Tài liệu Tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của một số dẫn chất thiazolopyridin

. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  HUỲNH VĂN THỐNG TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT THIAZOLOPYRIDIN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – 2019 . . BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  HUỲNH VĂN THỐNG TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT THIAZOLOPYRIDIN Ngành: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc Mã số: 8720202 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. TRƯƠNG PHƯƠNG Thành phố Hồ Chí Minh – 2019 . . LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Huỳnh Văn Thống . . Luận văn Thạc sĩ dược học – Niên khóa: 2017 – 2019 TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT THIAZOLOPYRIDIN Huỳnh Văn Thống Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. Trương Phương Mở đầu: Thiazolopyridin là một nhóm hợp chất dị vòng quan trọng trong nhiều hoạt chất có tác dụng sinh học. Nhiều nghiên cứu cho thấy các dẫn chất của thiazolopyridin có hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm tốt, đặc biệt là trên Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella species và Aspergillus niger, Candida albicans và hoạt tính độc tế bào tốt. Do đó, nghiên cứu và tổng hợp các dẫn chất mới có hoạt tính kháng khuẩn cũng như các dẫn chất kháng ung thư là cần thiết. Trong nghiên cứu này, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của một số dẫn chất Thiazolopyridin”. Mục tiêu nghiên cứu: Các dẫn chất tổng hợp của 2-hydrazinylthiazolopyridin được ngưng tụ với các aldehyd qua 5 giai đoạn và được đánh giá hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và hoạt tính độc tế bào để tìm các dẫn chất cho hoạt tính tốt. Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Tương tự vòng benzothiazol, dị vòng thiazolopyridin có thể được tổng hợp với nhiều phương pháp khác nhau như phản ứng đóng vòng Hugerchoff với tác nhân brom hay phản ứng Jacobsen với tác nhân K3[Fe(CN)6]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi tổng hợp các dẫn chất 2-hydrazinylthiazolopyridin bằng phản ứng đóng vòng thiazolopyridin trong dimethyl sulfoxid với tác nhân natri methoxid. Đánh giá hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm các dẫn chất tổng hợp bằng phương pháp pha loãng trong thạch và hoạt tính độc tế bào bằng phương pháp MTT. Kết quả: Mười ba dẫn chất 2-hydrazinylthiazolo[5,4-b]pyridin và bốn dẫn chất trung gian được tổng hợp. Tất cả các dẫn chất tổng hợp điều là chất mới được xác định tính chất bằng điểm chảy, sắc ký lớp mỏng, xác định cấu trúc bằng UV, IR, 1H-NMR, 13 C-NMR và MS. Đánh giá hoạt tính sinh học cho thấy 9 dẫn chất tổng hợp được cho hoạt tính tốt chống lại các chủng vi khuẩn thử nghiệm. Đặc biệt, SP1 và SP6 cho hoạt kháng khuẩn cao trên E. coli, MSSA và MRSA với MIC < 1 µg/mL. Hoạt tính độc tế bào, có 7 dẫn chất có hoạt tính tốt trên HepG2 và 9 dẫn chất có hoạt tính tốt trên MDA, trong đó đáng chú ý là GD4G (IC50: 17,33 µM trên HepG2; 10,8 µM trên MDA) với hoạt tính tương đương Paclitaxel trên cả 2 dòng tế bào và SP6 mạnh hơn Paclitaxel trên MDA (6,13 µM). Kết luận: Chúng tôi đã tổng hợp một số dẫn chất 2-hydrazinylthiazolopyridin mới và kết quả hoạt tính cho thấy một số dẫn chất tổng hợp có hoạt tính kháng khuẩn tốt chống lại các chủng vi khuẩn khác nhau và hoạt tính độc tế bào tốt. Do đó, chúng tôi đề nghị tổng hợp các dẫn chất 2-hydrazinylthiazolopyridin khác với sự thay thế các aminopyridin, các aldehyd, ceton, acid, khảo sát và sàng lọc để tìm các chất có hoạt tính sinh học cao. . . Thesis for Master’s degree in pharmacy – Academic