Tài liệu Hiệu quả điều trị d-penicillamin ở trẻ em ngộ độc chì tại bệnh viện bạch mai

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong các bệnh lý ngộ độc ở trẻ em thì ngộ độc chì đang là vấn đề thời sự, được nhiều nước trên thế giới quan tâm, ở các nước phát triển cũng như các nước đang phát triển. Bởi vì sự phổ biến và tính chất nguy hiểm đối với tính mạng cũng như hậu quả lâu dài đối với sự phát triển tâm thần và thể chất của trẻ em. Chì là 1 nguyên tố có nhiều trong vỏ trái đất chiếm 0,002% trọng lượng trái đất, dễ oxy hóa thành oxyt chì gây độc, chất này liên quan đến 150 nghề và hơn 400 quá trình công nghệ sản xuất nhưng nó lại không có vai trò sinh lý đối với cơ thể[27] (nồng độ chì máu cho phép < 5µg/dl, lý tưởng là 0µg/dl[22]). Cùng với sự phát triển của công nghiệp thì sự ô nhiễm chì trong đất, trong nước và trong không khí ngày càng lớn, cũng như các vật dụng có chứa chì ở xung quanh trẻ em ngày càng gia tăng[27]. Ở Việt Nam có thói quen sử dụng thuốc cam, thuốc tễ để điều trị một số bệnh thường gặp ở trẻ: tưa lưỡi, loét miệng, biếng ăn... Một số thuốc này bị làm giả, trong thành phần có nhiều kim loại nặng như chì[1] nên trẻ em Việt nam có nguy cơ bị ngộ độc chì cao. Điển hình như năm 2011- 2012, tại Trung tâm Chống độc- Bệnh viện Bạch Mai đã tiếp nhận khám và tư vấn cho 2.550 trẻ em có uống thuốc cam ở 26 tỉnh thành phía Bắc có 753 trẻ em (chiếm tỉ lệ 29,5%) với nồng độ chì máu > 10µg/dl[16]. Ngộ độc chì gây tổn hại nặng nề đến sức khỏe con người, đặc biệt ở trẻ em. Ngộ độc cấp tính, trẻ có thể bị hôn mê, co giật… thậm chí tử vong[27], [31], [52]. Mạn tính ngộ độc chì làm trẻ biếng ăn, đau bụng, nôn kéo dài, gây thiếu máu, chậm phát triển thể chất, chậm phát triển trí tuệ (mất khả năng học tập và phục vụ)[33], [2] trở thành gánh nặng cho gia đình và xã hội. Ngộ độc chì không chỉ ảnh hưởng đến tương lai mỗi đứa trẻ, hạnh phúc của mỗi gia đình mà còn ảnh hưởng đến sự phát triển kinh tế xã hội của một vùng. 2 Do đó việc quản lý thuốc nam, vệ sinh môi trường là rất quan trọng. Tuy nhiên khi trẻ em đã bị ngộ độc chì thì vấn đề điều trị chì nhanh và an toàn là một hành động cần thiết. Điều trị ngộ độc chì ở trẻ em bao gồm: loại bỏ khả năng tiếp xúc với chì, điều trị triệu chứng đảm bảo chức năng sống và sử dụng các thuốc gắp chì. Hiện nay, có 4 loại thuốc gắp chì đang được sử dụng: BAL, EDTA, Succimer, Dpenicillamin.Thuốc được ưu tiên sử dụng là Succimer, D-penicillamin chỉ là thuốc được lựa chọn khi không có các thuốc khác vì các tác dụng không mong muốn của thuốc đã được báo cáo[33], [22]. Năm 2012, tại Trung tâm Chống độc- Bệnh viện Bạch Mai có nhiều trẻ ngộ độc chì phải nhập viện điều trị, Bộ Y tế đã ban hành „„Phác đồ hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ngộ độc chì‟‟. Nhưng vì các điều kiện khác nhau mà các thuốc gắp chì như BAL, EDTA, Succimer khan hiếm, không có thường xuyên, nếu có thì rất đắt, mà trẻ em bị ngộ độc