I HỌ QU
TRƢ NG
I HỌ
GI H N I
HO HỌ TỰ NHI N
VŨ NGỌC TOÁN
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC
3-ACETYL- VÀ 4-FORMYLCOUMARIN GLYCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓ HỌC
H N i - 2015
I HỌ QU
TRƢ NG
I HỌ
GI H N I
HO HỌ TỰ NHI N
VŨ NGỌC TOÁN
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC
3-ACETYL- VÀ 4-FORMYLCOUMARIN GLYCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON
huy n ng nh: Hóa hữu cơ
M số
: 62440114
LU N N TIẾN S H
HỌ
NGƢỜI HƢỚNG
N KHO HỌ
GS.TS. Nguyễn Đình Th nh
H N i - 2015
L I
M O N
Tôi xin cam đoan đây l công trình nghi n cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả nghiên cứu nêu trong Luận án là trung thực v chƣa từng đƣợc ai công bố trong
bất kỳ một công trình nào khác.
Tác giả luận án
Vũ Ngọc Toán
L I CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS.
Nguyễn Đình Th nh, ngƣời đ định hƣớng nghiên cứu, giao đề tài và tận tình hƣớng
dẫn em trong suốt thời gian thực hiện Luận án.
Em xin chân thành cảm ơn các Thầy, Cô trong Bộ môn Hoá Hữu cơ, Khoa
Hóa học, Phòng Sau đại học, Trƣờng Đại học Khoa học Tự nhi n, Đại học Quốc gia
Hà Nội; các anh chị và các bạn trong Phòng Tổng hợp Hữu cơ I đ luôn tạo điều
kiện, động vi n, trao đổi v giúp đỡ em trong thời gian thực hiện Luận án.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới Đảng ủy, Thủ trƣởng Viện Hoá học- Vật
liệu, Viện Khoa học- Công nghệ quân sự, Bộ Quốc phòng v các đồng chí, đồng
nghiệp trong đơn vị đ giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và công tác.
Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Bố mẹ, gia đình, anh em họ hàng và bạn bè đ
luôn tin tƣởng, động viên em trong suốt quá trình học tập, công tác và hoàn thành
Luận án.
Nghiên cứu sinh
Vũ Ngọc Toán
MỤC LỤC
MỞ ẦU .................................................................................................................. 17
HƢƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................... 20
1.1. TỔNG QUAN VỀ COUMARIN VÀ D N XUẤT ......................................20
1.1.1. Giới thiệu chung về coumarin và dẫn xuất .............................................20
1.1.2. Một số tính chất quan trọng của coumarin .............................................20
1.1.3. Tổng hợp coumarin .................................................................................26
1.2. TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA THIOSEMICARBAZIDE ..................31
1.2.1. Tổng hợp thiosemicarbazide ...................................................................31
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazide ............................................................33
1.3. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE ..........37
HƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM V PHƢƠNG PHÁP NGHI N ỨU ............ 41
2.1. TỔNG HỢP CÁC N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZIDE ...........................................................44
2.1.1. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazide (3) ...........................................................................................................44
2.1.2. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazide (4) ...........................................................................................................46
2.2. TỔNG HỢP MỘT SỐ D N XUẤT CỦA 3-ACETYLCOUMARIN ..........47
2.2.1. Tổng hợp 5-nitro-3-acetylcoumarin (5a) ................................................47
2.2.2. Tổng hợp 6-nitro-3-acetylcoumarin (5b) ................................................47
2.2.3. Tổng hợp 6-cloro-3-acetylcoumarin (5c) ...............................................48
2.2.4. Tổng hợp 6-bromo-3-acetylcoumarin (5d) ............................................48
2.2.5. Tổng hợp 3-acetylcoumarin (5e).............................................................48
2.2.6. Tổng hợp 4-methyl-3-acetylcoumarin (5f) ..............................................49
2.2.7. Tổng hợp 4-methyl-7-hydroxy-3-acetylcoumarin (5g) ...........................49
2.2.8. Tổng hợp 6-methyl-3-acetylcoumarin (5h) .............................................49
