual incidence) hàng năm
dao động từ 1,7 đến 21,3 trường hợp / 01 triệu dân [66].
+ Ở Việt Nam, các nghiên cứu về nhược cơ được thực hiện chủ yếu tại
bệnh viện, các tác giả đều nhận xét, bệnh nhược cơ là bệnh ít gặp; tiêu biểu là
một số nghiên cứu như:
- Nghiên cứu của Phan Chúc Lâm (1982), thống kê trong 10 năm (từ
năm 1970 đến năm1980) chỉ tổng hợp được 59 trường hợp nhược cơ vào điều
trị tại Bệnh viện Quân y 103 [37];
- Nghiên cứu của Mai Văn Viện (2004), trong hơn 6 năm (từ tháng 2
năm 1997 đến tháng 11 năm 2003) chọn được 188 BN nhược cơ vào phẫu
thuật tuyến ức tại Bệnh viện Quân y 103 [57];
- Nghiên cứu của Đặng Tiến Hải (2009), trong hơn một năm (từ tháng 4
năm 2008 đến tháng 7 năm 2009) chọn được 36 BN nhược cơ điều trị tại
Bệnh viện Quân y 103 [23];
- Nghiên cứu của Vũ Anh Nhị và cs (2013), trong thời gian gần 2 năm
(từ tháng 01 năm 2010 đến tháng 9 năm 2011) cũng chỉ thu thập được 52 BN
nhược cơ điều trị tại Bệnh viện Chợ Rẫy Thành phố Hồ Chí Minh lựa chọn
làm đối tượng nghiên cứu [45].
BN nhược cơ của các nghiên cứu trên đều gặp nhiều là phụ nữ mà chủ
yếu ở người trẻ tuổi, BN nam cao tuổi hơn và số lượng gặp cũng ít hơn.
5
1.2. Cấu tạo, chức năng sinh lý của khớp thần kinh - cơ
1.2.1. Cấu trúc khớp thần kinh - cơ
Khớp thần kinh - cơ được cấu tạo bởi ba phần: màng trước, khe khớp và
màng sau [8], [30]:
+ Màng trước: là đầu tận cùng của sợi trục, nơi không có myelin, màng
dày khoảng 50A0, có nhiều nếp gấp đi sâu vào bề mặt sợi cơ. Trong cúc tận
cùng có nhiều túi nhỏ và các ty lạp thể. Trong các túi hoá học này có chứa
chất trung gian hoá học acetylcholin (ACh), mỗi túi tương đương khoảng
1000 nguyên tử ACh. Khi không co cơ, các túi hoá học này chỉ giải phóng
một lượng nhỏ ACh tạo ra các “điện thế cực tiểu ở mảng tận”, điện thế này
không đủ để lan toả dọc màng các sợi cơ, gọi là “điện thế nghỉ ngơi” không
gây ra co cơ.
+ Khe khớp thần kinh - cơ: là khoảng giữa màng trước và màng sau,
rộng khoảng 200 - 300 A0, có các sợi tơ mảnh nối giữa màng trước và màng
sau khớp.Trong khe có các men phân huỷ chất trung gian hoá học của màng
trước (các cholinesterase) và các thành phần khác.
+ Màng sau: là màng tế bào cơ đã được biệt hoá, dầy khoảng 50A0, có
nhiều nếp gấp làm tăng bề mặt tiếp xúc với các thành phần màng trước và có
các thụ thể nhận cảm chất trung gian hoá học ACh của màng trước, đa số các
AChR nằm ở đỉnh các nếp gấp, đối diện với các vị trí giải phóng ACh của
màng trước. Màng sau còn có men phân huỷ ACh là các cholinesterase.
1.2.2. Cơ chế dẫn truyền kích thích trong khớp thần kinh - cơ
Sự tạo ra điện thế kích thích sau khớp thần kinh - cơ (Excitatory post
synaptic postential - EPSP) cũng theo cơ chế như trong khớp trên tế bào thần
kinh. Ở các khớp hưng phấn khi điện thế hoạt động lan tới gây khử cực màng
trước thì lượng ACh từ 150 đến 200 túi sẽ được giải phóng ra ở màng trước
“bắn” qua khe khớp thần kinh - cơ gắn vào các AChR nằm dày đặc trên các
chỗ nhô cao của các nếp nhăn ở màng sau khớp thần kinh - cơ làm mở rộng
6
các kênh vận chuyển ion Na , K , Ca (chủ yếu là Na ) đi vào màng sau
tạo ra điện thế kích thích sau khớp thần kinh - cơ, gây khử cực mảng tận của
sợi cơ. Sự khử cực này đủ lớn để phát động một điện thế hoạt động lan tỏa
dọc chiều dài sợi cơ - gây co cơ [42], [47].
