Tài liệu Tìm hiểu và phân tích yêu cầu kỹ thuật và phương pháp thử nghiệm thuốc bột paracetamol

NHÓM 18 KHOA DƯỢC ĐẶT VẤN ĐỀ. Để đáp ứng nhu cầu chăm sóc và bảo vệ sức khỏe ngày càng nâng cao, ngành công nghệ sản xuất dược phẩm trên thế giới nói chung và tại Việt Nam nói riêng, đã nghiên cứu ra nhiều dạng bào chế mới, phục vụ công tác điều trị. Thuốc bột là một trong các dạng thuốc được dùng sớm nhất trong bào chế, ổn định về mặt hóa học, ít xảy ra tương tác, tương kị giữa các dược chất với nhau hơn, có diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường hòa tan lớn lại ít bị tác động của các yếu tố thuộc về kỹ thuật trong quá trình bào chế như đối với viên nén, nang thuốc (tá dược dính, lực nén, nhiệt độ sấy ...). Do đó, thuốc bột vẫn được ứng dụng trong sản xuất thuốc bột để uống như kháng sinh, giảm đau hạ sốt, bột pha tiêm, thuốc bột dùng ngoài, … cho nên thuốc bột dễ giải phóng dược chất và do đó có SKD cao hơn các dạng thuốc rắn khác, góp phần nâng cao hiệu quả kinh tế trong điều trị. Paracetamol có được ngôi vị "độc tôn" trong các thuốc giảm đau và bán rất chạy vì nó được người ta biết đến như một trong những loại thuốc giảm đau an toàn và hiệu quả nhất, không làm hại bao tử cũng như không có những biến chứng nguy hiểm như các loại thuốc giảm đau khác. Bởi vậy mỗi khi nhức đầu, nhức răng, đau họng, nhức mỏi, thậm chí khi bị thấp khớp, nóng sốt,... người ta thường tự chữa bằng Paracetamol. Thuốc vừa rẻ tiền, dễ mua, có thể tìm thấy ở bất cứ siêu thị hoặc tiệm thuốc tây nào. Paracetamol có nhiều tên thương mại khác nhau và trong đó có những biệt dược đã đi vào "huyền thoại", như Panadol, Panamax, Tylenol, Dymaton...(Úc) Panadol (Mỹ), Tylenol (Mỹ), Apo-Acetaminophen (Canada), Efferagan(Pháp)... Nhu cầu sử dụng Paracetamol rất phổ biến và thông dụng ở hầu hết các nước trên thế giới. Do đó, việc quản lí và kiểm tra chất lượng thuốc cũng là một vấn đề quan trọng và cấp thiết. Thuốc bào chế ra có mục đích phòng trị bệnh nên tác dụng trị bệnh là quan trọng nhất. Tác dụng ấy nhanh hay chậm, hiệu quả hay không tùy thuộc vào tính sinh khả dụng (biodisponibilité) của Trang 1 NHÓM 18 KHOA DƯỢC thuốc, tức khả năng hấp thụ nhanh hay chậm vào cơ thể để mang lại hiệu quả trị bệnh như mong muốn, tùy thuộc vào chất lượng, độ tinh khiết của từng thành phần hoạt chất hay tá dược tạo nên thuốc. Vì thế chất lượng của thuốc là kết quả tác dụng của tất cả những yếu tố góp phần trực tiếp hay gián tiếp vào tính an toàn, hiệu quả và sự dung nạp của thuốc. Đó là lý do mà hai thuốc cùng hoạt chất, cùng hàm lượng, cùng an toàn, cùng công dụng điều trị nhưng chưa hẳn đã là tương đương vì khác biệt về tính sinh khả dụng (tức hiệu quả trị bệnh trên bệnh nhân). Để góp phần xác định chính xác hàm paracetamol trong dược phẩm là điều rất cần thiết nhằm nâng cao chất lượng thuốc. Do đó đề tài: “Tìm hiểu và phân tích yêu cầu kỹ thuật và phương pháp thử nghiệm thuốc bột paracetamol” với mục tiêu từng bước thiết lập một quy trình kiểm tra, đánh giá chất lượng một cách toàn diện nhất cho thuốc bột paracetamol nhằm đón đầu yêu cầu ngày càng cao của quá trình phát triển nền công nghiệp Dược phẩm Việt Nam). Trang 2 NHÓM 18 KHOA DƯỢC LỜI CẢM ƠN Trang 3 NHÓM 18 KHOA DƯỢC CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1.TỔNG QUAN VỀ THUỐC BỘT. 1.1.1. Định nghĩa về thuốc bột Theo dược điển Việt Nam V “Thuốc bột là dạng thuốc rắn, gồm các hạt nhỏ, khô tơi, có độ mịn xác định, có chứa một hay nhiều loại dược chất. Ngoài dược chất, thuốc bột còn có thể thêm các tá dược như tá dược độn, tá dược hút, tá dược màu, tá được điều hương, vị… Thuốc bột có thể dùng để uống, để pha tiêm hay để dùng ngoài”. 