year: 2017 – 2019 SYNTHESIS AND TESTING OF BIOLOGICAL ACTIVITIES OF SOME THIAZOLOPYRIDIN DERIVATIVES Huynh Van Thong Supervisor: Assoc. Prof. PhD. Truong Phuong Introduction: Thiazolopyridine is an important group of the heterocyclic compound in many active ingredients, which have biological effects. A lot of researches have demonstrated that thiazolopyridine derivatives have good antibacterial and antifungal activitives, especially on Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella species and Aspergillus niger, Candida albicans and cytotoxic activity. Therefore, research and synthesis new classes of antimicrobial agents as well as anticancer agents are essential. In the present study, we decide to do assay “Synthesis and testing of biological activities of some Thiazolopyridine derivatives”. Objectives: Synthesizing 2-hydrazinylthiazolopyridine derivatives were concentrated with aldehydes through 5 stages, and tested antimicrobial, antifungal and cytotoxic activities to find derivatives for good activity Materials and methods: Similar benzothiazole ring, thiazolopyridine heterocycle can be synthesized with various methods such as Hugerchoff's cyclization reaction with bromine agent or Jacobsen reaction with K3[Fe(CN)6] agent. In this research, we synthesized 2hydrazinylthiazolopyridine derivatives by thiazolopyridine cyclization reaction in dimethyl sufoxide with sodium methoxide agent. The evaluation of the synthesized compounds for antibacterial, antifungal activities were carried out by using agar diffusion method and cytotoxic activity by MTT method. Result and discussion: Thirteen 2-hydrazinylthiazolo[5,4-b]pyridine derivatives and four intermediate derivatives were obtained. All of the newly synthesized compounds were characterized by melting point, thin layer chromatography, structural elucidation by UV, IR, 1 H-NMR, 13C-NMR and MS. Tests on biological activity showed that 9 of the synthesized derivatives were good effective against all of studied bacterial strains. Especially, SP1 and SP6 showed high antibacterial effect against the E. coli, MSSA and MRSA with MIC < 1 µg/mL. Cytotoxic activity, there are 7 derivatives that have good activity on HepG2 and 9 derivatives that have good activity on MDA, of which there is noticeably GD4G (IC50: 17,33 µM on HepG2; 10,8 µM on MDA) with activity equivalent to Paclitaxel in both cell lines and SP6 is stronger than Paclitaxel on MDA (6,13 µM). Conclusion: We have discovered some new 2-hydrazinylthiazolopyridine derivatives and preliminary bioassay results showed that some of these synthesized derivatives displayed good antibacterial activities against various bacterial species and cytotoxic activity. Therefore, we propose syntheses some 2-hydrazinylthiazolopyridine derivatives with the other substituents on aminopyridines and aldehydes, cetones, acides nucleus, survey and screen to obtain high effect on biological activities. . . MỤC LỤC Trang MỤC LỤC ................................................................................................................... i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ....................................................................... iii DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. iv DANH MỤC HÌNH VẼ ............................................................................................ vi DANH MỤC PHỤ LỤC .......................................................................................... vii ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................3 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ THIAZOLOPYRIDIN VÀ DẪN CHẤT ........................3 1.1.1. Cấu trúc và tên gọi...............................................................................3 1.1.2. Tác dụng sinh học các dẫn chất thiazolopyridin .................................3 1.1.3. Tổng quan về phương pháp tổng hợp thiazolopyridin ........................9 1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ KHÁNG SINH ..............................................................14 1.2.1. Định nghĩa kháng sinh .......................................................................14 1.2.2. Cơ chế tác dụng .................................................................................14 1.2.3. Đề kháng kháng sinh .........................................................................15 1.2.4. Sự phát triển kháng sinh mới.............................................................16 1.3. ĐẠI CƯƠNG VỀ UNG THƯ .....................................................................16 1.3.1. Khái niệm về ung thư ........................................................................16 1.3.2. Nguyên nhân gây ung thư .................................................................17 1.3.3. Tình hình và ảnh hưởng của ung thư.................................................17 1.3.4. Điều trị ung thư .................................................................................18 1.4. XÁC ĐỊNH ĐỘ TINH KHIẾT VÀ CẤU TRÚC .......................................18 1.4.1. Phương pháp vật lý ............................................................................19 1.4.2. Phương pháp sắc ký...........................................................................19 1.4.3. Phương pháp phổ ...............................................................................19 1.5. XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH SINH HỌC CÁC CHẤT TỔNG HỢP .............20 . . 1.5.1. Xác định hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm ....................................20 1.5.2. Xác định hoạt tính độc tế bào ............................................................22 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................25 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .....................................................................25 2.2. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ .........................................................25 2.2.1. Nguyên liệu .......................................................................................25 2.2.2. Dụng cụ và trang thiết bị ...................................................................27 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...............................................................28 2.3.1. Phương pháp tổng hợp ......................................................................28 2.3.2. Phương pháp kiểm tra độ tinh khiết và xác định cấu trúc .................32 2.3.3. Phương pháp khảo sát hoạt tính sinh học các chất tổng hợp ............34 2.4. AN TOÀN LAO ĐỘNG .............................................................................37 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN...............................................................38 3.1. KẾT QUẢ ....................................................................................................38 3.1.1. Tổng hợp hóa học ..............................................................................38 3.1.2. Thử hoạt tính sinh học .......................................................................64 3.2. BÀN LUẬN .................................................................................................71 3.2.1. Tổng hợp ...........................................................................................71 3.2.2. Xác định cấu trúc ...............................................................................77 3.2.3. Tác dụng sinh học..............................................................................87 CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ ................................................................89 4.1. KẾT LUẬN .................................................................................................89 4.1.1. Tổng hợp ...........................................................................................89 4.1.2. Xác định cấu trúc ...............................................................................90 4.1.3. Hoạt tính sinh học..............................................................................90 4.2. ĐỀ NGHỊ .....................................................................................................91 TÀI LIỆU THAM KHẢO.........................................................................................93 . . i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Tên tiếng Anh Tên tiếng Việt λmax Wavelength of maximum absorbance Bước sóng hấp thu cực đại IR Infrared Hồng ngoại UV Ultraviolet Tử ngoại 1 Proton Nuclear Magnetic Resonance Phổ cộng hưởng từ proton H – NMR 13 C – NMR Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Phổ cộng hưởng từ carbon Ar Arene Nhân thơm DMSO Dimethyl sulfoxide Dimethyl sulfoxid EtOH Ethanol Ethanol MeOH Methanol Methanol SDA Sabouraud Dextrose Agar Sabouraud Dextrose Agar TSA Tryptycase Soy Agar Tryptycase Soy Agar TSB Tryptycase Soy Broth Tryptycase Soy Broth MIC Minimum Inhibitory Concentration Nồng độ ức chế tối thiểu (ppm) Chemical shift (ppm) Độ dời hóa học MS Mass spectrum Phổ khối (cm-1) Elastic vibration (cm-1) Dao động co dãn (cm-1) Bending vibration (cm-1) Dao động biến dạng MRSA Methicillin-resistant Tụ cầu vàng kháng Staphylococcus aureus Methicillin Method of tetrazolium dye Phương pháp nhuộm MTT màu tetrazolium . . DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 2.1 Một số đỉnh hấp thu đặc trưng trong phổ IR .......................................... 32 Bảng 3.1. Kết quả sắc ký lớp mỏng sản phẩm GD1 ............................................... 40 Bảng 3.2. Kết quả phổ hồng ngoại sản phẩm GD1 ................................................ 40 Bảng 3.3. Kết quả phổ 1H – NMR sản phẩm GD1 ................................................. 40 Bảng 3.4. Kết quả phổ 13C – NMR sản phẩm GD1 ................................................ 41 Bảng 3.5. Kết quả sắc ký lớp mỏng sản phẩm GD2 ............................................... 43 Bảng 3.6. Kết quả phổ hồng ngoại sản phẩm GD2 ................................................ 44 Bảng 3.7. Kết quả phổ 1H – NMR sản phẩm GD2 ................................................. 44 Bảng 3.8. Kết quả phổ 13C – NMR sản phẩm GD2 ................................................ 44 Bảng 3.9. Kết quả sắc ký lớp mỏng sản phẩm GD3 ............................................... 47 Bảng 3.10. Kết quả phổ hồng ngoại sản phẩm GD3 ................................................ 47 Bảng 3.11. Kết quả phổ 1H – NMR sản phẩm GD3 ................................................. 48 Bảng 3.12. Kết quả phổ 13C – NMR sản phẩm GD3 ................................................ 48 Bảng 3.13. Kết quả sắc ký lớp mỏng sản phẩm GD4 ............................................... 50 Bảng 3.14. Kết quả phổ hồng ngoại sản phẩm GD4 ................................................ 50 Bảng 3.15. Kết quả phổ 1H – NMR sản phẩm GD4 ................................................. 