chì phần lớn là con của các gia đình nông thôn điều kiện kinh tế hạn hẹp, việc điều trị ngộ độc chì thì kéo dài, nên D-penicillamin lại là một thuốc được lựa chọn. Hiện nay, thế giới đang sử dụng D-penicillamin trong ngộ độc chì liều thấp từ 15- 20mg/kg/ngày. Tại Việt nam chưa có công trình nghiên cứu nào về điều trị ngộ độc chì ở trẻ em bằng D-penicillamin. Chính vì vậy chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu:“Hiệu quả điều trị D-penicillaminở trẻ em ngộ độc chì tại bệnh viện Bạch Mai ” với mục tiêu: 1. Đánh giá hiệu quả gắp chì của D-penicillamin ở trẻ em ngộ độc chì với liều lựa chọn. 2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn D-penicillamin trong điều trị ngộ độc chì ở trẻ em. 3 Chƣơng1 TỔNG QUAN 1.1. Đặc điểm của ngộ độc chì 1.1.1. Đặc điểm của ngộ độc chì Chì là một kim loại màu xám rất dễ uốn, có thể dát thành những tấm mỏng, điểm nóng chảy 3270C, sôi ở17400C, từ 5500C chì bay hơi và biến thành chì oxyt khi tiếp xúc với không khí[33]. Chì ở trạng thái không kết hợp thì không độc nhưng lại dễ chuyển trạng thái oxy hóa biến thành chì oxyt gây độc[33], [27]. Con người sử dụng nước đi qua đường ống dẫn bằng hợp chất chứa chì dễ bị ngộ độc chì[3]. Ngộ độc chì là tình trạng ngộ độc cấp tính hoặc mãn tính do hít phải hơi của chì hay do các hợp chất chì xâm nhập vào cơ thểqua đường tiêu hoá[38]. Ngộ độc chì ở người lớn thường là bệnh nghề nghiệp hoặc do tự tử. Ở trẻ em, ngộ độc chì có thể mắc phải do môi trường bị nhiễm chì hay thói quen sinh hoạt như: Qua hô hấp: Hít phải các hạt bụi chì. Bụi chì được thải ra môi trường do công nghiệp luyện chì và luyện kim loại[27], do sử dụng xăng pha chì (năm 1973 tại Canada chì trong khí thải ôtô chiếm 73% tổng chất thải có chứa chì trong môi trường[38]). Chì có ở trong sơn tường của các ngôi nhà, ở Mỹ người ta thấy các ngôi nhà cũ được sơn từ năm 1976 có chứa chì, qua thời gian sơn bị bong tróc trẻ em ăn phải hoặc hít phải bụi chứa chì[33]. Các hoạt động có nguy cơ làm trẻ em bị ngộ độc chì cao như sơn, hàn, làm gốm, làm đạn, pháo[27] hay là làm lưới chì (các ngư dân Việt Nam), tái chế ắc quy (Văn Lâm, Hưng Yên)[1]. Trẻ em cũng có thể bị ngộ độc chì do hít phải bụi chì trong quần áo đi làm của bố mẹ mình (những người làm trong môi trường có bụi chì)[27]. 4 Qua tiêu hóa: Trẻ uống nước từ nguồn nước bị nhiễm độc chì, hay từ đường ống dẫn nước làm từ hợp chất của chì, dụng cụ đựng nước bị nhiễm chì[33]. Trẻ em ăn các thực phẩm trồng trên vùng đất nhiễm chì hoặc là các thực phẩm này được nấuvà đựng bằng các dụng cụ có chứa chì (nồi, chảo tự đúc, đồ gốm sứ)[22]. Trẻ có thể bị nhiễm chì từ thói quen không rửa tay trước khi ăn, hay tự cho đồ chơi vào miệng (khi chơi đồ chơi bằng nhựa có nhiều màu sắc nhiễm chì[22]). Đặc biệt, ở Việt Nam và một số nước ở vùng Đông Nam Á thì thói quen sử dụng các thuốc dân gian (thuốc cam) để điều trị chứng tưa lưỡi và biếng ăn cho trẻ em. Trong các thuốc này có một số không rõ nguồn gốc có thểchứa cáckim loại nặng như (thần sa, chu sa, mẫu đơn, thuốc cam)[10], [16]. Trẻ sơ sinh còn bị nhiễm chì do mẹ bị ngộ độc chì. Chì qua hàng rào nhau thai, chì từmáu mẹ sang máu con[27], [21]. 