TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
----------
HỒ NHƢ QUỲNH
TỔNG HỢP AMINE BẬC 1 BẰNG PHƢƠNG PHÁP
GABRIEL ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP DẪN XUẤT
QUINOLINECARBOXAMIDE
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CỬ NHÂN HÓA HỌC
CẦN THƠ – 2013
TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
------- -------
HỒ NHƢ QUỲNH
TỔNG HỢP AMINE BẬC 1 BẰNG PHƢƠNG PHÁP
GABRIEL ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP DẪN XUẤT
QUINOLINECARBOXAMIDE
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CỬ NHÂN HÓA HỌC
CÁN BỘ HƢỚNG DẪN
PGS.TS BÙI THỊ BỬU HUÊ
CẦN THƠ – 2013
LỜI CẢM ƠN
-----Trong suốt quá trình học tập và rèn luyện tại trường Đại học Cần Thơ, đã giúp
tôi trang bị rất nhiều kiến thức, học hỏi được nhiều kinh nghiệm và rèn luyện được
những kĩ năng bổ ích, góp phần hoàn thiện và hỗ trợ cho những bước đường tương
lai của tôi. Để đạt được kết quả như ngày hôm nay, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành
đến:
Ban Giám Hiệu trường Đại học Cần Thơ, Ban lãnh đạo khoa Khoa Học Tự
Nhiên cùng tất cả quý thầy cô đã tận tình giảng dạy và truyền đạt kiến thức trong
suốt quá trình học tập và rèn luyện tại trường.
Bộ môn Hoá học – khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường Đại học Cần Thơ, quí
thầy cô, tập thể cán bộ hướng dẫn phòng thí thí nghiệm đã tận tình hướng dẫn, tạo
điều kiện tốt nhất cho tôi tiến hành các thí nghiệm trong suốt thời gian thực hiện đề
tài.
Đặc biệt, tôi xin gửi lời cám ơn sâu sắc nhất đến PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê.
Cám ơn Cô đã tận tình giảng dạy và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện đề
tài này. Tuy bận rất nhiều việc, nhưng Cô vẫn dành nhiều thời gian để trực tiếp
hướng dẫn và truyền đạt những kinh nghiệm quý giá cho tôi. Đó là nguồn động viên
to lớn giúp tôi vượt qua khó khăn trong quá trình thực hiện đề tài.
Cám ơn các anh chị cao học đang thực hiện luận văn tại phòng thí nghiệm Hoá
Sinh 2 và các bạn lớp Hoá dược khoá 36 đã động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá
trình học tập cũng như nghiên cứu.
Sau cùng, tôi xin cảm ơn gia đình và người thân đã tạo điều kiện và luôn là chỗ dựa
tinh thần vững chắc cho tôi vượt qua khó khăn để thực hiện đề tài.
Xin chân thành cảm ơn!
HỒ NHƢ QUỲNH
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
Năm học 2013-2014
Đề tài: “TỔNG HỢP AMINE BẬC 1 BẰNG PHƢƠNG PHÁP GABRIEL
ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP DẪN XUẤT
QUINOLINECARBOXAMIDE”
LỜI CAM ĐOAN
…………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………….
Cần thơ, ngày
tháng
năm 2013
Hồ Nhƣ Quỳnh
Luận văn tốt nghiệp đại học
Chuyên ngành: Hóa Dược
Đã bảo vệ và được duyệt
Hiệu trưởng: ………………………….
Trưởng Khoa: ………………………….
Trưởng Chuyên ngành
Cán bộ hướng dẫn
PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê
Trường Đại học Cần Thơ
Khoa Khoa học Tự nhiên
Bộ môn Hóa học
CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập – Tự do – Hạnh phúc
----- ------
NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƢỚNG DẪN
Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê
Đề tài: Tổng hợp amine bậc 1 bằng phƣơng pháp Gabriel ứng dụng trong tổng
hợp
dẫn xuất quinolinecarboxamide
Sinh viên thực hiện: Hồ Nhƣ Quỳnh
MSSV: 2102473
Lớp: Hóa dược
Khóa: 36
Nội dung nhận xét:
a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:
................................................................................................................................