1.3. Bệnh căn, bệnh sinh miễn dịch học bệnh nhược cơ
1.3.1. Bệnh căn
Nhược cơ là bệnh tự miễn do kháng thể phong bế. Ở BN nhược cơ, hệ
thống miễn dịch của cơ thể mất khả năng phân biệt “lạ - quen” nên có sự hình
thành các kháng thể kháng thụ thể dành cho ACh ở màng sau khớp thần kinh cơ vân. Khi các kháng thể này kết hợp với thụ thể dành cho ACh, sẽ ngăn cản,
cạnh tranh vị trí tương tác bình thường (BT) của ACh với thụ thể, đồng thời
còn làm tổn thương các thụ thể thông qua cơ chế cố định và hoạt hóa bổ thể.
Nếu mật độ AChR bị giảm do kháng thể tấn công thì điện thế tại tấm vận
động của mỗi sợi cơ sẽ không đạt được ngưỡng cho sự hoạt động lặp lại, dẫn
đến sự hoạt hóa cơ bị ngăn chặn, hậu quả cuối cùng là làm giảm hoạt động co
cơ, hay còn gọi là nhược cơ [19], [33], [47], [69].
Hình 1.1. Chức năng AChR bị ngăn chặn
* Nguồn: theo Conti-Fine B.M. và cs (2006) [69]
7
1.3.2. Bệnh sinh
+ Quá trình bệnh sinh nhược cơ rất phức tạp. Năm 1976, Lindstrom J.
M. (Hoa Kỳ) và cs, đã công bố kết quả xét nghiệm kháng thể kháng AChR
bằng phương pháp xét nghiệm miễn dịch phóng xạ (Radio Immuno Assay RIA), kháng thể này có trong 87% huyết thanh của 71 BN nhược cơ nhưng
không có trong 175 mẫu huyết thanh của những cá nhân không phải nhược cơ
bao gồm cả những người mắc bệnh thần kinh và tự miễn khác [91]. Sau đó
nhiều công trình nghiên cứu tiếp theo cũng đã nhận định: kháng thể kháng
AChR đóng vai trò quan trọng nhất trong bệnh sinh nhược cơ [2], [81].
+ Kháng thể kháng AChR tuần hoàn trong máu đã làm suy giảm chức
năng dẫn truyền thần kinh ở khớp thần kinh - cơ theo những cơ chế sau:
- Sự gắn kết và liên kết chéo của kháng thể vào thụ thể gây tổn thương
chức năng các kênh ion và phân hóa AChR;
- Cố định và hoạt hóa bổ thể ở khe khớp thần kinh - cơ;
- Phá hủy các nếp ở màng sau sinap qua trung gian bổ thể, làm thay đổi
AChR, cản trở việc gắn ACh vào AChR.
Trong đó, hai cơ chế cuối cùng được coi là có tác dụng làm giảm mật độ
của các AChR ở khớp thần kinh - cơ [19], [91].
+ Sự đáp ứng miễn dịch tự miễn trong bệnh nhược cơ
Tuyến ức được coi là nguồn gốc của sự phát sinh đáp ứng tự miễn trong
bệnh nhược cơ. Sự sản xuất kháng thể kháng AChR do các lympho T- helper
đă ăc hiê ău với AChR kiểm soát, đó là các tế bào T điều hòa có thể tách ra được
từ máu và tuyến ức. Có nhiều bằng chứng cho thấy tuyến ức có ảnh hưởng rất
lớn trong bê ănh học nhược cơ:
- Thứ nhất, hơn 70% BN có tăng sinh nang lympho trong tuyến ức, được
đă ăc trưng bởi các trung tâm mầm, và tối thiểu 10% có u tuyến ức;
- Thứ hai, tuyến ức có các tế bào thượng bì (myoid, hay tế bào dạng cơ)
trình diê ăn AChR;
8
- Thứ ba, tuyến ức chứa các lympho B đă ăc hiê ău với AChR và các tương
bào tham gia tạo kháng thể kháng AChR.