1.1.2. Động học của chất chì 1.1.2.1 Hấp thu Chì và hợp chất của chì chủ yếu được hấp thu qua đường hô hấp (phổi) và tiêu hóa. Qua đường tiêu hóa chì hấp thu theo hai cơ chế[27], [33]: Hấp thu thụ động (hấp thu một lượng chì nhỏ vào cơ thể) và hấp thu chủ động (sử dụng con đường hấp thu canxi, sắt, magie- cơ chế này bão hòa, tức là giảm hấp thu chì khi lượng chì trong dạ dày tăng). Các yếu tố làm tăng hấp thu chì trong cơ thể: Tình trạng suy dinh dưỡng, thiếu sắt, thiếu vitamin B1, vitamin E và chất xơ. Ngộ độc chì ở trẻ em và phụ nữ có thai chủ yếu qua đường miệng. Ngộ độc chì ở phụ nữ có thai qua ăn uống chiếm 10% ngộ độc đường miệng ở người lớn [31],[48]. Ngộ độc chì ở trẻ em (3 tháng đến 8,5 tháng tuổi) do ăn uống chiếm 53% ngộ độc ở trẻ em cùng lứa tuổi[19], ở trẻ em có độ tuổi từ 15 ngày đến 2 năm tuổi chiếm 42% ngộ độc ở trẻ em cùng lứa tuổi[62]. Trẻ em 5 và phụ nữ có thai là các đối tượng có nguy cơ cao bị hấp thu chì. Ở trẻ em mối quan hệ tay miệng là nguyên nhân chủ yếu của việc ăn phải bụi chì. Sự hấp thu chì cũng có thể do ăn phải thức ăn bị ô nhiễm chì: 5-10% người lớn, 60% ở trẻ em[36]. Qua đường hô hấp, sự hấp thu chì phụ thuộc vào kích thước các hạt bụi chì,hạt bụi càng nhỏ thì càng dễ hấp thu. Một lượng chì đáng kể được vận chuyển từ các phế nang vào hệ tuần hoàn: 30-50% lượng chì trong phế nang, và sau đó được hấp thu gần như hoàn toàn vào máu >90%[27]. 1.1.2.2 Vận chuyển Sau khi được hấp thu, 95% chì được cố định ở hồng cầu, 5% tồn tại trong huyết tương. Dạng tồn tại trong huyết tương của chì quyết định sự khuyếch tán đến các cơ quan khác như thận, não, xương[27], [33]. 1.1.2.3 Phân phối Sau khi hấp thu và vận chuyển trong máu, chì được phân phối đến 4 nhóm cơ quan sau, tùy theo thời gian bán thải- t/2 của chì tại đó: Nhóm 1: Chì trao đổi rất nhanh:Các protein huyết tương, t/2 vài ngày[26], [47]. Nhóm 2: Chì trao đổi nhanh: Tại các mô mềm (thận, não, lách,gan, tủy xương, hồng cầu…) t/2 khoảng 30 ngày[26], [47]. Nhóm 3: Thời gian t/2 trung bình: Cơ, xương xốp. Trong xương xốp, t/2 khoảng 2,4 năm theo nghiên cứu của Christofferson và cộng sự [26] Nhóm 4: Thời gian t/2 dài: Xương đặc, răng,tóc, t/2 khoảng từ 9,5 năm[26] đến 27 năm trong xương chày- theo nghiên cứu của Nillsson và cộng sự[47]. 1.1.2.4. Thải trừ[53] Quá trình thải trừ chì diễn ra theo 3 pha tùy theo thời gian bán thải của chì Pha 1: Thải trừ nhanh dạng chì không cố định trong huyết tương. Pha2: Thải trừ chậm dạng chì cố định trong hồng cầu, não, các mô xốp. Pha3: Thải trừ rất chậm với dạng chì tồn tại trong các cơ quan có t/2 rất dài như xương. 