................................................................................................................................
b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:
Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:
................................................................................................................................
................................................................................................................................
Những vấn đề còn hạn chế:
................................................................................................................................
................................................................................................................................
c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài:
................................................................................................................................
................................................................................................................................
d. Kết luận, đề nghị và điểm:
................................................................................................................................
................................................................................................................................
Cần Thơ, ngày
tháng
năm 2013
Cán bộ hướng dẫn
Bùi Thị Bửu Huê
Trường Đại học Cần Thơ
Khoa Khoa học Tự nhiên
Bộ môn Hóa học
CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập – Tự do – Hạnh phúc
------ ------
NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ CHẤM PHẢN BIỆN
Cán bộ chấm phản biện:
Đề tài: Tổng hợp amine bậc 1 bằng phƣơng pháp Gabriel ứng dụng trong tổng
hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide
Sinh viên thực hiện: Hồ Nhƣ Quỳnh
MSSV: 2102473
Lớp: Hóa dược
Khóa: 36
Nội dung nhận xét:
a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:
................................................................................................................................
................................................................................................................................
b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:
Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:
................................................................................................................................
................................................................................................................................
Những vấn đề còn hạn chế:
................................................................................................................................
................................................................................................................................
c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài:
................................................................................................................................
................................................................................................................................
d. Kết luận, đề nghị và điểm:
................................................................................................................................
................................................................................................................................
Cần Thơ, ngày
tháng
năm 2013
Cán bộ chấm phản biện
MỤC LỤC
Trang
Mục lục .............................................................................................................. i
Danh mục từ viết tắt .......................................................................................... ii
Danh mục bảng ................................................................................................ iv
Danh mục hình .................................................................................................. v
Danh mục phụ lục ........................................................................................... vii
Tóm tắt ............................................................................................................ viii
Chương 1: Giới thiệu ........................................................................................ 1
Chương 2: Tổng quan ....................................................................................... 3
2.1 Quinoline ................................................................................................ 3
2.1.1 Giới thiệu về quinoline ................................................................. 3
2.1.2 Tổng hợp dẫn xuất quinoline ......................................................... 4
2.1.3 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất quinoline..................................... 9
2.2 Amine ................................................................................................... 11
2.2.1 Sơ lược amine ............................................................................. 11
2.2.2 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất amine bậc 1 .............................. 13
Chương 3: Phương pháp nghiên cứu .............................................................. 17
3.1 Phương tiện nghiên cứu ......................................................................... 17
3.1.1 Thiết bị và dụng cụ ..................................................................... 17
3.1.2 Hoá chất ...................................................................................... 18
3.2 Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 19
3.3 Tổng hợp các chất ................................................................................. 19
3.3.1 Tổng hợp kali phthalimide (7) .................................................... 19
3.3.2 Tổng hợp 1,3-dibomopropane (8) ............................................... 20
3.3.3 Tổng hợp 2-(3-bromo-propyl)-isoindole-1,3-dione (9) ............... 20
Chương 4: Kết quả và thảo luận ..................................................................... 21
4.1 Tổng hợp potassium phthalimide (7) ................................................... 21
4.2 Tổng hợp 1,3-dibomopropane (8) ......................................................... 23
4.3 Tổng hợp 2-(3-bromo-propyl)-isoindole-1,3-dione (9)......................... 25