Như vâ ăy, tuyến ức chứa tất cả các thành phần cần thiết để bắt đầu và duy
trì mô ăt đáp ứng tự miễn chống lại AChR [19], [32], [46], [81], [91].
Ngày nay với sự phát triển của xét nghiê ăm miễn dịch học, gây mô hình
thực nghiệm gây bệnh nhược cơ và sự tiến bộ của các phương pháp điều trị
nhược cơ theo cơ chế miễn dịch đã khẳng định thêm về nguồn gốc bê nă h lý
miễn dịch tự miễn của bê nă h nhược cơ [19], [32], [46], [81], [91].
1.4. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhược cơ
1.4.1. Đặc điểm chung
Nhược cơ là một bệnh tự miễn mắc phải, đây là bệnh hay gặp nhất của
các bệnh khớp thần kinh - cơ [80], [92].
+ Đặc tính chung về lâm sàng là các cơ yếu nhanh chóng sau vận động
gắng sức và giảm sau nghỉ ngơi. Các cơ không bị liệt nhưng ở tình trạng dễ
mệt mỏi cực kỳ cao. Khi làm các động tác luân phiên nhau như mở mắt rồi
nhắm mắt hay duỗi rồi co các ngón tay hoặc một số động tác khác thì vận
động trở nên càng khó khăn và sau đó không thể nào thực hiện được. Ngay cả
việc giữ cho các mi mắt trên ở tư thế BT cũng khó khăn, mà phải chịu sụp mi
(ptosis), ngoài ra cơ thể người bệnh cảm thấy rất yếu mệt, có thể còn có khó
thở. Tuy nhiên, nếu nghỉ ngơi trong một vài phút hoặc BN được làm lạnh mi
thì triệu chứng sụp mi sẽ giảm hoặc mất; sự giả liệt này không những chỉ xảy
ra ở các cơ nâng mi mà còn xuất hiện ở các cơ khác khi hoạt động gắng sức.
Các triệu chứng thường gặp trong bệnh nhược cơ là: sụp mi, nhìn một thành
hai, mỏi đầu, nói khó, nuốt khó, nhai mỏi, cơ thể yếu mệt, khó thở… tạo nên
một vẻ mặt ngây dại buồn rầu; đặc trưng nhất là khi có kết hợp với sụp mi
mắt hai bên [18], [28], [34], [53].
+ Biểu hiện yếu cơ thường gặp ở một số cơ nhất định trong cơ thể. Hệ cơ
vận nhãn hay gặp nhiều nhất, sụp mi hầu như là hằng định trong khoảng trên
9
80% trường hợp. Mức độ yếu của các cơ ở chi trên hay gặp các cơ ở gốc chi,
cơ nhị đầu và cơ duỗi chung các ngón tay. Nhược cơ lan rộng hiếm hơn ở các
cơ thân và cơ chi dưới [5].
Tóm lại, khu trú chủ yếu của các rối loạn nhược cơ tương ứng với các
khu vực cơ được phân bố thần kinh do các dây thần kinh xuất phát từ thân não
và tuỷ cổ chi phối. Tuỳ theo khu vực tổn thương, bệnh nhược cơ sẽ biểu hiện
dưới dạng của một thể mắt đơn thuần, thể hành tuỷ hay cả các cơ vùng khác,
hiếm gặp hơn nhược cơ giới hạn ở các cơ ở ngọn các chi [5].
1.4.2. Đặc điểm và tính chất diễn biến của các triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng nổi bật, đặc trưng cho bệnh nhược cơ là tình trạng
các cơ dễ bị mệt mỏi, mệt tăng lên sau những hoạt động gắng sức và nhẹ dần
khi được nghỉ ngơi; tình trạng yếu mỏi các cơ vận động theo ý muốn thường
thay đổi theo thời gian trong ngày; các triệu chứng có thể giảm hoặc mất đi
vào buổi sáng nhưng nặng lên vào cuối ngày, hoặc xuất hiện lại ngay sau
những lần gắng sức đầu tiên [25], [31].