1.1.2. Phân loại thuốc bột. 1.1.2.1.Dựa vào thành phần: Người ta chia thành 2 loại: - Thuốc bột đơn (Pulveres simplices): trong thành phần chỉ có một dược chất. - Thuốc bột kép (Pulveres compositi): trong thành phần có từ hai dược chất trở lên. Thí dụ: Lục nhất tán: Bột hoạt thạch 6 phần Bột cam thảo 1 phần Trộn thành bột kép đồng nhất. Trong thành phần của bột thuốc ngoài dược chất, còn có thể có tá dược. Trong thuốc bột thường gặp các loại tá dược sau: - Tá dược độn hay pha loãng: hay gặp trong bột nồng độ, dùng đẻ pha loãng các dược chất độc hay tác dụng mạnh. Trong đó hay dùng nhất là Lactose. - Tá dược hút: Dùng cho các bột kép có chất lỏng, mềm, háo ẩm tham gia vào thành phần của thuốc bột. Hay dùng các loại như calcicarbonat, Trang 4 NHÓM 18 KHOA DƯỢC magnesi carbornat, magnesi oxyd... Lượng dùng tùy theo tỷ lệ các chất lỏng, mềm có trong công thức thuốc bột. - Tá dược bao: Dùng để cách ly các dược chất tương kỵ trong bột kép. Thường dùng các bột trơ như magnesi oxyd, magnesi carbornat...., lượng dùng bằng một nửa cho đến đồng lượng với các chất cần bao. - Tá dược màu: thường dùng cho bột kép chứa các dược chất độc hay tác dụng mạnh, chiếm tỷ lệ nhỏ trong hỗn hợp bột kép, để kiểm tra sự phân tán đồng nhất của các dược chất này trong khối bột. Hay dùng nhất là đỏ carmin với tỷ lệ 25%-100% so với dược chất cần kiểm tra sự phân tán. - Tá dược điều hương vị: thường dùng bột đường, đường hóa học, các loại tinh dầu hoặc các chất thơm tổng hợp như với các dạng thuốc khác. 1.1.2.2. Dựa vào cách phân liều, đóng gói: Người ta chia thành hai loại: - Bột phân liều (Pulveres divisi): là thuốc bột sau khi điều chế xong được chia sẵn thành liều một lần dùng - Bột không phân liều (Pulveres indivisi): là thuốc bột sau khi bào chế xong, người bào chế đóng gói toàn bộ lượng thuốc bột vào dụng cụ thích hợp. Bột không phân liều thường là bột dùng ngoài được đựng trong các lọ rộng miệng. Bột không phân liều bào chế theo đơn, trong đơn thuốc không chỉ định phân liều mà thường ghi hướng dẫn cách dùng , cánh sử dụng. 1.1.2.3. Dựa vào kích thước tiểu phân (KTTP): Theo DĐVN V, tập 3 chia thành 5 loại:  Đối với bột thô (1400/ 355) là bột mà không ít hơn 95% phần tử qua được rây số 1400 và không quá 40% qua được rây số 355  Đối với bột nửa thô (710/ 250) là bột mà không ít hơn 95% phần tử qua được rây số 710 và không quá 40% qua được rây số 250. Trang 5 NHÓM 18 KHOA DƯỢC  Đối với bột nửa mịn (355/ 180) là bột mà không ít hơn 95% phần tử qua được rây số 355 và không quá 40% qua được rây số 180.  Đối với bột mịn (180/ 125) là bột mà không ít hơn 95% phần tử qua được rây số 180 và không quá 40% qua được rây số 125.  Đối với bột rất mịn (125/ 90) là bột mà không ít hơn 95% phần tử qua được rây số 125 và không quá 40% qua được rây số 90. 1.1.2.4. Dựa theo cách dùng. DĐVN V chia ra thuốc bột để uống, thuốc bột để đắp. - Thuốc bột để uống: là loại thuốc bột hay gặp nhất, thường được phân liều dùng (nếu đóng nhiều lần dùng thì thường đóng kèm theo dụng cụ phân liều theo thể tích). - Thuốc bột để uống có nhiều loại: Để uống trực tiếp; để pha thành dung dịch (thường chế dưới dạng sủi bọt) thành hỗn dịch. Với trẻ em hay dùng lọại bột để pha Siro (dưới dạng hòa tan hay dạng hỗn dịch). Loại để uống trưc tiếp thường được chiêu với nước hay một chất lỏng thích hợp (nước đường, nước hoa quả, nước cháo...). Loại để pha dung dịch hay hỗn dịch phải hòa tan hay phân tán trước khi uống. - Thuốc bột để dùng ngoài: có thể dùng để xoa, để rắc, để đắp trên da lành hoặc da bị tổn thương (thuốc bột dùng cho vết thương phải vô khuẩn). Thuốc bột dùng ngoài thường phải là bột mịn hoặc rất mịn để tránh kích ứng. - Ngoài ra còn có các loại thuốc bột dùng trên niêm mạc (như thuốc bột dùng để hít, để phun mù, để thổi vào mũi, tai...) hoặc để pha tiêm, pha thuốc nhỏ mắt... Các loại thuốc bột này sẽ được xem xét tại các dạng thuốc tương ứng. 1.1.3.