6 Thải trừ qua đường tiết niệu là chính, chiếm khoảng 75% tổng lượng chì. Sự thải chì phụ thuộc vào nồng độ chì máu: Thận đào thải 26% chì khi nồng độ chì máu dưới 5µg/dl và 52% khi nồng độ chì máu vượt quá 15µg/dl[40]. Nhưng khi lượng chì niệu tăng thì sự tái hấp thu chì ở các ống thận cũng tăng. Sự tái hấp thu chì còn tăng khi PH nước tiểu acid[61]. 1.1.3. Cơ chế gây độc của chì 1.1.3.1. Cơ chế tác động của chì[27], [33] Cơ chế gây độc của chì là khả năng tranh chấp với các cation đa hóa trị đặc biệt là cation hóa trị 2 như ion Ca2+ ở cấp độ phân tử tại các cơ quan sống. Ion chì tự do gây rối loạn cân bằng nội môi. Chì tương tác với canxi ở các cấp độ khác nhau và ức chế hệ thống vậnchuyển qua màng tế bào như là các bơm ion (ATPase Na+/K+) và các kênh canxi. 1.2.3.2. Gây độc với máu [33] Tất cả các hợp chất của chì trừ alkyl đều gây độc tính với máu theo 2 cơ chế: Ức chế các enzym tổng hợp hemoglobine và gây độc trực tiếp lên màng hồng cầu. Hậu quả là thiếu máu. - Gây độc trực tiếp lên màng hồng cầu: + Trong ngộ độc chì cấp, người ta quan sát thấy tình trạng thiếu máu tan máu, trong khi ngộ độc chì mãn tính thì lại gây tình trạng thiếu máu mãn tính hồng cầu nhỏ, nhược sắc. + Sự ức chế 2 enzyme pyrimidine-nucleotidase và adenosine-triphosphatase dẫn đến tổn thương màng hồng cầu làm tan máu gây tình trạng thiếu máu và tăng hồng cầu lưới. 7 - Ức chế các enzyme tổng hợp hemoglobine Succinyl- CoA Glycine ALA synthetase ALA ALA dehydratase Porphobilinogen Pb Coproporphyrin Protoporphyrin Ferrochelatase Fe Heme Hình 1.1. Tác động của chì lên quá trình tổng hợp Hemoglobin + Chì gây ức chế sự hoạt động của enzyme ALAD (acide aminolevulinique dehydratase), dẫn đến sự tăng đào thải ALA (acide aminolevulinique) qua nước tiểu. + Ức chế hoạt động của enzyme ferrochelatase làm tăng protoporphyrine và sắt trong máu. Protoporphyrine tự do sẽ kết hợp với kẽm tạo thành protoporphyrine-kẽm (PPZ). + Ức chế enzyme decarboxylase tổng hợp coproporphyrine làm tăng đào thải coproporphyrine trong nước tiểu và trong phân. Thiếu máu do ngộ độc chì thì thường ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. Thiếu máu có thể là đẳng sắc hoặc nhược sắc với kích thước hồng cầu bình thường, có thể kèm theo tăng nhẹ nồng độ ferritine máu hoặc không tăng. 8 1.1.3.2.Gây độc lên hệ thần kinh [20] Sự phát triển để hoàn thiện hệ thần kinh của trẻ em bắt đầu từ tháng thứ hai của thai kỳ và chấm dứt lúc trẻ trưởng thành. Sự phát triển chia làm 4 giai đoạn: Phân chia và di chuyển tế bào (tháng thứ 2 đến tháng thứ 5 của thai kỳ), biệt hóa và tăng số lượng tế bào (tháng thứ 5thai kỳ đến 6 tháng tuổi), myelin hóa dâythần kinh (sau sinh và kết thúc lúc 1 tuổi), trưởng thành tổ chức não (sau khi ra đời và tiếp tục đến thành niên). Chì gây độc cả hệ thần kinh trung ương lẫn ngoại biên. Sau khi xâm nhập vào các tế bào thần kinh, chì tích lũy trong ty thể. Quá trình bài tiết các chất trung gian hóa học của các noron bị rối loạn, sau đó xuất hiện sự thay đổi hình thái các sợi trục và bao myelin. Các chức năng thần