51 Bảng 3.16. Kết quả phổ 13C – NMR sản phẩm GD4 ................................................ 51 Bảng 3.17. Kết quả sắc ký lớp mỏng sản phẩm GD4A ............................................ 53 Bảng 3.18. Kết quả phổ hồng ngoại sản phẩm GD4A ............................................. 54 Bảng 3.19. Kết quả phổ 1H – NMR sản phẩm GD4A .............................................. 54 Bảng 3.20. Kết quả phổ 13C – NMR sản phẩm GD4A ............................................. 54 Bảng 3.21. Các dẫn chất 2-hydrazinylthiazolopyridin và ký hiệu sản phẩm ........... 55 Bảng 3.22. Định tính khả năng kháng khuẩn, kháng nấm ........................................ 64 Bảng 3.23. MIC của các chất thử nghiệm (µg/mL) .................................................. 65 . . Bảng 3.24. Kết quả % ức chế sự tăng trưởng HepG2 và MDA của các dẫn chất thử ở các nồng độ 12,5 – 25 – 50 – 100 µM và kết quả IC50 tương ứng tính toán được ................................................................................................................ 66 . i. DANH MỤC HÌNH VẼ Trang Hình 2.1. Lịch sử phát triển thuốc kháng sinh ....................................................... 16 Hình 2.2. Cách chấm sắc ký ................................................................................... 32 Hình 3.1. Thiết bị tổng hợp GD1 ........................................................................... 38 Hình 3.2. Sắc ký lớp mỏng sản phẩm GD1 ............................................................ 39 Hình 3.3. Sắc ký lớp mỏng sản phẩm GD2 ............................................................ 43 Hình 3.4. Sắc ký lớp mỏng sản phẩm GD3 ............................................................ 47 Hình 3.5. Sắc ký lớp mỏng sản phẩm GD4 ............................................................ 50 Hình 3.6. Sắc ký lớp mỏng sản phẩm GD4A ......................................................... 53 Hình 3.7. Giá trị IC50 (µM) của các dẫn chất thiazolopyridin trên cả 2 dòng tế bào ung thư so với thuốc đối chiếu paclitaxel ............................................................. 69 Hình 3.8. Giá trị IC50 (µM) của các dẫn chất thiazolopyridin trên dòng tế bào ung thư biểu mô gan người so với thuốc đối chiếu paclitaxel ..................................... 69 Hình 3.9. Giá trị IC50 (µM) của các dẫn chất thiazolopyridin trên dòng tế bào ung thư vú người so với thuốc đối chiếu paclitaxel .................................................... 70 . . i DANH MỤC PHỤ LỤC Phụ lục 1: Kết quả xác định sản phẩm GD1 Phụ lục 2: Kết quả xác định sản phẩm GD2 Phụ lục 3: Kết quả xác định sản phẩm GD3 Phụ lục 4: Kết quả xác định sản phẩm GD4 Phụ lục 5: Kết quả xác định sản phẩm GD4A Phụ lục 6: Kết quả xác định sản phẩm GD4B Phụ lục 7: Kết quả xác định sản phẩm GD4C Phụ lục 8: Kết quả xác định sản phẩm GD4D Phụ lục 9: Kết quả xác định sản phẩm GD4F Phụ lục 10: Kết quả xác định sản phẩm GD4G Phụ lục 11: Kết quả xác định sản phẩm GD4H Phụ lục 12: Kết quả xác định sản phẩm SP1 Phụ lục 13: Kết quả xác định sản phẩm SP2 Phụ lục 14: Kết quả xác định sản phẩm SP3 Phụ lục 15: Kết quả xác định sản phẩm SP4 Phụ lục 16: Kết quả xác định sản phẩm SP5 Phụ lục 17: Kết quả xác định sản phẩm SP6 Phụ lục 18: Kết quả xác định hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm Phụ lục 19: Kết quả xác định hoạt tính độc tế bào Phụ lục 20: Bài báo đã công bố . . ĐẶT VẤN ĐỀ Thiazolopyridin là các hợp chất trong đó có sự ngưng tụ dị vòng thiazol và pyridin. Những nghiên cứu đã cho thấy các dẫn chất thiazolopyridin có tiềm năng kháng sinh có tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn [13], [16], [27], [38] và kháng ung thư [9], [12], [31], [32]. Ngoài ra, thiazolopyridin còn có mặt trong nhiều hoạt chất có tác dụng dược lý khác nhau đã được nghiên cứu như trị bệnh Alzheimer [14], Parkinson [26], kháng viêm và giảm đau [33], kháng HIV [21], kháng virus Polyomavirus [19], chống oxy hóa [41], trong điều trị động kinh [11], bệnh đái tháo đường [14], [23], béo phì [43], lao [40], điều trị lo lắng, trầm cảm, rối loạn thần kinh trung ương [11], [37], giảm tế bào lympho ngoại biên và ức chế miễn dịch [10], điều trị loãng xương [25]... Trong các tác dụng trên chúng tôi quan tâm đến tiềm năng kháng sinh và chống ung thư của các hợp chất này vì đây là các vấn đề đã và đang nóng, cấp thiết trong y – dược, phòng bệnh chữa bệnh. Theo báo cáo của WHO, kháng kháng sinh là một trong những mối đe dọa lớn nhất đối với sức khỏe, an ninh lương thực và phát triển toàn cầu hiện nay [48]. Nhiều chủng vi khuẩn đề kháng với các thế hệ kháng sinh cuối cùng dùng để điều trị như E. coli kháng cephalosporin thế hệ thứ 3 và floroquinolon, K. pneumoniae kháng cephalosporin thế hệ thứ 3 và carbapenem, MRSA, S. pneumoniae kháng penicillin, Salmonella phó thương hàn và các loài Shigella kháng floroquinolon, N. gonorrhoeae giảm tính nhạy cảm với cephalosporin thế hệ thứ 3. Ngoài ra các báo cáo về tình trạng kháng thuốc ở các bệnh lao, sốt rét, HIV, vi rút cúm cũng đang gia tăng và xuất hiện các chủng đa kháng thuốc, hay một số báo cáo cho thấy một vài chủng Candida có khả năng kháng lại các azol như fluconazol và các thuốc kháng nấm mới là các echinocandin, sự kháng amphotericin B ở C. lusitaniae đã được báo cáo [29], [44]. Về vấn đề ung thư, theo báo cáo của WHO đây là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ hai trên toàn cầu và chịu trách nhiệm cho khoảng 9,6 triệu ca tử vong trong năm 2018. Trên toàn cầu, khoảng 1 trong 6 trường hợp tử vong là do ung thư. Khoảng 70% trường hợp tử vong do ung thư xảy ra ở các nước thu nhập thấp và trung bình. . . Khoảng một phần ba số ca tử vong do ung thư là do 5 nguy cơ hàng đầu về hành vi và chế độ ăn uống: chỉ số khối cơ thể cao, ăn ít rau và trái cây, ít vận động, sử dụng thuốc lá và rượu. Tác động kinh tế của bệnh ung thư là đáng kể và đang gia tăng. Tổng chi phí kinh tế hàng năm của bệnh ung thư trong năm 2010 ước tính khoảng 1,16 nghìn tỷ đô la Mỹ [47]. Để giải quyết các vấn đề trên thế giới đã và đang chung tay thực hiện các chiến dịch chung, thu thập và báo cáo các số liệu cũng như các chiến lược phòng chống điều trị bệnh được thiết lập, các quốc gia ngày càng chú trọng đến vấn đề kháng kháng sinh, ô nhiễm môi trường và sức khỏe cộng đồng. Cùng với đó các nhà khoa học trên khắp thế giới đã không ngừng nghiên cứu và khảo sát hoạt tính nhiều cấu trúc hóa học khác nhau nhằm mục đính tìm ra những cấu trúc có hoạt tính chống ung thư. Chính vì các lý do trên mà chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của một số dẫn chất thiazolopyridin” nhằm mục đích nghiên cứu tổng hợp những dẫn chất chứa nhân thiazolopyridin có hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn và hoạt tính độc tế bào mạnh. Đề tài thực hiện với các mục tiêu sau: - Tổng hợp khung cấu trúc thiazolopyridin. - Ngưng tụ với các benzaldehyd tạo các dẫn chất thiazolopyridin. - Kiểm nghiệm, xác định độ tinh khiết, xác định cấu trúc và các thông số đặc trưng của các chất tổng hợp được - Thử tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn và hoạt tính độc tế bào của các chất tổng hợp nhằm chọn ra các chất có tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn và hoạt tính độc tế bào tốt. . . CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ THIAZOLOPYRIDIN VÀ DẪN CHẤT 1.1.1. Cấu trúc và tên gọi Năm 1887, thiazol lần đầu tiên được mô tả bởi Hamtzsch và Waber Popp xác định cấu trúc của vòng thiazol vào năm 1889. Đánh số trên vòng thiazol bắt đầu từ nguyên tố lưu huỳnh [6]. Pyridin là dị vòng thơm 6 cạnh chứa một dị tố nitơ, được tìm ra vào năm 1849 nhưng 20 năm sau cấu trúc hóa học mới được sáng tỏ. Đánh số trên vòng pyridin bắt đầu từ nguyên tố nitơ [6]. Thiazolopyridin là dị vòng ngưng tụ giữa vòng pyridin và thiazol. Có 6 hệ thống đồng phân thiazolopyridin tùy thuộc vào sự ngưng tụ của hai vòng thiazol và pyridin là thiazolo[3,2-a]pyridin, thiazolo[3,4-a]pyridin, thiazolo[5,4-b]pyridin, thiazolo[5,4-c]pyridin, thiazolo[4,5-c]pyridin và thiazolo[4,5-b]pyridin [19]. 1.1.2. Tác dụng sinh học các dẫn chất thiazolopyridin Các dẫn chất thiazolopyridin được tìm thấy có phổ hoạt tính dược lý rộng trên lâm sàng và quan trọng như: kháng ung thư, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng lao, ức chế . . miễn dịch, thuốc trị đái tháo đường, béo phì, kháng HIV và các virus, trị bệnh Alzheimer, Parkinson, kháng viêm và giảm đau, điều trị loãng xương và các tác dụng dược lý khác. 1.1.2.1. Kháng ung thư Masaaki Hirose và cộng sự nghiên cứu thiết kết các thuốc nhằm ức chế Raf/VEGFR2 mạnh, hấp thu tốt để dùng đường uống, kết quả thu được các dẫn xuất trong đó cấu trúc có sự N-methyl hóa cầu nối amin và được tạo muối với monohydrat bensylat cho thấy có hiệu quả chống ung thư trong mô hình HT-29 xenograft [32]. Lijun Gu và Cheng Jin tổng hợp các α-aminophosphonat chứa nhân thiazolo[5,4b]pyridin và được đánh giá hoạt tính chống ung thư in vitro trên các tế bào PC-3, Bcap-37, H460 bằng phương pháp MTT. Kết quả cho thấy các hợp chất 3b và 3f có hiệu quả cao chống lại PC-3, Bcap-37 và tốt với tế bào H460 [31]. Andrii Lozynskyi và cộng sự đã tổng hợp một loạt các dẫn xuất thiazolo[4,5b]pyridin-2(3H)-on. Các dẫn xuất này được sàng lọc hoạt tính chống ung thư theo phát đồ US NCI. 5-Phenyl-7-(pyridin-3-yl)-3H-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-on (3) và acid 2-oxo-7-thiophen-2-yl-2,3-dihydrothiazolo[4,5-b]pyridin-5-carboxylic (12) đã được sàng lọc cho hiệu quả độc tế bào trên các tế bào HepG2 và Balb/c 3T3 [9]. 1.1.2.2. Kháng khuẩn, kháng nấm Shilpi Jain và cộng sự báo cáo sự tổng hợp các dẫn xuất chứa khung thiazolopyridin và các hợp chất tổng hợp đã được sàng lọc cho hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm. . . Kết quả khảo sát hoạt tính cho thấy hoạt tính kháng khuẩn ở mức trung bình so sánh với amicacin trong khi hoạt tính kháng nấm rất mạnh trên Aspergillus fumigatus và Candida albicans khi so với fluconazol [38]. Junso Fujita và cộng sự báo cáo nghiên cứu sàng lọc các dẫn xuất có tác dụng điều trị nhiễm S. aureus đề kháng kháng sinh, cơ chế tác động của các dẫn xuất này là nhắm vào protein FtsZ trong tế bào vi khuẩn S. aureus. FtsZ là thành phần chính của vòng Z, một cấu trúc hình thành ở giữa tế bào khi phân chia tế bào, đại diện cho một đích tác động mới cho sự phát triển kháng sinh vì đây là sự cần thiết cho sự tồn tại của vi khuẩn. Nghiên cứu đã chứng minh TXA707 diệt được các chủng S. aureus kháng nhiều kháng sinh quan trọng gồm S. aureus kháng methicillin (MRSA), S. aureus kháng vancomycin (VRSA), S. aureus kháng thuốc linezolid (LRSA) và S. aureus đề kháng daptomycin (DRSA) [27]. 