Ưu, nhược điểm 1.1.3.1. Ưu điểm: Trang 6 NHÓM 18 KHOA DƯỢC Kỹ thuật bào chế đơn giản, không đòi hỏi trang thiết bị kỹ thuật phức tạp, dễ đóng gói và vận chuyển. Thuốc bột chủ yếu đi từ dược chất rắn nên ổn định về mặt hóa học tương đối bền trong quá trình bảo quản tuổi thọ kéo dày, thích hợp vơi các hợp chất rễ bị thủy phân dễ bị oxy hóa dễ biến chất trong quá trinh sản suất và bảo quản. Hiện nay nhiều loại dược chất không bền về mặt hóa học thường được bào chế dưới dạng bột pha dung dịch, bột pha hỗn dịch, dùng để uống hay tiêm (bột penicilin pha tiêm, bột erythromycin pha hỗn dịch...). Cũng do đi từ dược chất rắn, ít xảy ra tương tác, tương kị giữa các dược chất với nhau hơn trong dạng thuốc lỏng, nên trong thuốc. Với thuốc bột dùng ngoài, do có khả năng hút dịch tiết, làm khô sạch vết thương, tạo ra được màng che chở cho vết thương nên thuốc bột làm cho vết thương chóng lành. Nhìn chung, do có diện tích bề mặt tiếp xúc (BMTX) với môi trường hòa tan lớn lại ít bị tác động của các yếu tố thuộc về kỹ thuật trong quá trình bào chế như đối với viên nén, nang thuốc (tá dược dính, lực nén, nhiệt độ sấy ...), cho nên thuốc bột dễ giải phóng dược chất và do đó có SKD cao hơn các dạng thuốc rắn khác. 1.1.3.2. Nhược điểm: - Thuốc bột dễ hút ẩm do diện tích tiếp xúc lớn, đặc biệt là bột dược liệu rất dễ sâu mọt, nấm mốc, biến chất. - Không thích hợp với những dược chất có mùi vị khó chịu, hoạt chất bị mất hoạt tính ở dạ dày. Bột dược liệu rất khó uống và có tính kích ứng. - Thuốc bột tác dụng chậm hơn thuốc dạng lỏng do phải trương nở, hoà tan giải phóng hoạt chất và đồng thời đưa vào cơ thể nhiều tạp chất. 1.2.TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL 1.2.1. Khái niệm Trang 7 NHÓM 18 KHOA DƯỢC Paracetamol hay acetaminophen là một thuốc có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên không như aspirin nó không hoặc ít có tác dụng chống viêm. So với các thuốc NSAID, paracetamol có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị nên được cung cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nước. Acetaminophen và paracetamol là tên thương mại của hợp chất có tên là para- acetylaminophenol. 1.2.2. Lịch sử hình thành Paracetamol Lá và vỏ thân cây liễu đã được đề cập tới trong các tài liệu cổ đại ở Assyria, Sumer và Ai Cập như là phương thuốc điều trị các cơn đau nhức và sốt, và thầy thuốc Hy Lạp là Hippocrates đã viết về các tính chất y học của nó vào thế kỷ 5 trước công nguyên. Thổ dân Châu Mỹ trong khắp cả châu lục này dựa vào nó như là yếu tố chính trong các điều trị y học của họ. Đó là vỏ cây liễu và chất chiết xuất mang tên là salicin, chất mà sau này được điều chế lại thành acid salycilic, được biết đến bằng một tên nổi tiếng và thông dụng hơn là Aspirin. Thế kỷ 19, cây Canh ki na và chất chiết xuất từ nó là Quinin được sử dụng để làm hạ sốt trong bệnh sốt rét. Khi cây Canh ki na dần khan hiếm vào những năm 1880, người ta bắt đầu đi tìm các thuốc thay thế. Khi đó hai thuốc hạ sốt đã được tìm ra là Acetanilide năm 1886 và Phenacetin năm 1887. Năm 1878 Harmon Northrop Morse đầu tiên đã tổng hợp được Paracetamol từ con đường giáng hóa pnitrophenol cùng với thiếc trong giấm đóng băng. Tuy nhiên, Paracetamol đã không được dùng làm thuốc điều trị trong suốt 15 năm sau đó. Năm 1893, Paracetamol đã được tìm thấy trong nước tiểu của người uống Phenacetin, và đã được cô đặc thành một chất kết tinh màu trắng có vị đắng. Năm 1899, Paracetamol được khám phá là một chất chuyển hóa của Acetanilide. Khám phá này đã bị lãng quên vào thời gian đó. Năm 1946, Viện nghiên cứu về giảm đau và thuốc giảm đau (the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs) đã tài trợ cho Sở y tế New York để nghiên cứu các vấn đề xung quanh các thuốc điều trị đau. Trang 8 NHÓM 18 KHOA DƯỢC Bernard Brodie và Julius Axelrod được chỉ định nghiên cứu tại sao các thuốc Non-Aspirin lại liên quan đến tình trạng gây methemoglobin, (tình trạng làm