2.2.9. Tổng hợp 7-methyl-3-acetylcoumarin (5i) ..............................................50
1
2.2.10. Tổng hợp 8-methoxy-3-acetylcoumarin (5j) .........................................50
2.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ D N XUẤT ALKOXYCOUMARIN ......................50
2.3.1. Tổng hợp 4-methyl-6-ethoxycoumarin (6’a) ...........................................51
2.3.2. Tổng hợp 4-methyl-6-propoxycoumarin (6’b) ........................................51
2.3.3. Tổng hợp 4-methyl-6-isopropoxycoumarin (6’c) ....................................51
2.3.4. Tổng hợp 4-methyl-6-butoxycoumarin (6’d)..........................................51
2.3.5. Tổng hợp 4-methyl-6-isobutoxycoumarin (6’e) ......................................51
2.3.6. Tổng hợp 4-methyl-6-pentoxycoumarin (6’f) .........................................51
2.3.7. Tổng hợp 4-methyl-6-isopentoxycoumarin (6’g) ....................................51
2.3.8. Tổng hợp 4-methyl-7-alliloxycoumari (6’h) ...........................................52
2.3.9. Tổng hợp 4-methyl-7-ethoxycoumarin (6’i) ............................................52
2.3.10. Tổng hợp 4-methyl-7-propoxycoumarin (6’j) .......................................52
2.3.11. Tổng hợp 4-methyl-7-isopropoxycoumarin (6’k) .................................52
3.3.12. Tổng hợp 4-methyl-7-butoxycoumarin (6’l) .........................................52
2.3.13. Tổng hợp 4-methyl-7-isobutoxycoumarin (6’m) ...................................52
2.3.14. Tổng hợp 4-methyl-7-pentoxycoumarin (6’n).......................................52
2.3.15. Tổng hợp 4-methyl-7-isopentoxycoumarin (6’o) ..................................53
2.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ D N XUẤT 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4FORMYLCOUMARIN ........................................................................................53
2.4.1. Tổng hợp 6-ethoxy-4-formylcoumarin (6a) ............................................53
2.4.2. Tổng hợp 6-propoxy-4-formylcoumarin (6b) ..........................................53
2.4.3. Tổng hợp 6-isopropoxy-4-formylcoumarin (6c) .....................................53
2.4.4. Tổng hợp 6-butoxy-4-formylcoumarin (6d) ............................................54
2.4.5. Tổng hợp 6-isobutoxy-4-formylcoumarin (6e) ........................................54
2.4.6. Tổng hợp 6-pentoxy-4-formylcoumarin (6f) ...........................................54
2.4.7. Tổng hợp 6-isopentoxy-4-formylcoumarin (6g) ......................................54
2.4.8. Tổng hợp 7-methyl-4-formylcoumarin (6h) ............................................54
2.4.9. Tổng hợp 7-ethoxy-4-formylcoumarin (6i) .............................................54
2.4.10. Tổng hợp 7-propoxy-4-formylcoumarin (6j).........................................54
2
2.4.11. Tổng hợp 7-isopropoxy-4-formylcoumarin (6k) ...................................54
2.4.12. Tổng hợp 7-butoxy-4-formylcoumarin (6l) ...........................................54
2.4.13. Tổng hợp 7-isobutoxy-4-formylcoumarin (6m) ....................................54
2.4.14. Tổng hợp 7-isopentoxy-4-formylcoumarin (6n) ...................................55
2.5. TỔNG HỢP CÁC N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)
THIOSEMICARBAZON CỦA 3-ACETYLCOUMARIN THẾ .........................55
2.5.1.
Tổng
hợp
5-nitro-3-acetylcoumarin
N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (7a).............................................................55
2.5.2.
Tổng
hợp
6-nitro-3-acetylcoumarin
N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7b).............................................................55
2.5.3. Tổng hợp 6-cloro-3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7c) .................................................................................56
2.5.4.
Tổng
hợp
6-bromo-3-acetylcoumarin
N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7d).............................................................56
2.3.5.
Tổng
hợp
3-acetylcoumarin
N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7e) .............................................................56
2.5.6.