Bệnh có thể nặng lên hoặc thuyên giảm; thường khởi đầu một cách âm
thầm, từ từ khó nhận biết, kéo dài trong vòng vài tuần đến vài tháng mà
không có nguyên nhân rõ ràng. Đôi khi các triệu chứng khởi phát sau một
bệnh nhiễm khuẩn cấp, sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp…Một số ít trường
hợp bệnh khởi phát đột ngột liệt các cơ khu trú hoặc lan tỏa nhanh ra toàn
thân, cũng có trường hợp bệnh tự khỏi không rõ nguyên nhân [21], [34].
Những yếu tố làm cho bệnh nặng lên là nhiễm khuẩn, sau phẫu thuật,
sang chấn tâm lý, phụ nữ mang thai, sau đẻ, hoặc khi dùng các thuốc có thể
gây ức chế dẫn truyền thần kinh - cơ như: hợp chất curare - like, thuốc chống
loạn nhịp (quinine, quinidine, procainamide), kháng sinh (aminoglicoside,
quinolone và macrolide), thuốc ức chế bêta, ức chế kênh canxi, thuốc giãn
cơ… Dùng thuốc D - penicillamine ở BN nhược cơ có thể gây ra nhược cơ
nhưng cũng có thể phục hồi khi dừng thuốc…[40], [43].
10
1.4.3. Các thể lâm sàng bệnh nhược cơ
+ Nhược cơ sơ sinh: các kháng thể kháng AChR truyền từ mẹ sang qua
rau thai. Khi sinh ra trẻ có thể bị nhược cơ (khóc không to, bú yếu, ít cử động,
có thể suy hô hấp…) thường chỉ tạm thời và khỏi trong vòng 3 - 4 tuần [21].
+ Nhược cơ bẩm sinh: đẻ ra bị nhược cơ ngay, các bất thường về miễn
dịch học không thấy và cũng không tìm được kháng thể kháng AChR. Bệnh
tiến triển nặng không khỏi nhanh như nhược cơ sơ sinh [21].
+ Nhược cơ thanh niên: gặp ở người trẻ, bệnh cảnh giống người lớn (cần
chú ý chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác về thần kinh - cơ) [21].
+ Nhược cơ gia đình: ít gặp, bố hoặc mẹ bị nhược cơ và có một con bị
nhược cơ; bệnh cảnh lâm sàng giống nhược cơ bẩm sinh, ít khi có biểu hiện
giống nhược cơ mắc phải [21].
+ Nhược cơ một nhóm cơ: thường là cơ mắt, đây là một thể đặc biệt, chỉ
biểu hiện tổn thương ở các cơ ngoài mắt, thường được gọi là nhược cơ mắt;
nhược cơ thuộc nhóm này thường ít tác dụng với các kháng cholinesterase
nhưng ít khi lan tỏa tiến tới nặng [21], [69].
+ Cơn nhược cơ: “Cơn nhược cơ” là tình trạng mất khả năng duy trì
chức năng hô hấp, nuốt và khạc các chất xuất tiết để làm sạch đường hô hấp;
yếu tố thúc đẩy thường là nhiễm khuẩn, sau phẫu thuật, rối loạn cảm xúc,
không đảm bảo điều trị lâu dài hoặc giảm liều thuốc quá nhanh. Các dấu hiệu
cảnh báo bao gồm: thở nông, nói lắp, nuốt khó, yếu cơ hô hấp và cơ cổ; tiến
triển với khó thở, da tái, vã mồ hôi, phân áp khí CO 2 máu tăng; do vậy, phải
được chẩn đoán sớm từ khi có những triệu chứng báo trước để kịp thời đưa
BN đến đơn vị hồi sức cấp cứu điều trị [17], [18], [34], [40].
1.4.4. Phân loại bệnh nhược cơ
1.4.4.1. Phân loại lâm sàng của Osserman
Phân loại lâm sàng nhược cơ gồm các nhóm [98]:
+ Nhóm I: Nhược cơ mắt đơn thuần, đặc điểm là triệu chứng sụp mi,
11
nhìn một thành hai, không có sự lây lan sang các nhóm cơ khác trong vòng
hai năm sau khởi phát. Tiên lượng tốt.
+ Nhóm II:
- Nhóm IIa: Nhược cơ toàn thân mức đô ă nhẹ, tiến triển châ ăm, khởi phát
thường biểu hiện ở mắt sau lan dần sang các cơ thân và hành tủy nhưng
không tổn thương các cơ hô hấp; trong điều trị: đáp ứng tốt với thuốc và tỷ lệ
tử vong thấp;
- Nhóm IIb: Nhược cơ toàn thân mức đô ă vừa, với những biểu hiê ăn
nhược các cơ thuô ăc hành tủy chi phối, cơ hầu - họng, nhưng không có cơn
nhược cơ; đáp ứng với thuốc trong điều trị không thỏa đáng, hoạt động của
BN bị hạn chế và tỷ lệ tử vong thấp.