Chương 5: Kết luận và kiến nghị .................................................................... 28
5.1 Kết luận ................................................................................................ 27
5.2 Kiến nghị .............................................................................................. 27
Tài liệu tham khảo .......................................................................................... 28
Phụ lục ............................................................................................................ 29
i
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
-------Từ viết tắt
Từ viết đầy đủ
Ac2O
Acetic anhydride
CDCl3
Deuterated chloroform
13
Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance
C-NMR
d
Doublet
dd
Doublet of doublet
DEPT
Distortionless Enhancement by Polarization Transfer
DMF
Dimethylformamide
đvC
Đơn vị Carbon
Et2O
Diethyl ether
EtOAc
Ethyl acetate
EtOH
Ethanol
G
Gram
J
Coupling constant
1
Proton Nuclear Magnetic Resonance
H-NMR
Hz
Hertz
m
Multiplet (NMR)
mL
Millilit
NaOAc
Sodium acetate
ppm
Part per million
PE
Petroleum ether
Ph
Phenyl (-C6H5)
Rf
Retention factor
rt
Nhiệt độ phòng
s
Singlet
t
Triplet
ii
t-BuOH
tert-Buthanol
t-BuOK
Potassium tert-butylate
TLC
Thin Layer Chromatography (Sắc kí lớp mỏng)
δ
Độ dịch chuyển hoá học
iii
DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 2.1 Một số tính chất vật lí của quinoline .................................................. 4
Bảng 2.2 Một số dẫn xuất quinoline có hoạt tính sinh học .............................. 9
Bảng 2.3 Một số alkaloid trong thực vật ........................................................ 11
Bảng 2.4 Một số amine quan trọng trong lĩnh vực “neurochemistry-hoá học
thần kinh” ......................................................................................................... 12
Bảng 4.1 Điều kiện phản ứng tổng hợp chất (7) .............................................. 22
Bảng 4.2 Một số tính chất vật lí của phthalimide
và potassium phthalimide ............................................................................... 23
Bảng 4.3 Điều kiện phản ứng tổng hợp chất (8) .............................................. 23
Bảng 4.4 Điều kiện phản ứng tổng hợp chất 2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3dione (9) ........................................................................................................... 25
Bảng 4.5 Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (9) ........................................... 29
iv
DANH MỤC HÌNH
Trang
Hình 1.1 Qui trình tổng hợp dẫn xuất N-alkylquinolinecarboxamide ............... 1
Hình 1.2 Qui trình tổng hợp 3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1amine (11) ......................................................................................................... 2
Hình 2.1 Các hướng tổng hợp dẫn xuất quinoline ............................................. 4
Hình 2.2 Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline từ
amine thơm bậc một........................................................................................... 5
Hình 2.3 Phản ứng tổng hợp quinoline theo phương pháp Skraup ................... 5
Hình 2.4. Cơ chế phản ứng tổng hợp quinoline theo phương pháp Skraup ...... 6
Hình 2.5 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoline theo
phương pháp Doebner-Miller ............................................................................ 6
Hình 2.6 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Combes ......... 6
Hình 2.7 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoline theo
phương pháp Conrad-Limpach .......................................................................... 7
Hình 2.8 Qui trình tổng hợp dẫn xuất quinoline theo
phương pháp Gould-Jacobs ............................................................................... 7
Hình 2.9 Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline từ aniline mang nhóm
thế ở vị trí ortho ................................................................................................. 8
Hình 2.10 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Friedlӓnder . 8
Hình 2.11 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Pfitzinger .... 8
Hình 2.12 Các phương pháp tổng hợp amine bậc 1 từ alkyl halide ................ 13
Hình 2.13 Cơ chế phản ứng alkyl hóa ammonia ............................................. 14
Hình 2.14 Sơ đồ chung tổng hợp amine bậc 1 theo phương pháp Gabriel...... 14
Hình 2.15 Tổng hợp potassium phthalimide ................................................... 14
Hình 2.16 Sơ đồ tạo thành amine từ N-alkylphthalimide ............................... 15
Hình 2.17 Cơ chế thủy phân trong môi trường base........................................ 16
Hình 2.18 Cơ chế thủy phân N-alkylphthalimide (27) bằng hydrazine ........... 16
Hình 4.1 Sơ đồ tổng hợp
v
3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine (11).............................. 21
Hình 4.2 Sản phẩm potassium phthalimide .................................................... 22
Hình 4.3 Bản mỏng sắc kí
tổng hợp 1,3-dibromopropane (PE:EtOAc = 1:1) ........................................... 23
Hình 4.4 Sản phẩm 1,3-dibromopropane đã tinh chế ...................................... 24
Hình 4.5 Cơ chế phản ứng tổng hợp 1,3-dibromopropane .............................. 24
Hình 4.6 Bản mỏng sắc kí
sau phản ứng tổng hợp dione (9) (PE:EtOAc = 1:1) ....................................... 25
Hình 4.7 Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (9) ........................................... 26
Hình 4.8 Qui trình tổng hợp trong luận văn .................................................... 27
vi
DANH MỤC PHỤ LỤC
Trang
Phụ lục 1 Phổ 1H-NMR của 2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-dione (3) ....... 30
Phụ lục 2 Phổ 1H-NMR của
2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-dione (3) (dãn rộng) ................................... 31
vii
TÓM TẮT
Nhóm các hợp chất amine bậc một đóng vai trò quan trong trọng tổng
hợp các dẫn xuất quinolinecarboxamide có hoạt tính sinh học. Các dẫn xuất
amine bậc một có thể tổng hợp theo phương pháp Gabriel. Đây là phương
pháp phổ biến nhất và có thể đạt hiệu suất cao do hạn chế tạo thành amine bậc
2 và bậc 3. Trong nghiên cứu này, 1,3-dibromopropane được tổng hợp từ
propane-1,3-diol và dung dịch hydrogenbromic với hiệu suất đạt 88.9%.