kinh bị rối loạn ở các cấp độ khác nhau. Biểu hiện bệnh lý được gây gián tiếp bởi một số chất chuyển hóa của porphyrin. Ở thần kinh trung ương, chì gây tổn thương nội mạc mao mạch, đặc biệt ở tiểu não. Sự vận chuyển các acid amin qua hàng rào máu não diễn ra chậm (mà sự tổng hợp protein trong não trẻ em diễn ra rất cần mạnh mẽ). Chì qua hàng rào nhau thai, gây độc đến não bộ thai nhi. Các nghiên cứu cho rằng, ở trẻ bị ngộ chì có các rối loạn tâm thần như: kích thích, quấy khóc, bồn chồn, mất ngủ, chậm phát triển tâm thần vận động. Trẻ có thể chậm chạp, thờơ hoặc tăng tính hung dữ. Ngay ở nồng độ chì thấp chì làm giảm khả năng học tập. Trong các trường hợp nặng chì có thể gây tổn thương phù não, tăng áp lực nội sọ, kèm theo co giật hay rối loạn ý thức, liệt dây thần kinh sọ não có thể tử vong nếu không được điều trị. Ở thần kinh ngoại biên, tổn thương viêm dây thần kinh ngoại biên xuất hiện muộn hơn các tổn thương hệ thần kinh trung ương. Các sợi thần kinh vận động dễ tổn thương nhất (có thể phát hiện các tổn thương này bằng 9 điện cơ đo tốc độ dẫn truyền xung thần kinh). Tổn thương hay gặp nhất là liệt giả tủy C7, liệt đối xứng hai bên, chọn lọc các nhóm cơ duỗi, không tổn thương các nhóm cơ ngửa, dẫn đến hiện tượng bàn tay rủ. Tổn thương sợi cảm giác thường kín đáo hơn. 1.1.3.4. Tổn thương thận[27],[33] Chì gây tổn thương chức năng ống thận làm tăng đào thải Nacetylglucosaminidase trong nước tiểu. Chì cũng gây thoái hóa các tế bào ống lượn gần làm giảm sự tái hấp thu chọn lọc các microglobuline (retinol binding protein, α-1-microglubuline, β-2-microglubuline), xét nghiệm thấy Microalbumin niệu. Trong một vài trường hợp đặc biệt là ở trẻ em, người ta nhận thấy sự có mặt của các aminoacid, glucose trong nước tiểu và giảm phospho máu đồng thời thấy sự gia tăng chất này trong nước tiểu- biểu hiện hội chứng Toni-DebreFanconi. Các tổn thương ống thận có thể hồi phục sau khi ngừng tiếp xúc với chì. Suy thận có thể xảy ra sau 10 đến 30 năm tiếp xúc với chì. 1.1.3.5. Tổn thương gan Gan đóng vai trò tích trữ và thải chì. Chì làm giảm hoạt động cytochromP450. Trong trường hợp ngộ độc chì cấp gan có thể to nhẹ, các xét nghiệm chức năng gan thay đổi không đáng kể[33]. 1.1.3.6. Tổn thương tim mạch[33] Chì tác động vào các kênh gây lên các biến đổi điện tim ở những bệnh nhi ngộ độc chì: nhịp nhanh kịch phát trên thất, rối loạn nhịp, rối loạn dẫn truyền. Trong trường hợp ngộ độc chì cấp, có hiện tượng tăng huyết áp vừa phải kèm theo trong các cơn đau bụng chì. 10 1.1.4. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của ngộ độc chì ở trẻ em 1.1.4.1. Lâm sàng[33], [2] Ngộ độc cấp: Tổn thương não hay gặp hơn so với người lớn có thể có bệnh não do chì. Trẻ có biểu hiện thờ ơ, đau đầu, nôn, quấy khóc hoặc li bì, rối loạn ý thức, co giật, liệt thần kinh sọ, nhiều khi gặp bệnh cảnh của tăng áp lực nội sọ (chì máu >70µg/dl), thường tiên lượng tốt nếu được điều trị kịp thời. Trongngộ độc chì cấp có thiếu máu: tan máu, da vàng nhợt, tiểu vàng, trẻ mệt mỏi. Ngộ độc chì mãn tính, các triệu chứng thường không rõ ràng dễ nhầm với các bệnh khác như: thiếu máu, chậm lớn, chậm phát triển chiều cao, nôn, táo bón, giảm khả năng tiếp thu và học tập, giảm chỉ số IQ (khi chì máu ở khoảng 10-30µg/dl). Trẻ sơ sinh: Bà mẹ bị ngộ độc chì trước lúc mang thai hoặc trong quá trình mang thai dẫn đến trẻ em sinh ra bị chậm phát triển tâm thần vận động, chậm phát triển thể chất, thiếu máu. 1.1.4.2. Cận lâm sàng[2],[33] -Nồng độ chì máu: Nguy hiểm ≥ 70µg/dl, chẩn đoán xác định ≥5µg/dl. -Nồng độ chì niệu: Chì được bài tiết trong nước tiểu 0,050mg/ngày. -Xét nghiệm máu: Thiếu máu tan máu.Thiếu máu đẳng sắc hoặc nhược sắc hồng cầu nhỏ, có thể kèm theo sự xuất hiện hồng cầu hạt ưa kiềm. Ngoài ra có thể thấy men gan tăng cao. -Điện não đồ: Thấy hình ảnh sóng động kinh. -XQ-xương dài: Hình ảnh đặc xương dưới sụn ở trẻ em (so sánh cùng với phim của trẻ bình thường có tuổi tương đương, tia chụp như nhau). 11 1.1.4.3. Phân độ ngộ độc chì ở trẻ em - TheoTrung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (Centers for Disease Control and Prevention-CDC) 2002, [21]. MỨC ĐỘ Nồng độ chì Khuyến cáo máu(µg/dL) Không có tình trạng ngộ độc chì. Cần theo dõi <10 nồng độ chì máu của trẻ cho đến 6 tuổi nếu trẻ I trong nhóm nguy cơ. 10 – 24 Khám lâm sàng (tìm các dấu hiệu thiếu máu). Kiểm soát môi trường. Giảm và loại bỏ các chì II phơi nhiễm. Theo dõi nồng độ chì máu 3-4 tháng/lần. 25 – 44 III Nhập viện. Kiểm soát môi trường. Giảm, loại bỏ nguồn chì phơi nhiễm. IV 45 – 69 Nhập viện cấp cứu để được điều trị. Kiểm soát môi trường. Giảm, loại bỏ nguồn chì phơi nhiễm. ≥ 70 V Nhập viện cấp cứu. Kiểm soát môi trường. Giảm, loại bỏ nguồn chì phơi nhiễm. - Theo phác đồ BYT[2] chia ngộ độc chì ở trẻ em thành 3 mức độ. + Mức độ nặng  Lâm sàng: Thần kinh trung ương: Bệnh lý não (thay đổi hành vi, co giật, hôn mê, phù gai thị, liệt dây thần kinh sọ, tăng áp lực nội sọ, nôn kéo dài, thiếu máu kết hợp thiếu sắt, có thể có tan máu.  Xét nghiệm: Nồng độ chì máu > 70µg/dl. 12 + Mức độ trung bình (tiền sử bệnh lý não)  Lâm sàng: Thần kinh trung ương: Tăng kích thích, ngủ lịm từng lúc, bỏ chơi, quấy khóc. Tiêu hóa: Nôn từng lúc, đau bụng, chán ăn.  Xét nghiệm: Nồng độ chì máu 45-70µg/dl. + Mức độ nhẹ  Lâm sàng: Kín đáo, không triệu chứng.  Xét nghiệm: Nồng độ chì máu < 45µg/dl. 1.1.5. Dịch tễ của ngộ độc chì ở trẻ em Ngộ độc chì đã được ghi nhận từ thời La Mã cổ đại, Hy Lạp cổ đại, và Trung Quốc cổ đại[3]. Ngộ độc chì có liên quan đến sự sụp đổ của đế chế La Mã vì sử dụng nguồn nước với ống dẫn nước, các vật dụng sinh hoạt có chứa chì. Sau thời kỳ cổ đại, ngộ độc chì đã không được nhắc đến trong các tài liệu y học cho đến cuối thời kỳ trung cổ[27]. Nguy cơ ngộ độc chì ở trẻ em là rất lớn vì chì là một kim loại có mặt rất phổ biến trong các vật dụng sinh hoạt hàng ngày cũng như có rất