+ Nhóm III: Nhược cơ nă ăng, tiến triển nhanh chóng (có thể trong vòng 6
tháng), có biểu hiê ăn yếu cơ lan rộng và có cơn nhược cơ với những rối loạn
hô hấp; BN có tỷ lệ u tuyến ức cao, đáp ứng kém với thuốc trong điều trị và tỷ
lệ tử vong cao.
+ Nhóm IV: Nhược cơ nă nă g tiến triển châ ăm nhưng trầm trọng lan rô nă g
với những biểu hiê ăn teo cơ, cơn nhược cơ, rối loạn hô hấp xuất hiện sau khi
BN đã có các triệu chứng của nhóm nhược cơ nhẹ từ hai năm trở lên. BN có
tỷ lệ u tuyến ức cao nhất. Tiên lượng xấu.
12
1.4.4.2. Phân loại lâm sàng của Tổ chức nhược cơ châu Mỹ (2000)
Bảng 1.1. Phân loại lâm sàng nhược cơ
Nhóm
I
Đặc điểm lâm sàng
Sụp mi hoặc yếu các cơ ngoài nhãn cầu khác (kể cả yếu
không đáng kể). Không yếu cơ toàn thân
Đặc điểm + Yếu nhẹ bất kỳ nhóm cơ nào
II
chung
IIa
+ Có hoặc không có yếu các cơ vận nhãn như trong nhóm I
+ Ưu thế yếu cơ ở chân và tay và/hoặc cơ thân
IIb
+ Thường có tổn thương cơ họng - hầu kèm theo
+ Ưu thế tổn thương cơ họng - hầu, cơ hô hấp hoặc cả hai.
+ Có thể có yếu cơ chân, tay và thân
Đặc điểm Yếu vừa bất kỳ nhóm cơ nào, có hoặc không yếu cơ nhãn cầu
chung
III IIIa
IIIb
+ Ưu thế yếu cơ chân, tay và thân
+ Có yếu cơ họng - hầu.
+ Ưu thế yếu cơ họng - hầu, cơ hô hấp hoặc cả hai.
+ Có yếu nhẹ hơn hoặc tương đương cơ chi, cơ thân hoặc cả hai
Đặc điểm Yếu nặng nề bất kỳ nhóm cơ nào, có hoặc không có yếu cơ
chung
IV Iva
Ivb
nhãn cầu
+ Ưu thế yếu cơ chi và cơ thân, có tổn thương họng - hầu
+ Ưu thế yếu cơ hô hấp, cơ họng - hầu hoặc cả hai.
+ Có yếu nhẹ hoặc tương đương cơ chi, cơ thân hoặc cả hai.
Thể rất nặng, cơn nhược cơ; phải đặt nội khí quản, có thể có
hoặc không thông khí nhân tạo, trừ trường hợp phải chỉ định
V
thường quy thoáng qua sau mổ. Nếu phải cho ăn qua ống
thông dạ dày, không cần đặt nội khí quản chuyển nhóm IVb.
* Nguồn: theo Jaretzki A. và cs (2000), [82]
Còn có nhiều cách phân loại của nhiều tác giả khác như: Simpson J. A;
Hohlfeld và cs; Ootehui H.J.G.H .(cải tiến phân loại của Osserman) [35], [48].
Nhưng, trong giới hạn của đề tài này chỉ giới thiệu chi tiết phân loại của
Osserman và của Tổ chức nhược cơ châu Mỹ, đây là hai phân loại được áp
13
dụng phổ biến hơn cả [12], [92].