Bromide này được phản ứng tiếp với potassium phthalimide tạo thành 2-(3bromopropyl)-isoindole-1,3-dione, phản ứng đạt hiệu suất 45.82%. Từ 2-(3bromopropyl)-isoindole-1,3-dione tiếp tục cho phản ứng để thu được 3-(4-(3aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine.
Từ khóa: amine bậc 1, tổng hợp Gabriel, quinolinecarboxamide,
3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine.
ABSTRACT
Primary amines play an important role in synthesizing highly bio-active
quinolinecarboxamide derivatives. Primary amine derivatives can be prepared
by Gabriel method. This popular method is known to give high yield of
desired primary amines because it reduces the formation of secondary and
tertiary amines. In this study, by reacting 1,3-propanediol with concentrated
hydrogen bromide, 1,3-dibromopropane has been prepared in 88.9% yield.
The formed dibromide was then treated with potassium phthalimide to form 2(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-dione in 45.82% yield. This product has been
expected to be the good substrate for the synthesis of 3-(4-(3aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine via an additional aminolysis.
Key word: 1 amine, Gabriel synthesis, quinolinecarboxamide,
3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine.
viii
ix
CHƢƠNG 1
GIỚI THIỆU
Nhóm hợp chất có cấu trúc cơ bản dựa trên khung sườn quinoline, đặc biệt là
các dẫn xuất N-alkylquinolinecarboxamide (5), là những hợp chất được biết
đến là có tiềm năng kháng ung thư cũng như một số hoạt tính sinh học quan
trọng khác như kháng sốt rét, kháng khuẩn, kháng oxy hóa.
Qui trình tổng hợp (5) được tóm tắt trong Hình 1.1.
HOOC
COOH
EtOH/H2SO4
O
N
1
EtOOC
COOEt
t-BuOK/t-BuOH
COOEt
N
COOH
2
NaOAc/Ac2O
4
COOEt
N
O
R NH2
N
H
N
OAc
3
R
OAc
5
Hình 1.1 Qui trình tổng hợp dẫn xuất N-alkylquinolinecarboxamide
Quá trình tổng hợp được tiến hành theo các bước sau: đầu tiên, thực hiện phản
ứng ngưng tụ Stobbe giữa 3-pyridinecarbaldehyde (1) và diethyl succinate
dưới tác dụng của t-BuOK tạo ra carboxylic acid (2). Nhóm carboxyl được
kích hoạt dưới tác động của hỗn hợp Ac2O và NaOAc tạo thành anhydride
chéo. Tâm carbon trên vòng pyridine sẽ thể hiện tính thân hạch tác kích vào
carbon thân điện tử của nhóm carbonyl của anhydride hình thành cấu trúc
ethyl 8-acetoxyquinoline-6-carboxylate (3). Cuối cùng, nhóm ethyl ester trong
cấu trúc (3) được tiến hành amino giải với amine bậc 1 (4) để tạo thành (5) 1.
Nhưng, các amine (4) thường không có sẵn trên thị trường, do đó cần phải tiến
hành tổng hợp. Trong những phương pháp tổng hợp dẫn xuất amine bậc 1, phổ
biến nhất là phương pháp Gabriel, do hạn chế được việc tạo thành amine bậc 2
và bậc 3. Vì thế, luận văn chọn đề tài “Tổng hợp amine bậc 1 bằng phương
pháp Gabriel ứng dụng trong tổng hợp quinolinecarboxamide”.