giảm lượng oxy được mang trong hồng cầu và có thể gây tử vong). Năm 1948, Brodie và Axelrod kết nối việc sử dụng Acetanilide với methemoglobin và xác định được rằng, tác dụng giảm đau của Acetanilide là do Paracetamol chất chuyển hóa của nó gây ra. Họ chủ trương sử dụng Paracetamol trong điều trị và từ đó đã không xuất hiện các độc tính như của Acetanilide nữa. Sản phẩm Paracetamol đầu tiên đã được McNeil Laboratories bán ra năm 1955 như một thuốc giảm đau hạ sốt cho trẻ em với tên Tylenol Children's Elixir. Sau này, Paracetamol đã trở thành thuốc giảm đau hạ sốt được sử dụng rộng rãi nhất với rất nhiều tên biệt dược được lưu hành. 1.2.3. Cấu trúc hóa học Paracetamol gồm có một vòng nhân benzene, được thay thế bởi một nhóm hydroxyl và nguyên tử nitơ của một nhóm amid theo kiểu para (1,4). Nhóm amid là acetamide (ethanamide). Đó là một hệ thống liên kết đôi rộng rãi, như cặp đôi đơn độc trong hydroxyl oxygen, cặp đôi đơn độc nitơ, quỹ đạo para trong carbonyl carbon, và cặp đôi đơn độc trong carbonyl oxygen, tất cả đều được nối đôi. Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vòng benzen phản ứng lại với các chất thay thế thơm có ái lực điện. Khi các nhóm thay thế là đoạn mạch thẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả các vị trí trong vòng đều ít nhiều được hoạt hóa như nhau. Sự liên kết cũng làm giảm đáng kể tính base của oxy và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính acid. Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl)acetamid. Công thức hóa học: C8H9NO2. M = 151,16 g/mol Phân tử lượng: 151,16 g/mol. Hình….Cấu trúc hóa học paracetamol 1.2.4. Tính chất vật lý Trang 9 NHÓM 18 KHOA DƯỢC Paracetamol là chất không mùi, vị ñắng nhẹ, tinh thể dạng bột màu trắng. Tỷ trọng: 1,263 g/cm3. Nhiệt độ Nóng chảy: 169 oC, (336oF). Độ tan trong nước: 0,1 ÷ 0,5 g/100 mL nước ở 20oC. Dung dịch bão hòa trong nước có pH khoảng 5,3 ÷ 5,6; pK a = 9,51 Tính tan: hơi tan trong nước, rất khó tan trong chloroform, ether, methylen clorid, dễ tan trong dung dịch kiềm và ethanol 96% . 1.2.5.Tổng hợp Từ nguyên liệu ban đầu là phenol, paracetamol có thể được tổng hợp theo phản ứng như hình 2.2. + + 4- aminophenolacetic anhydridN-(4-hydroxyphenyl)acetamidacid acetic Hình 2.2.Phản ứng tổng hợp paracetamol Tổng hợp Paracetamol 1. Nitro hóa phenol bởi acid sulfuric và natri nitrat (phenol là chất có hoạt tính cao, sự nitrat hóa của nó chỉ đòi hỏi điều kiện thông thường trong khi hỗn hợp hơi acid sulfuric và acid nitric cần có nitrat benzen). 2. Tách đồng phân para ra khỏi đồng phân ortho dựa trên nhiệt độ sôi khác nhau (sẽ có một ít meta, như OH là mạch thẳng o-p). 3. Chuyển hóa 4-nitrophenol thành 4-aminophenol sử dụng một chất khử như natri borohydrid trong dung môi bazơ. Trang 10 NHÓM 18 KHOA DƯỢC 4.4-aminophenol phản ứng với acetic anhydrid để cho paracetamol. 1.2.6. Dược lý 1.2.6.1.Dược động học Hấp thu: Paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Thức ăn có thể làm viên nén giải phóng Paracetamol kéo dài, được hấp thu một phần và thức ăn giàu carbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của Paracetamol. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi uống với liều điều trị. Phân bố: Paracetamol phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ thể. Khoảng 25% Paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương. Thải trừ Nửa đời huyết tương của Paracetamol là 1,25 - 3 giờ, có thể kéo dài với liều gây độc hoặc ở người bệnh có thương tổn gan. Sau liều điều trị, có thể tìm thấy 90 đến 100% thuốc trong nước tiểu trong ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên hợp trong gan với acid glucuronic (khoảng 60%), acid sulfuric (khoảng 35%) hoặc cystein (khoảng 3%), cũng phát hiện thấy một lượng nhỏ những chất chuyển hóa hydroxyl hoá và khử acetyl. Trẻ nhỏ ít khả năng