1.4.5.Tuyến ức và bệnh nhược cơ
Tuyến ức (Thymus) là một tuyến nội tiết có 2 thùy dẹt nằm ở tầng trên
của trung thất trước, ngay sát nền cổ được bọc bởi một bao liên kết thưa. Về
cấu trúc, tuyến ức thể hiện là một cơ quan bạch huyết trung ương, cả vùng tủy
và vùng vỏ đều được cấu tạo bởi một mạng lưới các tế bào đệm bao gồm các
tế bào biểu mô, các tế bào tua xòe ngón và các đại thực bào. Qua thực nghiệm
và lâm sàng, nhiều chức năng miễn dịch của tuyến ức đã được sáng tỏ: tham
gia vào sức đề kháng của cơ thể, chống nhiễm khuẩn, nhiễm độc, sản xuất
hormon liên quan tới việc trao đổi canxi và hoạt động của cơ quan sinh dục.
Mối liên hệ mật thiết giữa nhược cơ và tuyến ức là một đặc điểm rất quan
trọng trong bệnh sinh nhược cơ [2], [6], [22], [30], [101].
Theo Vũ Quang Bích (1994), có khoảng 15% các trường hợp bệnh
nhược cơ kết hợp với mô ăt u tuyến ức, thường là loại u biểu mô tuyến ức, kết
hợp với tăng sinh các tế bào tuyến ức và tế bào biểu mô [5].
Phạm Vinh Quang (2010) cho rằng, có khoảng 70 - 80% các trường
hợp nhược cơ có liên quan đến tăng sản hoặc u tuyến ức [48].
Theo Nguyễn Công Minh (2011), tỷ lệ bất thường tuyến ức ở bê ănh nhân
nhược cơ còn cao hơn (khoảng 75 - 85%) [41].
U tuyến ức ở các BN nhược cơ thường là u tuyến biểu mô, có phân hoá
rõ, có vỏ bọc và có thể mổ lấy bỏ toàn bộ. Tuy nhiên, cho dù tuyến ức có vai
trò rất quan trọng trong bê ănh sinh nhược cơ, nhưng một hình ảnh bất thường
tuyến ức trên phim chụp cắt lớp vi tính (CLVT) (computerized tomography
scan – CT) lồng ngực không dự đoán được tình trạng huyết thanh học của BN
nhược cơ [49], [65].
1.4.6. Các nghiệm pháp chẩn đoán lâm sàng
1.4.6.1. Nghiệm pháp Prostigmin
+ Tác dụng dược lý của Prostigmin
- Prostigmin (neostigmin) là hợp chất amoni bậc 4 và dạng muối bromid,
14
hấp thu kém qua đường tiêu hoá, dạng tiêm (dạng muối metyl Sunfat) thì thải
trừ nhanh và bài xuất qua nước tiểu [51];
- Prostigmin làm mất hoạt tính cholinesterase, dẫn đến kéo dài thời gian
tác dụng và hiệu lực của ACh, làm cho các cơ quan chịu sự chi phối của
acetylcholin bị tác động mạnh mẽ hơn [51].
+ Cách tiến hành nghiệm pháp: Tiêm tĩnh mạch 0,5mg Prostigmin hoặc
tiêm dưới da 1,5mg. Sau khi tiêm 10 - 15 phút; đánh giá các dấu hiệu cải thiện
về cơ lực (các cơ nâng mi, cơ vận nhãn, các cơ chi, cơ hô hấp), đạt hiệu quả
cao nhất sau 20 phút và tồn tại khoảng 01 giờ, xác nhận kết quả:
- Nghiệm pháp (+): Sức cơ được cải thiện rõ, các triệu chứng nhược cơ
mất đi (phục hồi tốt và vừa);
- Nghiệm pháp (+) không rõ: Sức cơ cải thiện ít, triệu chứng nhược cơ
vẫn còn (phục hồi kém);
- Nghiệm pháp (-): Sức cơ không được cải thiện (không phục hồi) [12],
[23], [25], [31], [57].
+ Lưu ý:
- Trước khi tiến hành nghiệm pháp: Tiêm 0,5mg Atropin dưới da, nhằm
loại trừ tác dụng phụ muscarinic của thuốc [36];
- Làm nghiệm pháp khi BN đang ở tình trạng suy nhược cơ, hoặc nhược
cơ do làm phản ứng điện hay sau khi vận động liên tiếp, duy trì co cơ lâu,
hoặc nhìn ngước lên kéo dài để phát hiện sụp mi, nhìn cố định về một hướng
nào có hiện tượng nhìn một thành hai lớn nhất [12], [25], [31].
1.4.6.2. Nghiệm pháp Tensilon (Edrophnium)
+ Trước khi tiến hành nghiệm pháp: Tiêm 0,5mg Atropin dưới da, nhằm
loại trừ tác dụng phụ muscarinic của thuốc [36].