Tổng
hợp
4-methyl-3-acetylcoumarin
N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7f) .............................................................56
2.5.7. Tổng hợp 4-methyl-7-hydroxy-3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (7g).............................................................56
2.5.8.
Tổng
hợp
6-methyl-3-acetylcoumarin
N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7h) ............................................................56
2.5.9.
Tổng
hợp
7-methyl-3-acetylcoumarin
N-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyrano-syl)thiosemicarbazon (7i) ............................................................56
2.5.10. Tổng hợp 8-methoxy-3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7j) ..........................................................................57
2.6. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ACETYLCOUMARIN N-(TETRA-OACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ .......57
3
2.6.1. Tổng hợp 6-cloro-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8a) .........................................................57
2.6.2. Tổng hợp 6-bromo-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b) .........................................................58
2.6.3. Tổng hợp 4-methyl-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) ..........................................................58
2.6.4. Tổng hợp 4-methyl-7-hydroxy-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8d) .......................................58
2.6.5. Tổng hợp 6-methyl-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8e) ..........................................................58
2.6.6. Tổng hợp 7-methyl-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8f) ..........................................................58
2.6.7. Tổng hợp 4-hydroxy-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranozyl)thiosemicarbazon (8g) .........................................................58
2.6.8. Tổng hợp 4-hydroxy-8-methyl-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranozyl)thiosemicarbazon (8h) .......................................58
2.6.9. Tổng hợp 8-methoxy-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8i) ..........................................................59
2.7. TỔNG HỢP MỘT SỐ 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4FORMYLCOUMARIN
N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON .............................................................................59
2.7.1. Tổng hợp 6-ethoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9a).............................................................59
2.7.2. Tổng hợp 6-propoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9b).............................................................60
2.7.3. Tổng hợp 6-isopropoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (9c).........................................................60
2.7.4. Tổng hợp 6-butoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9d).............................................................60
4
2.7.5. Tổng hợp 6-pentoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9f) .............................................................60
2.7.6. Tổng hợp 6-isopentoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (9g) ........................................................60
2.7.7. Tổng hợp 7-methyl-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9h) ............................................................60
2.7.8. Tổng hợp 7-ethoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9i) .............................................................60
2.7.9. Tổng hợp 7-propoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9j) .............................................................61
2.7.10. Tổng hợp 7-isopropoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (9k) ........................................................61
2.7.11. Tổng hợp 7-butoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9l) .............................................................61
2.7.12. Tổng hợp 7-isobutoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (9m) .......................................................61
2.7.13. Tổng hợp 7-isopentoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (9n) ........................................................61
2.8. TỔNG HỢP MỘT SỐ 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4FORMYLCOUMARIN
N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON .............................................................................61
2.8.1. Tổng hợp 6-ethoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10a) .......................................................62
2.8.2. Tổng hợp 6-propoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10b) .......................................................62
2.8.3. Tổng hợp 6-butoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10d) .......................................................62
2.8.4. Tổng hợp 6-pentoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10f) ........................................................62
5
2.8.5. Tổng hợp 7-methyl-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (10h) ..........................................................62
2.8.6. Tổng hợp 7-ethoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10i) ........................................................63
2.8.7. Tổng hợp 7-propoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10j) ........................................................63
2.8.8. Tổng hợp 7-isobutoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10m) ......................................................63
2.9. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL
TỪ
N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA 3-ACETYLCOUMARIN VÀ 6-ALKOXY- HOẶC 7ALKOXY-4-FORMYLCOUMARIN ...................................................................63
2.9.1. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (11’e) ..........................64
2.9.2. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 6-ethoxy-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (12’a) .........64
2.9.3. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 6-butoxy-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (12d) .............65
2.9.4. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 6-pentoxy-4-formylcoumarin
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (12’f).........65
2.9.5.
Tổng
formylcoumarin
hợp
4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol
từ
6-isopentoxy-4-
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicar-
bazon (12’g) ......................................................................................................65
3.9.6. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 7-ethoxy-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (12’i)..........65
2.9.7. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 7-isobutoxy-4-formylcoumarin
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (12’m) .......65
2.9.8.