1.1.2.3. Kháng lao Taras Chaban và cộng sự báo cáo việc tổng hợp và sàng lọc hoạt tính chống lao của các dẫn xuất 5,7-dimethyl-6-phenylazo-3H-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-on khi thế ở vị trí N-3. Kết quả thu được hai dẫn xuất cho thấy sự ức chế chống lại M. tuberculosis H37Rv ở mức tương tự isoniazid, và cung cấp một chất khởi đầu cho thiết kế thuốc hợp lý và phát triển các thuốc kháng lao mới dựa trên khung thiazolopyridin [40]. . . Manoj G. Kale và cộng sự báo cáo các hợp chất với khung thiazolopyridin ure được xác định có hoạt tính kháng lao thông qua sự ức chế DNA Gyrase B (GyrB) ATPase. Và các hợp chất ức chế mạnh GyrB với IC50 ≤ 1 nM và Mtb (Mycobacterium tuberculosis) MIC ≤ 0,1 µM nhận được khi gắn các chuỗi bên ở vị trí C-5 và dị vòng tại vị trí C-6 của nhân thiazolopyridin [36]. 1.1.2.4. Thuốc ức chế miễn dịch Anthony B. Reed và cộng sự báo cáo tổng hợp một số dẫn chất trương tự AMG 369, một chất đã được sàng lọc trong nghiên cứu trước cho hoạt tính chủ vận S1P1 mạnh và có tính chọn lọc cao, với sự biến đổi ở nhóm azetidin carboxylat. Kết quả thu được dẫn xuất (8c) có tính chất dược động học và hiệu năng in vivo tốt. Một liều uống 0,3 mg/kg của hợp chất 8c tạo ra sự giảm đáng kể về mặt thống kê số lượng tế bào lympho trong máu sau 24 giờ ở chuột [10]. 1.1.2.5. Thuốc trị đái tháo đường, béo phì Gregory R. Bebernitz và cộng sự báo cáo sự sàng lọc và đánh giá hoạt tính hoạt hóa glucokinase (GK) trong điều trị bệnh đái tháo đường typ 2. Kết quả thu được dẫn xuất 3-cyclopentyl-N-(5-metoxy-thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)-2-[4-(4- . . methylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-propionamid có hoạt tính kích hoạt enzym GK in vitro với αKa = 39 nM và làm giảm đáng kể nồng độ glucose trong thử nghiệm dung nạp glucose đường uống ở chuột bình thường [23]. Trimetoquinol là một chất chủ vận không chọn lọc β-adrenoceptor (AR) dùng điều trị các bệnh liên quan đến hen suyễn, tác động trên cả β1-, β2- và β3-AR. Khi thay thế cấu trúc catechol của trimetoquinol bằng nhóm 2-aminothiazol kết quả nhận được các dẫn xuất chỉ có hoạt tính chủ vận trên β3-AR, điều này có thể hữu ích trong điều trị béo phì, đái tháo đường không phụ thuộc insulin và rối loạn tăng sinh đường ruột [43]. 1.1.2.6. Kháng HIV và các virus Eric E. Boros và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất của 7-hydroxy[1,3]thiazolo[5,4b]pyridin-5(4H)-on-6-carboxylat và các 6-carboxamid. Các dẫn xuất này cho thấy hoạt tính ức chế tốt enzym HIV integrase giúp ngăn chặn sự tích hợp DNA sao chép ngược vào DNA tế bào chủ và có vai trò trong điều trị HIV. Nghiên cứu cho thấy các dẫn xuất carboxamid có hoạt tính ức chế cao hơn. Trong đó, các dẫn xuất với N-4 ethyl cho thấy tiềm năng rất lớn với giá trị IC50 = 0,03 µM [21]. . . Dominique Bonafoux và cộng sự đã báo cáo nghiên cứu cho thấy một số dẫn xuất thiazolopyridin cho hoạt tính ức chế tốt helicase polyomaviruse JCV và BKV [19]. 1.1.2.7. Điều trị Alzheimer Han Dai và cộng sự báo cáo sự tổng hợp các hoạt chất có hoạt tính kích hoạt SIRT1, có tác dụng bảo vệ chống lại một số bệnh liên quan đến tuổi tác bao gồm bệnh tiểu đường, ung thư và bệnh Alzheimer. Trong đó các dẫn xuất của thiazolopyridin đã báo cáo [14], [24]. 1.1.2.8. Điều trị Parkinson Hye Ri Park và cộng sự đã thiết kế tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học ức chế men MAO-B của các dẫn xuất oxazolopyridin và thiazolopyridin nhằm mục tiêu nghiên cứu các thuốc điều trị bệnh Parkinson. Kết quả cho thấy các thiazolopyridin, có hoạt tính được cải thiện đáng kể và hợp chất 1n cho thấy hoạt tính mạnh nhất với IC50 là 26,5 nM. Nghiên cứu docking cho thấy tương tác Van der Waals ở vị trí hoạt động MAO-B có thể giải thích hoạt tính của dẫn xuất thiazolopyridin [26]. 1.1.2.9. Kháng viêm và giảm đau Piotr Świątek và cộng sự báo cáo nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính ức chế COX-1/2 của các dẫn xuất isothiazolopyridin dùng để điều trị giảm đau và kháng .