glucuro liên hợp với thuốc hơn so với người lớn. Paracetamol bị n-hydroxyl hóa bởi cytochrom P450 để tạo nên n-acetylbenzoquinonimin, một chất trung gian có tính phản ứng cao. Chất chuyển hóa này bình thường phản ứng với các nhóm sulfhydryl trong glutathion và như vậy bị khử hoạt tính. Tuy nhiên, nếu uống liều cao Paracetamol, chất chuyển hóa này được tạo thành với lượng đủ để làm cạn kiệt glutathion của gan, trong tình trạng đó, phản ứng của nó với nhóm sulfhydryl của protein gan tăng lên, có thể dẫn đến hoại tử gan. Trang 11 NHÓM 18 KHOA DƯỢC 1.2.6.2. Đặc điểm tác dụng Cũng như các thuốc chống viêm non-steroid khác, Paracetamol có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên lại không có tác dụng chống viêm và thải trừ acid uric, không kích ứng tiêu hóa, không ảnh hưởng đến tiểu cầu và đông máu. 1.2.6.3 . Cơ chế tác dụng: Paracetamol (Acetaminophen hay N-acetyl-p-aminophenol) là chất chuyển hóa có hoạt tính của Phenacetin, là thuốc giảm đau, hạ sốt hữu hiệu, có thể thay thế Aspirin, tuy vậy, khác với Aspirin, Paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm. Với liều ngang nhau tính theo gam, Paracetamol có tác dụng giảm đau và hạ sốt tương tự như Aspirin. Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên. Paracetamol, với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng acid - base, không gây kích ứng, xước hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng salicylat, vì Paracetamol không tác dụng trên cyclooxygenase toàn thân, chỉ tác động đến cyclooxygenase/prostaglandin của hệ thần kinh trung ương. Paracetamol không có tác dụng trên tiểu cầu hoặc thời gian chảy máu. Khi dùng quá liều Paracetamol một chất chuyển hóa là N-acetylbenzoquinonimin gây độc nặng cho gan. Liều bình thường, Paracetamol dung nạp tốt, không có nhiều tác dụng phụ của Aspirin. Tuy vậy, quá liều cấp tính (trên 10g) làm thương tổn gan gây chết người, và những vụ ngộ độc, tự vẫn bằng Paracetamol đã tăng lên một cách đáng lo ngại trong những năm gần đây. Ngoài ra, nhiều người trong đó có cả thầy thuốc, dường như không biết tác dụng chống viêm kém của Paracetamol. 1.2.6.4.Chuyển hóa: Trang 12 NHÓM 18 KHOA DƯỢC Paracetamol trước tiên được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyển hóa chính của nó gồm các tổ hợp sulfate và glucuronide không hoạt động rồi được bài tiết bởi thận. Chỉ một lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được chuyển hóa qua con đường hệ enzyme cytochrome P450 ở gan (các CYP2E1 và isoenzymes CYP1A2) và có liên quan đến các tác dụng độc tính của Paracetamol do các sản phẩm alkyl hóa rất nhỏ (N-acetyl-p-benzo-quinone imine, viết tắt là NAPQI). Có nhiều hiện tượng đa dạng trong gen P450, và đa hình thái gen trong CYP2D6 đã được nghiên cứu rộng rãi. Nhóm này có thể được chia thành chuyển hóa "rộng rãi", "cực nhanh" và "chuyển hóa kém" dựa vào sự biểu lộ của CYP2D6. CYP2D6 cũng có thể góp phần trong sự hình thành NAPQI, dù tác động kém hơn các P450 isozymes khác, và hoạt tính của nó có thể tham gia độc tính của Paracetamol trong dạng chuyển hóa rộng rãi và cực nhanh và khi Paracetamol được dùng với liều rất lớn. Hình 1.2: Cấu trúc của N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI) Sự chuyển hóa của Paracetamol là ví dụ điển hình của sự ngộ độc, bởi vì chất chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trước tiên về độc tính hơn là bản thân Paracetamol. Ở liều thông thường chất chuyển hóa độc tính NAPQI nhanh chóng bị khử độc bằng cách liên kết bền vững với các nhóm sulfhydryl của glutathione hay sự kiểm soát của một hợp chất sulfhydryl như Nacetylcysteine, để tạo ra các tổ hợp không độc và thải trừ qua thận. Hơn nữa, methionine đã được nhắc đến trong một số trường hợp, mặc dù các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng N-acetylcysteine là thuốc giải độc quá liều Paracetamol hiệu quả hơn. Trang 13 NHÓM 18 KHOA DƯỢC Hình 1.3: Các phản ứng trong chuyển hóa paracetamol. 