1
Mục đích chính của đề tài: nghiên cứu tổng hợp amine bậc 1 là 3-(4-(3aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine (11) bằng phương pháp Gabriel.
Nội dung chính và giới hạn của đề tài được tóm tắt trong Hình 1.2.
OH
OH
HBr, 24h
Benzene:acetone
O
NH
6
O
O
Br
O
Br
8
8% KOH/EtOH
NK
to , 3h
7
N
DMF, 40oC, 1,5h
O
Br
O
9
Piperazine
K2CO3, KI,
DMF/CH3CN
to, 4h
O
N
O
N
N
O
N
O
10
95% EtOH
hydrazine hydrate
to, 30'
NH2
N
N
NH2
11
Hình 1.2 Qui trình tổng hợp 3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1amine (11)
2
CHƢƠNG 2
TỔNG QUAN
2.1 Quinoline
2.1.1 Giới thiệu về quinoline 2,3
Quinoline là một hợp chất hữu cơ thơm dị vòng, gồm một vòng benzene kết
hợp với một vòng pyridine.
Công thức phân tử: C9H7N
Công thức cấu tạo:
N
Công thức cộng hưởng:
Vào năm
quinoline
quinoline
quinoline
trường.
N
N
N
N
N
N
1834, Friedlieb Ferdinand Runge lần đầu tiên chiết xuất được
từ nhựa than - nguồn nguyên liệu chủ yếu trong sản xuất của
cho đến hiện nay. Giống như các hợp chất thơm dị vòng khác,
cũng được xem là một trong những tác nhân gây ô nhiễm môi
Quinoline là một chất lỏng không màu, hút ẩm mạnh và có mùi hăng đặc
trưng. Khi để lâu ngoài ánh sáng, quinoline chuyển sang màu vàng, rồi thành
màu nâu.
Quinoline ít tan trong nước lạnh nhưng dễ tan trong nước nóng và các dung
môi hữu cơ như alcol, ether, carbon disulfide. Một số tính chất vật lí của
quinoline được trình bày trong Bảng 2.1.
3
Bảng 2.1 Một số tính chất vật lí của quinoline
Khối lượng phân tử
Tỷ khối ở 25oC
Nhiệt độ nóng chảy
Nhiệt độ sôi (760 mmHg)
Áp suất hoá hơi ở 25oC
Độ tan trong nước ở 25oC
Khối lượng riêng
pKa
129,16 đvC
1,009
15oC
237,63oC
9,10.10-3 mmHg
6,110 mg/L
1,093 g/mL
9,5
Quinoline là một base yếu, có thể chuyển thành muối trong môi trường acid và
phản ứng tương tự như bezene, pyridine. Quinoline có thể tham gia vào cả sự
thế thân điện tử và thân hạch.
Quinoline được coi là nguyên liệu cơ bản trong tổng hợp các phân tử có dược
tính, đặc biệt là các thuốc chống sốt rét, diệt nấm, các chế phẩm bảo vệ thực
vật, thuốc nhuộm, hóa cao su và các tác nhân gây mùi. Các dẫn xuất quinoline
có tác dụng khử trùng, hạ sốt; có thể làm xúc tác, ngăn ngừa sự ăn mòn, chất
bảo quản và dung môi hòa tan nhựa và các terpene. Ngoài ra, các hợp chất
quinoline còn có thể dùng trong hóa học xúc tác phức chất của các kim loại
chuyển tiếp cho phản ứng polymer hóa, quang hóa, và các tác nhân chống sủi
bọt trong lĩnh vực tinh chế [4].
2.1.2 Tổng hợp dẫn xuất quinoline
Các dẫn xuất quinoline có thể được tổng hợp bằng nhiều phương pháp khác
nhau nhưng có thể tóm tắt theo hai hướng sau:
C
+
N
C
C
C
N
C
A
hoặc
+
+
B
C
C
hoặc
N
C
C
C
C
N
C hoặc
C
Hình 2.1 Các hướng tổng hợp dẫn xuất quinoline
4
C
N
C
C
- Xem thêm -