Tổng
hợp
4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol
từ
7-isopentoxy-4-
formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (12’n) ..........................................................................................................65
6
2.10. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2,3-DIHYDRO-1,3-THIAZOL TỪ N(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBA-ZON
CỦA 3-ACETYLCOUMARIN VÀ 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4FORMYLCOUMARIN ........................................................................................66
2.10.1. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 6-cloro-3-acetylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (13b) ..........66
2.10.2. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 6-bromo-3-acetylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (13c) ..........67
2.10.3. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13e) ....................................67
2.10.4. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 6-pentoxy-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (14f) ..............67
2.10.5. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 7-methyl-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (14h) .............67
2.10.6. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 7-isobutoxy-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (14m) ............67
2.10.7. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 7-isopentoxy-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (14n) .............68
2.11. DEACETYL HOÁ MỘT SỐ N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA 3-ACETYLCOUMARIN THẾ
VÀ 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4-FORMYLCOUMARIN......................68
2.11.1. Tổng hợp N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon từ 6-cloro-3acetylcoumarin
N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(15c) ..................................................................................................................69
2.11.2. Tổng hợp N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon từ
acetylcoumarin
6-bromo-3-
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicar-
bazon (15d)........................................................................................................69
2.11.3.
Tổng
acetylcoumarin
hợp
N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
từ
3-
N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(15e) ..................................................................................................................69
7
2.11.4. Tổng hợp N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon từ 6-butoxy-4formylcoumarin
N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(16d) ..................................................................................................................69
2.11.5. Tổng hợp N-(β-D-glucopyranosyl)-thiosemicarbazon từ 6-pentoxy-4formylcoumarin
N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(16f) ...................................................................................................................69
2.11.6. Tổng hợp N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon từ 7-isobutoxy-4formylcoumarin
N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(16m) .................................................................................................................69
2.11.7. Tổng hợp N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon từ 7-isopentoxy-4formylcoumarin
N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(16n) ..................................................................................................................69
2.12. THĂM Ò HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT ĐÃ TỔNG
HỢP .......................................................................................................................70
2.12.1. Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định ....................................70
2.12.2. Thăm dò hoạt tính chống oxy hóa bằng phương pháp bắt gốc tự do
DPPH ................................................................................................................70
2.13.
PHƢƠNG PH P NGHIÊN ỨU ......................................................72
2.13.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ..............................................................72
2.13.2. Phương pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết ...................................72
2.13.3. Phương pháp phân tích cấu trúc ...........................................................73
HƢƠNG 3.
ẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ......................................................... 75
3.1. VỀ TỔNG HỢP CÁC N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZIDE (3 và 4) ..............................................................75
3.2. VỀ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ACETYLCOUMARIN THẾ ............80
3.3. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ D N XUẤT ALKOXYCOUMARIN ................82
3.3.1. Phổ IR......................................................................................................83
3.3.2. Phổ NMR .................................................................................................84
3.3.3. Phổ ESI-MS .............................................................................................89
8
3.4. VỀ TỔNG HỢP CÁC 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4-FORMYLCOUMARIN .........................................................................................................89
3.4.1. Phổ IR......................................................................................................90
3.4.2. Phổ NMR .................................................................................................91
3.4.3. Phổ ESI-MS .............................................................................................95
3.5. VỀ TỔNG HỢP CÁC 3-ACETYLCOUMARIN N-(2,3,4,6-TETRA-OACETYL-β-D-GLUCOPYANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ................96
3.5.1. Phổ IR......................................................................................................98