1.2.7. Độc tính Với liều điều trị hầu như không có tác dụng phụ, không gây tổn thương đường tiêu hóa, không gây mất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn đông máu… Tuy nhiên, khi dùng liều cao (>4g/ngày) sau thời gian tiềm tàng 24 giờ, xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày. 1.2.7.1. Biểu hiện: - Buồn nôn, nôn, đau bụng thường xảy ra trong vòng 2-3 giờ sau khi uống quá liều thuốc. - Met-hemoglobin máu, dẫn đến chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay là một dấu hiệu đặc trưng nhiễm độc cấp tính dẫn chất paminophenol, một lượng nhỏ sulfhemoglobin cũng có thể được sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng tạo met- hemoglobin dễ hơn người lớn sau khi uống paracetamol. - Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê sảng. Sau Trang 14 NHÓM 18 KHOA DƯỢC đó có thể là ức chế hệ thần kinh trung ương, sững sờ, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, nông, mạch nhanh, yếu, không đều, huyết áp tụt và suy tuần hoàn. - Trụy mạch do giảm oxy huyết tương đối và do tác dụng ức chế trung tâm, tác dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn. - Sốc có thể xảy ra nếu giãn mạch nhiều. Cơn co giật nghẹt thở gây tử vong có thể xảy ra. - Thường hôn mê xảy ra trước khi chết đột ngột hoặc sau vài ngày hôn mê. 1.2.7.2. Nguyên nhân Do paracetamol bị oxy hóa ở gan cho N-acetyl-p-benzo-quinon imin. Bình thường, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp các glutathion của gan. Nhưng khi dùng liều cao, N-acetyl-p-benzo-quinon imin quá thừa (glutathion của gan sẽ không còn đủ để trung hòa nữa) sẽ gắn vào protein của tế bào gan và gây hoại tử tế bào.\ 1.2.7.3. Điều trị Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau khi uống. Liệu pháp giải độc chính là dùng những hợp chất suldhydryl, có lẽ tác động một phần do bổ sung dự trữ glutathion ở gan. N-acetylcystein là tiền chất của glutathion có tác dụng khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Phải cho thuốc ngay lập tức nếu chưa đến 36 giờ kể từ khi uống paracetamol, nếu sau 36 giờ gan đã bị tổn thương thì kết quả điều trị sẽ kém. Ngoài ra có thể dùng than hoạt tính hoặc thuốc tẩy muối, hoặc nước chè đặc để làm giảm hấp thu paracetamol. 1.2.7.3. Quá liều và xử trí ™ Biểu hiện Nhiễm độc Paracetamol có thể do dùng một liều độc duy nhất, hoặc do uống lặp lại liều lớn Paracetamol (ví dụ: 7,5 - 10 g mỗi ngày, trong 1 - 2 Trang 15 NHÓM 18 KHOA DƯỢC ngày), hoặc do uống thuốc dài ngày. Hoại tử gan phụ thuộc liều là tác dụng độc cấp tính nghiêm trọng nhất do quá liều và có thể gây tử vong. Buồn nôn, nôn và đau bụng thường xảy ra trong vòng 2 - 3 giờ sau khi uống liều độc của thuốc. Methemoglobin - máu, dẫn đến chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay là một dấu hiệu đặc trưng nhiễm độc cấp tính dẫn chất p - aminophenol, một lượng nhỏ sulfhemoglobin cũng có thể được sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng tạo methemoglobin dễ hơn người lớn sau khi uống Paracetamol. Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể có kích thích hệ thần kinh trung ương, kích động và mê sảng. Tiếp theo có thể là ức chế hệ thần kinh trung ương, sững sờ, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, nôn, mạch nhanh, yếu, không đều, huyết áp thấp và suy tuần hoàn. Trụy mạch do giảm oxy huyết tương đối và do tác dụng ức chế trung tâm, tác dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn. Sốc có thể xảy ra nếu giãn mạch nhiều. Cơn co giật ngẹt thở gây tử vong có thể xảy ra. Thường hôn mê xảy ra trước khi chết đột ngột hoặc sau vài ngày hôn mê. Dấu hiệu lâm sàng thương tổn gan trở nên rõ rệt trong vòng 2 đến 4 ngày sau khi uống liều độc. Aminotransferase huyết