+ Cách tiến hành: Tổng liều Tensilon 10mg (= 1ml) tiêm tĩnh mạch, khởi
15
đầu chỉ tiêm 1mg (= 0,1 ml). Nếu BN dung nạp thuốc tốt và không thấy cải
thiện sức cơ sau 45 giây, thì tiêm tiếp 3 - 6 mg, sau 45 giây nếu vẫn không có
đáp ứng có thể dùng nốt lượng còn lại trong vòng 1 phút [36].
Đa số BN đáp ứng với 5 mg Tensilon, sức cơ được cải thiện sau 45 giây,
kéo dài 4 - 5 phút, hết sụp mi hoặc hết nhìn một thành hai [36].
1.5. Cận lâm sàng
1.5.1. Nghiệm pháp điện cơ
1.5.1.1. Nghiệm pháp kích thích lặp lại
+ Nguyên tắc [15], [20], [24], [27], [67]
Nghiệm pháp kích thích lặp (KTLL) lại là nghiên cứu tấm cùng vận
động bằng cách sử dụng kích thích liên tục tác động lên một dây thần kinh và
ghi điện thế đáp ứng ở đích (phương pháp “gây gánh nặng bản tận”) để
đánh giá những thay đổi biên độ và đôi khi đánh giá cả diện tích tích phân của
điện thế đáp ứng vận động (nghiệm pháp chỉ được thực hiện sau nghiệm pháp
Prostigmin thời gian ít nhất là 8 giờ).
+ Tiến hành [15], [20], [24], [27], [92]
- Kích thích dây thần kinh bằng xung một chiều, thời khoảng kích thích
0,2 mili giây, cường độ kích thích tăng dần từ 0 mA cho đến khi xuất hiện co
cơ ghi được trên màn hình cho tới khi biên độ của điện thế co cơ tới mức cực
đại. Khi thực hiện chuỗi mười kích thích liên tiếp với tần số 3Hz (3 kích thích
trong một giây) thì biên độ co cơ suy giảm sẽ rõ nhất.
- Có thể khảo sát chức năng bản tận vận động tại các cơ:
. Cơ mắt: cơ vòng mi;
. Cơ chi trên: cơ ô mô cái, cơ ô mô út (cơ dạng ngón cái, dạng ngón út);
. Cơ chi dưới: cơ dạng ngón cái hoặc cơ duỗi ngón.
- Khi biên độ co cơ thứ tư hoặc thứ năm có suy giảm 5 - 10% nhưng lặp
đi lặp lại sau nhiều lần trên nhiều cơ thì đủ để nghi ngờ bệnh nhược cơ. Tuy
16
vậy nếu không có sự trục trặc kỹ thuật thì suy giảm dưới 5% thì vẫn có thể
nghi ngờ nhược cơ.
- Ở người nhược cơ thực sự thì biên độ đáp ứng thứ năm sẽ giảm hơn
biên độ đáp ứng thứ nhất ≥ 10%.
Hình 1.2. Hình ảnh nghiệm pháp kích thích lặp lại BT
*Nguồn: theo Meriggioli M. N. (2009) [92]
Hình 1.3. Nghiệm phápkích thích lặp lại với hình ảnh giảm biên độ
*Nguồn: theo Meriggioli M. N. (2009) [92]
1.5.1.2. Ghi điện cơ bằng điện cực kim
Ghi điện cơ bằng điện cực kim (ghi khi cơ ở trạng thái nghỉ và khi co cơ
nhẹ) có thể loại trừ các bệnh giống hoặc đồng phát cùng bệnh nhược cơ như
viêm cơ hoặc bệnh cơ do tuyến giáp, rối loạn dẫn truyền thần kinh - cơ có thể
gây nên những thay đổi hình dáng hoặc biên độ của điện thế các đơn vị vận
17
động. Trong bệnh nhược cơ có thể thấy sóng nhọn dương, phản ánh mất phân
bố thần kinh thứ phát (<15%) [15], [20].