3.5.2. Phổ NMR ...............................................................................................100
3.5.3. Phổ EI-HRMS........................................................................................108
3.6. VỀ TỔNG HỢP CÁC 3-ACETYLCOUMARIN N-(2,3,4,6-TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ......113
3.6.1. Phổ IR....................................................................................................114
3.6.2. Phổ NMR ...............................................................................................115
3.6.3. Phổ MS ..................................................................................................123
3.7. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4-FORMYLCOUMARIN
N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ..................................................................................................125
3.7.1. Phổ IR....................................................................................................126
3.7.2. Phổ NMR ...............................................................................................128
3.7.3. Phổ ESI-MS ...........................................................................................134
3.8. VỀ TỔNG HỢP CÁC 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4-FORMYLCOUMARIN N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON .............................................................................................135
3.8.1. Phổ IR....................................................................................................136
3.8.2. Phổ NMR ...............................................................................................137
3.8.3. Phổ ESI-MS ...........................................................................................144
3.9. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ CÁC N(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
CỦA MỘT SỐ 3-ACETYLCOUMARIN THẾ VÀ 6-ALKOXY- HOẶC 7ALKOXY-4-FORMYLCOUMARIN THẾ ........................................................145
9
3.9.1. Phổ IR....................................................................................................149
3.9.2. Phổ NMR ...............................................................................................150
3.9.3. Phổ ESI-MS ...........................................................................................157
3.10. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2,3-DIHYDRO-1,3-THIAZOL TỪ
N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
CỦA 3-ACETYLCOUMARIN VÀ 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4FORMYLCOUMARIN THẾ..............................................................................158
3.10.1. Phổ IR..................................................................................................161
3.10.2 Phổ NMR ..............................................................................................162
3.10.3 Phổ ESI-MS ..........................................................................................165
3.11. VỀ PHẢN ỨNG DEACETYL HOÁ CỦA MỘT SỐ N-(TETRA-OACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
CỦA
3ACETYLCOUMA-RIN
VÀ
6-ALKOXYHOẶC
7-ALKOXY-4FORMYLCOUMARIN THẾ..............................................................................166
3.11.1. Phổ IR..................................................................................................166
3.11.2. Phổ NMR .............................................................................................169
3.11.3. Phổ ESI-MS .........................................................................................171
3.12. THĂM Ò HOẠT TÍNH KHÁNG VI SINH V T KIỂM ĐỊNH VÀ
CHỐNG OXY HÓA ...........................................................................................172
3.12.1. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon ...................................172
3.12.2. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicar-
bazon (9a-n) ....................................................................................................174
3.12.3. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin
N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
(10a-m) ............................................................................................................174
3.12.4. Hoạt tính sinh học cuả một số hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol
(11, 12) ............................................................................................................174
10
3.12.5. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol (13, 14)
.........................................................................................................................175
3.12.6. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất deacetyl (15, 16)..................175
KẾT LUẬN ............................................................................................................176
KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO ..................................178
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN
ẾN LUẬN ÁN .....................................................................................................179
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................181
11
D NH MỤ SƠ Ồ V HÌNH VẼ
Sơ đồ 3.1. Tổng hợp các hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglycopyranosyl)thiosemicarbazide 3 và 4. ................................................................75
Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl
isothiocyanat (với bột KBr). ......................................................................................76
Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazide (KBr). ..........................................................................................77
Hình 3.3. Phổ 1H NMR của hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazide (3). .....................................................................78
Hình 3.4. Phổ IR của dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)
thiosemicarbazide (4). ...............................................................................................79
Hình 3.5. Phổ 1H NMR của hợp chất 4. ....................................................................80
Hình 3.6. Phổ IR của hợp chất 8-methoxy-3-acetylcoumarin (5j)............................82
Hình 3.7. Phổ IR của hợp chất 4-methyl-7-isobutoxycoumarin (6’m). ...................84
Hình 3.8. Phổ 1H NMR của hợp chất 4-methyl-7-isobutoxycoumarin (6’m). .........85
Hình 3.9. Phổ 13C NMR của 4-methyl-7-isobutoxycoumarin (6’m). ........................85
Hình 3.10. Phổ ESI-MS của hợp chất 6’m................................................................89
Hình 3.11. Phổ IR của hợp chất 7-isopropoxy-4-formylcoumarin (6k). ..................91
Hình 3.12. Phổ 1H NMR của hợp chất 7-isopropoxy-4-formylcoumarin (6k). ........93
Hình 3.13. Phổ 13C NMR của hợp chất 7-isopropoxy-4-formylcoumarin (6k). .......93
Hình 3.14. Phổ ESI-MS của hợp chất 7-isopropoxy-4-formylcoumarin (6k)...........96
Sơ đồ 3.2. Tổng hợp các 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon thế (7a-j). ...........................................................97
Hình 3.15. Phổ IR của hợp chất 7j............................................................................99
Hình 3.16. Phổ 1H NMR của hợp chất 7d. ..............................................................102
Hình 3.18. Phổ tương tác gần HSQC của hợp chất 7d...........................................107
Hình 3.19. Phổ tương tác xa HMBC của hợp chất 7d. ...........................................107
Hình 3.20. Sự phân cắt cơ bản của hợp chất 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon ........................................................109
Hình 3.21. Sự phân cắt ion mảnh F4. ......................................................................110
Hình 3.22. Sự phân cắt của ion mảnh F7. ...............................................................111
Hình 3.23. Phổ EI-HRMS của hợp chất 7e. ............................................................111
Sơ đồ 3.3. Tổng hợp các 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon thế .................................................................113
Hình 3.24. Phổ IR của hợp chất 7-methyl-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8f). .............................................115
12
Hình 3.25. Phổ 1H NMR của hợp chất 8f. ..............................................................117
Hình 3.26. Phổ 13C NMR của hợp chất 8f. .............................................................123
Hình 3.27. Phổ EI-HRMS của hợp chất 8b. ............................................................125
Hình 3.28. Phổ IR của hợp chất 9m........................................................................128
Hình 3.29. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất 9i (vùng đường). ................................131
Hình 3.30. Phổ 13C NMR của hợp chất 9i...............................................................131
Hình 3.31. Phổ 1H-1H COSY giãn của hợp chất 9i. ................................................132
Hình 3.32. Phổ HSQC của hợp chất 9i (vùng đường). ...........................................132
Hình 3.33. Phổ HMBC của hợp chất 9i (vùng thơm). ............................................133
Hình 3.34. Phổ HMBC của hợp chất 9i (vùng đường). ..........................................133
Hình 3.36. Phổ IR của hợp chất 10i........................................................................138
Hình 3.37. Phổ 1H NMR của hợp chất 10a. ............................................................140
Hình 3.38. Phổ 13C NMR của hợp chất 10a. .........................................................140
Hình 3.39. Một phần tương quan 1H-1H COSY (vùng thơm) của hợp chất 10a. ....141
Hình 3.40. Một phần tương quan 1H-1H COSY (vùng đường) của hợp chất 10a...141
Hình 3.41. Tương tác gần 1H-13C HSQC của hợp chất 10a. ..................................142
Hình 3.42. Tương tác gần 1H-13C HSQC của hợp chất 10a. ..................................142
Hình 3.43. Tương tác xa 1H-13C HMBC của hợp chất 10a (vùng đường)..............143
Hình 3.44. Tương tác xa 1H-13C HMBC của hợp chất 10a. ..................................143
Hình 3.45. Phổ ESI-MS của hợp chất 10a. .............................................................145
Hình 3.46. Phổ IR của hợp chất 11’e......................................................................150
Hình 3.47. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất 12’m. .................................................151
Hình 3.48. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất 12’m. .................................................152
Hình 3.49. Một phần tương quan 1H-1H COSY (vùng đường) của hợp chất 4,5dihydro-1,3,4-thiadiazol (12’m)..............................................................................154
Hình 3.50. Một phần tương quan 1H-1H COSY (vùng thơm) của hợp chất 4,5dihydro-1,3,4-thiadiazol (12’m)..............................................................................154
Hình 3.51. Phổ tương tác gần 1H-13C HSQC của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4thiadiazol (12’m). ....................................................................................................155
Hình 3.52. Tương tác xa C-H trong phổ HMBC của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4thiadiazol (12’m). ....................................................................................................155
Hình 3.53. Phổ 13C NMR giãn của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (12’m)
(vùng thơm). ............................................................................................................156
Hình 3.54. Phổ 13C NMR giãn của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol ...........................156
(12’m) (vùng đường). ..............................................................................................156
Hình 3.55. Phổ ESI-MS của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (12’m). .........158
13
Hình 3.56. Phổ IR của hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol (14m). ...........................162
Hình 3.57. Phổ 1H NMR của hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol (13e). ...................163
Hình 3.58. Phổ 13C NMR của hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol (13e). ..................164