tương tăng (đôi khi tăng rất cao) và nồng độ bilirubin trong huyết tương cũng có thể tăng, thêm nữa, khi thương tổn gan lan rộng, thời gian prothrombin kéo dài. Có thể 10% người bệnh bị ngộ độc không được điều trị đặc hiệu đã có thương tổn gan nghiêm trọng, trong số đó 10% đến 20% cuối cùng chết vì suy gan. Suy thận cấp cũng xảy ra ở một số người bệnh. Sinh thiết gan phát hiện hoại tử trung tâm tiểu thùy trừ vùng quanh tĩnh mạch cửa. Ở những trường hợp không tử vong, thương tổn gan phục hồi sau nhiều tuần hoặc nhiều tháng. ™ Ðiều trị Chuẩn đoán sớm rất quan trọng trong điều trị quá liều Paracetamol. Có những phương pháp xác định nhanh nồng độ thuốc trong huyết tương. Tuy vậy, không được trì hoãn điều trị trong khi chờ kết quả xét nghiệm nếu bệnh Trang 16 NHÓM 18 KHOA DƯỢC sử gợi ý là quá liều nặng. Khi nhiễm độc nặng, điều quan trọng là phải điều trị hỗ trợ tích cực. Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau khi uống. Liệu pháp giải độc chính là dùng những hợp chất sulfhydryl, có tác động một phần do bổ sung dự trữ glutathion ở gan. N-acetylcystein có tác dụng khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Phải cho thuốc ngay lập tức nếu chưa đến 36 giờ kể từ khi uống Paracetamol. Ðiều trị với N - acetylcystein có hiệu quả hơn khi cho thuốc trong thời gian dưới 10 giờ sau khi uống Paracetamol. Khi cho uống, hòa loãng dung dịch N acetylcystein với nước hoặc đồ uống không có rượu để đạt dung dịch 5% và phải uống trong vòng 1 giờ sau khi pha. Cho uống N - acetylcystein với liều đầu tiên là 140 mg/kg, sau đó cho tiếp 17 liều nữa, mỗi liều 70 mg/kg cách nhau 4 giờ một lần. Chấm dứt điều trị nếu xét nghiệm Paracetamol trong huyết tương cho thấy nguy cơ độc hại gan thấp. Tác dụng không mong muốn của N - acetylcystein gồm ban da (gồm cả mày đay, không yêu cầu phải ngừng thuốc), buồn nôn, nôn, tiêu chảy và phản ứng kiểu phản vệ. Nếu không có N - acetylcystein, có thể dùng Methionin. Ngoài ra có thể dùng than hoạt tính hoặc thuốc tẩy muối, chúng có khả năng làm giảm hấp thụ Paracetamol. ™ Acetylcysteine Acetylcystein (N - acetylcystein) là dẫn chất N - acetyl của L - cystein, một amino - acid tự nhiên. Acetylcystein được dùng làm thuốc giải độc khi quá liều Paracetamol và tiêu chất nhầy. Thuốc làm giảm độ quánh của đờm ở phổi có mủ hoặc không bằng cách tách đôi cầu nối disulfua trong mucoprotein và tạo thuận lợi để tống đờm ra ngoài bằng ho, dẫn lưu tư thế hoặc bằng phương pháp cơ học. Acetylcystein cũng được dùng tại chỗ để điều trị không có nước mắt. Acetylcystein dùng để bảo vệ chống gây độc cho gan do quá liều Paracetamol, bằng cách duy trì hoặc khôi phục nồng độ glutathion của gan là Trang 17 NHÓM 18 KHOA DƯỢC chất cần thiết để làm bất hoạt chất chuyển hóa trung gian của Paracetamol gây độc cho gan. Trong quá liều Paracetamol, một lượng lớn chất chuyển hóa này được tạo ra vì đường chuyển hóa chính (liên hợp glucuronid và sulfat) trở thành bão hòa. Acetylcystein chuyển hóa thành cystein kích thích gan tổng hợp glutathion và do đó, acetylcystein có thể bảo vệ được gan nếu bắt đầu điều trị trong vòng 12 giờ sau quá liều Paracetamol. Bắt đầu điều trị càng sớm càng tốt. Khi dùng Acetylcystein làm thuốc giải độc quá liều Paracetamol có thể sử dụng đường tiêm truyền tĩnh mạch hoặc đường uống: Liều tiêm truyền tĩnh mạch: Liều đầu tiên 150mg/kg thể trọng, dưới dạng dung dịch 20% trong 200ml glucose 5%, tiêm tĩnh mạch trong 15 phút, tiếp theo, truyền nhỏ giọt tĩnh mạch 50mg/kg trong 500ml glucose 5%, trong 4 giờ tiếp theo và sau đó 100mg/kg trong 1 lít glucose 5% truyền trong 16 giờ tiếp theo. Ðối với trẻ em thể tích dịch truyền tĩnh mạch phải thay đổi. Liều uống: Liều đầu tiên 140mg/kg, dùng dung dịch 5%, tiếp theo cách 4 giờ uống 1 lần, liều 70mg/kg thể trọng và uống tổng cộng thêm 17 lần. Acetylcystein được thông báo là