1.5.1.3. Ghi điện sợi cơ đơn độc
Ghi điện sợi cơ đơn độc (singer fiber electromyography - SF EMG) là
phương pháp chẩn đoán nhạy nhất đối với bệnh lý dẫn truyền thần kinh - cơ,
có thể ghi điện thế của từng sợi cơ (fiber) riêng lẻ và thấy tăng Jitter ở hầu
như tất cả BN nhược cơ. Jitter lớn nhất ở các cơ bị yếu nhưng ở các cơ BT nó
cũng thay đổi. Những BN bị yếu cơ nhẹ hoặc chỉ bị yếu các cơ vận nhãn có
thể chỉ có tăng Jitter ở các cơ mặt.
Ở một cơ yếu mà có Jitter BT sẽ loại trừ tổn thương dẫn truyền thần
kinh - cơ [16], [19], [20], [79].
1.5.1.4. Phản ứng Jolly
Kích thích cơ bằng dòng điện Faraday trong 1 - 2 phút thấy mức độ co
cơ giảm dần và tới mức độ mất co cơ. Sau 1 - 2 phút nghỉ ngơi khả năng co cơ
lại hồi phục [14].
1.5.2. Nghiệm pháp áp đá lạnh
Nghiệm pháp áp đá lạnh (icepack test) rất hữu ích trong trong chẩn đoán
phân biệt sụp mi do nhược cơ hay vì những nguyên nhân khác: dùng một cục
đá lạnh đặt lên mi mắt bị sụp trong thời gian khoảng 2 phút, nếu có cải thiện
đỡ sụp mi thì chỉ ra đó là một rối loạn dẫn truyền thần kinh - cơ; nghiệm pháp
này có độ nhạy là 89%, độ đặc hiệu là 100% [86], [100].
Theo Hilton-Jones D. (2002), thử nghiệm này đơn giản nhưng có tỷ lệ
(+) khoảng 80% [78].
1.5.3. Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực
Phương pháp chụp CLVT lồng ngực được cho là kỹ thuật hình ảnh tốt
nhất trong việc phát hiện những bất thường tuyến ức trong chẩn đoán và điều
trị nhược cơ, nên phải cho tất cả các BN nhược cơ chụp CLVT lồng ngực để
khảo sát hình ảnh tuyến ức mặc dù BN có hoặc không có kháng thể kháng
18
AChR trong huyết thanh [80], [84], [97].
Hình 1.4. Hình ảnh u tuyến ức (phim CLVT lồng ngực)
*Nguồn: theo Krakerde M. và cs (2005),[84]
Hình 1.5. Hình ảnh tăng sản tuyến ức (phim CLVT lồng ngực)
*Nguồn: theo Krakerde M. và cs (2005),[84]
Tại Bệnh viện Quân y 103, từ năm 1998 đã nghiên cứu, áp dụng phương
pháp chụp CLVT lồng ngực có bơm khí trung thất; đây là một phương pháp
đáng tin cậy trong phát hiện những bất thường tuyến ức [48], [59].
19
Phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực
(không bơm khí trung thất)
Phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực
(có bơm khí trung thất)
Hình 1.6. Hình ảnh tuyến ức (phim CLVT lồng ngực có bơm khí trung thất)
*Nguồn: theo Phạm Vinh Quang (2010),[48]
1.5.4. Chụp cộng hưởng từ trung thất
Là phương pháp chẩn đoán hình ảnh hiện đại, có thể bộc lộ được hình
ảnh tuyến ức với kích thước trên phim chụp gần tương đương kích thước giải
phẫu; đôi khi còn có giá trị phân biệt u tuyến ức với một tăng sản tuyến [48].
1.5.5. Xét nghiệm hóa mô miễn dịch
IgG và các thành phần bổ thể C 3 và C9 có thể thấy ở khe khớp thần
kinh - cơ của BN nhược cơ. Sự lắng đọng các yếu tố miễn dịch được phát
hiện ngay cả khi không thấy tự kháng thể trong huyết thanh, ngoài ra còn
thấy ở khớp thần kinh - cơ của các cơ thân ở BN chỉ bị nhược cơ vận nhãn.
Các yếu tố trên không thấy ở các BN khác. Trong hội chứng Lambert - Eaton
có thể thấy IgG gắn ở màng trước khớp thần kinh - cơ [25].
1.5.6. Xét nghiệm kháng thể kháng thụ thể acetylcholin
Theo y văn, có khoảng 85 – 90% BN nhược cơ toàn thể mắc phải và
75% nhược cơ vận nhãn có kháng thể kết hợp với AChR tìm thấy trong huyết
- Xem thêm -