Hình 3.59. Phổ giãn 13C NMR của hợp chất 2,3-dihyro-1,3-thiazol (13e). ............164
Hình 3.60. Phổ ESI-MS của hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol (13e). ....................165
Hình 3.61. Phổ IR của hợp chất 3-acetylcoumarin N-(β-D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazon (15e). ..........................................................................................167
Hình 3.62. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất 16n. ...................................................169
Hình 3.63. Phổ 13C NMR của hợp 16n. ..................................................................170
Hình 3.64. Phổ ESI-MS của hợp chất 16n. .............................................................171
14
D NH MỤ BẢNG
Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-acetylcoumarin thế (5a-j)....................80
Bảng 3.2. Kết quả phổ IR của một số hợp chất 3-acetylcoumarin thế (5a-j) ...........81
Bảng 3.3. Một số dẫn xuất 4-methyl-6-alkoxy- hoặc 7-alkoxycoumarin (6’a-o)......86
Bảng 3.6. Phổ MS của một số hợp chất 4-methyl-6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin (6’) ..................................................................................................89
Bảng 3.4. Kết quả phổ 1H NMR của một số hợp chất 4-methyl-6-alkoxy- hoặc 7alkoxycoumarin (6’) ..................................................................................................87
Bảng 3.5. Kết quả phổ 13C NMR của một số hợp chất 4-methyl-6-alkoxy- hoặc 7alkoxycoumarin (6’) ..................................................................................................88
Bảng 3.7. Kết quả tổng hợp và phổ IR của các hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin (6a-n) ..............................................................................................92
Bảng 3.8. Phổ 1H NMR của một số hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin (6) ...................................................................................................94
Bảng 3.9. Phổ 13C NMR của một số hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin (6) ...................................................................................................95
Bảng 3.10. Kết quả phổ MS của một số hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin (6) ...................................................................................................95
Bảng 3.11. Kết quả tổng hợp các 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon thế (7a-j) ............................................................98
Bảng 3.12. Phổ IR của các hợp chất 3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon thế (7a-j) ..........................................................103
Bảng 3.13. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số hợp chất 3acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7)
.................................................................................................................................104
Bảng 3.14. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của hợp chất 6-bromo-3acetylcoumarin
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(7d) ..........................................................................................................................106
Bảng 3.15. Kết quả phổ khối phân giải cao của các hợp chất 3-acetylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (7a-j) ..................112
Bảng 3.16. Kết quả tổng hợp, phổ IR các 3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon thế .................................................................116
Bảng 3.17. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số hợp chất 3acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
(8) ............................................................................................................................119
15
Bảng 3.18. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số hợp chất 3acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemi-carbazon
(8) ............................................................................................................................122
Bảng 3.19. Kết quả phổ khối phân giải cao của các hợp chất 3-acetylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-i) ................123
Bảng 3.20. Kết quả tổng hợp, phổ IR của các hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon ...........127
(9a-n).......................................................................................................................127
Bảng 3.21. Các pic ion phân tử và các mảnh trong phổ MS của các hợp chất 9a-n
(m/z) .........................................................................................................................134
Bảng 3.22. Kết quả tổng hợp và phổ IR của các hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (10a-m) .............................................................................................................136
Bảng 3.23: Các pic ion phân tử và các mảnh trong phổ MS của các hợp chất 10a-m
.................................................................................................................................144
Bảng 3.24. Kết quả tổng hợp và phổ IR của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol
(11, 12) ....................................................................................................................148
Bảng 3.25. Phổ MS của các hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol tổng hợp .......157
Bảng 3.26. Kết quả tổng hợp, phổ IR của hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol (13, 14)
.................................................................................................................................161
Bảng 3.27. Phổ MS của một số hợp chất 2,3-dihyro-1,3-thiazol (13, 14) ..............165
Bảng 3.28. Kết quả tổng hợp và phổ IR của các N-(β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (15, 16).............................................................168
Bảng 3.29. Dữ kiện phổ MS của các hợp chất N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (15, 16) .......................................................................................171
16
- Xem thêm -