rất hiệu quả khi dùng trong vòng 8 giờ sau khi bị quá liều Paracetamol, hiệu quả bảo vệ giảm đi sau thời gian đó. Nếu bắt đầu điều trị chậm hơn 15 giờ thì không hiệu quả, nhưng các công trình nghiên cứu gần đây cho rằng vẫn còn có ích.. 1.2.8. Áp dụng điều trị 1.2.8.1. Chỉ định: - Giảm đau: dùng chữa các chứng đau nông mức độ nhẹ hoặc vừa do bất cứ nguyên nhân gì như: đau đầu,đau nửa đầu, đau răng, đau nhức do cảm cúm, đau họng, đau nhức cơ xương, đau do viêm khớp, đau sau khi tiêm ngừa hay nhổ răng, đau do hành kinh, đau do chấn thương nhẹ… - Hạ nhiệt: điều trị các chứng sốt do bất cứ nguyên nhân gì như: viêm Trang 18 NHÓM 18 KHOA DƯỢC khớp, nhiễm khuẩn tai, mũi, họng, miệng, phế quản - phổi, say nắng, phát ban và truyền nhiễm ở trẻ em, sốt do tiêm chủng… 1.2.8.2. Chống chỉ định: - Người bệnh suy gan, suy thận, thiếu máu nặng. - Mẫn cảm với paracetamol. - Người thiếu hụt glucose-6-phosphat dehydrogenase. 1.2.8.3. Thận trọng khi dùng thuốc - Paracetamol tương đối không độc với liều điều trị. Ðôi khi có những phản ứng da gồm mẩn ngứa và mề đay, những phản ứng mẫn cảm khác gồm phù thanh quản, phù mạch và những phản ứng kiểu phản vệ có thể ít khi xảy ra. Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu và giảm toàn thể huyết cầu đã xảy ra với việc sử dụng những dẫn chất p - aminophenol, đặc biệt khi dùng kéo dài các liều lớn. Giảm bạch cầu, trung tính và ban xuất huyết giảm tiểu cầu đã xảy ra khi dùng Paracetamol. Hiếm gặp mất bạch cầu hạt ở người bệnh dùng Paracetamol. 3 - Người bị Phenylceton - niệu (nghĩa là, thiếu hụt gen xác định tình trạng của Phenylalanin hydroxylase) và người phải hạn chế lượng Phenylalanin đưa vào cơ thể phải được cảnh báo là một số chế phẩm Paracetamol chứa Aspartam, sẽ chuyển hóa trong dạ dày - ruột thành Phenylalanin sau khi uống. -Một số dạng thuốc Paracetamol có trên thị trường chứa sulfic có thể gây phản ứng kiểu dị ứng, gồm cả phản vệ và những cơn hen đe dọa tính mạng hoặc ít nghiêm trọng hơn ở một số người quá mẫn. Không biết rõ tỷ lệ chung về quá mẫn với sulfiic trong dân chúng nói chung, nhưng chắc là thấp, sự quá mẫn như vậy có vẻ thường gặp ở người bệnh hen nhiều hơn ở người không hen. -Phải dùng Paracetamol thận trọng ở người bệnh có thiếu máu từ trước, vì chứng xanh tím có thể không biểu lộ rõ, mặc dù có những nồng độ cao Trang 19 NHÓM 18 KHOA DƯỢC nguy hiểm của methemoglobin trong máu. -Uống nhiều rượu có thể gây tăng độc tính với gan của Paracetamol, nên tránh hoặc hạn chế uống rượu. -Không được dùng Paracetamol để tự điều trị giảm đau quá 10 ngày ở người lớn hoặc 5 ngày ở trẻ em, trừ khi do thầy thuốc hướng dẫn, vì đau nhiều và kéo dài như vậy có thể là dấu hiệu của một tình trạng bệnh lý cần thầy thuốc chuẩn đoán và điều trị có giám sát. -Không dùng Paracetamol cho người lớn và trẻ em để tự điều trị sốt cao (trên 39,50C), sốt kéo dài trên 3 ngày, hoặc sốt tái phát, trừ khi do thầy thuốc hướng dẫn, vì sốt như vậy là có dấu hiệu của một bệnh nặng cần được thầy thuốc chuẩn đoán nhanh chóng. 1.2.8.3. Tác dụng không mong muốn (ADR) - Ban da và những phản ứng dị ứng khác thỉnh thoảng xảy ra. Thường là ban đỏ hoặc mề đay, nhưng đôi khi nặng hơn và có thể kèm theo sốt do thuốc và thương tổn niêm mạc. Người bệnh mẫn cảm với salicylat hiếm mẫn cảm với Paracetamol và những thuốc có liên quan. Trong một số ít trường hợp riêng lẻ, Paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu. - Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 Da: Ban. -Dạ dày - ruột: Buồn nôn, nôn. -Huyết học: Loạn tạo máu (giảm bạch cầu trung tính, giảm toàn thể huyết cầu, giảm bạch cầu), thiếu máu. -Thận: Bệnh thận, độc tính thận khi lạm dụng dài ngày. - Hiếm gặp, ADR < 1/1000 -Khác: Phản ứng quá mẫn. Hướng dẫn cách xử trí ADR -Nếu xảy ra những tác dụng không mong muốn nghiêm trọng, ngừng dùng Paracetamol Trang 20