nhiều trong môi trường[27], [31]. Theo khảo sát của CDC vào năm 1978, Mỹ có 13,5 triệu trẻ em dưới 6 tuổi có nồng độ chì máu ≥10µg/dl, đến năm 2010 giảm xuống khoảng 890.000 trẻ chiếm tỉ lệ 0,61% và đến năm 2011 tỉ lệ này còn 0,56%[22]. Trong đó hơn 1/5 số trẻ em người Mỹ gốc Phi sống trong các căn nhà cũ được xây dựng từ năm 1946 xét nghiệm có nồng độ chì máu cao[58]. Theo một thống kê khác tỷ lệ trung bình hàng năm của ngộ độc chì ở trẻ em của Pháp là 5,9/100.000trẻ em/năm. Tỷ lệ phần trăm của trẻ em có nồng độ chì trong máu ở trên ngưỡng 10µg/dl tăng từ 24,5% năm 1995 lên 8,5% vào năm 2002[32]. Ở Việt Nam ngộ độc chì ở trẻ em đã và đang được quan tâm nhiều trong mấy năm gần đây. Năm 1999, tác giả Lê Hồng Phong nghiên cứu 87 trẻ em 5 tuổi tại một số nhà trẻ thuộc quận Đống Đa, Hà Nội. Qua xét nghiệm nồng độ 13 chì trong các mẫu tóc thấy có tình trạng ngộ độc chì do tình trạng ô nhiễm môi trường[15]. Theo tác giả Lỗ Văn Tùng (2011), nghiên cứu 109 trẻ em tại Đông Mai, Chỉ Đạo, Văn Lâm, Hưng Yên (làng nghề sản xuất chì tái chế) có 100% trẻ có nồng độ chì máu > 10µg/dl [1]. Từ cuối năm 2011 đến năm 2012, Trung tâm Chống độc khám sàng lọc ngộ độc chì ở 2.550 trẻ em (có uống thuốc cam) thì có 753 trẻ em có nồng độ chì máu > 10µg/dl chiếm tỉ lệ 29,5%[16]. 1.2. Điều trị ngộ độc chì Tiêu chuẩn nhập viện[2]: a, Ngộ độc trung bình và nặng (theo mức độ chì máu). b, Hoặc diễn biến phức tạp cần theo dõi sát và thăm dò kỹ hơn. 1.2.1.Điều trị không đặc hiệu[2], [33] - Điều trị triệu chứng: + Xử trí cấp cứu điều trị các triệu chứng: suy hô hấp, co giật, hôn mê, tăng áp lực nội sọ,…theo phác đồ cấp cứu. + Dùng thuốc chống co giật đường uống nếu có sóng động kinh trên điện não đồ. + Truyền máu nếu thiếu máu nặng. + Dùng thuốc chống co thắt nếu đau bụng. - Điều trị để hạn chế hấp thu chì. + Xác định nguồn chì và ngừng phơi nhiễm. + Rửa dạ dày: Nếu mới uống hoặc nuốt chì dạng viên trong vòng 6h. + Rửa ruột toàn bộ: Khi có hình ảnh X-quang kim loại chì ở vị trí ruột. + Chống chỉ định: Rối loạn ý thức, suy hô hấp không cải thiện, nôn chưa kiểm soát, tắc ruột, thủng ruột, xuất huyết tiêu hóa. + Cách làm: Bệnh nhi ngồi hoặc Fowler 45 độ, dùng dung dịch polyethylene glycol và điện giải như Fortrans, trẻ 9 tháng đến 12 tuổi uống 20ml/kg, trẻ từ 12 tuổi trở lên uống 1l/h, bệnh nhi uống hoặc 14 nhỏ giọt qua sonde dạ dày, dùng cho tới khi phân nước trong và chụp X- quang bụng lại thấy hết hình ảnh cản quang + Nội soi chì lấy dị vật có chì khi:  Có hình ảnh mảnh chì hoặc viên thuốc có chì ở vị trí dạ dày trên phim chụp X-quang.  Mảnh chì, viên thuốc có chì vẫn còn ở đại tràng mặc dù đã rửa ruột toàn bộ + Phẫu thuật gắp chì do bị đạn chì bắn vào. 1.2.2. Điều trịđặc hiệu[2], [33] Chỉ định: thuốc gắp chì dựa trên nồng độ chì máu, tuổi và triệu chứng của bệnh nhi. - Ngộ độc chì mức độ nặng: Dùng dimercaprol (British anti-Lewisite, BAL) và Canxium disodium edetate (CaNa2EDTA). - Ngộ độc chì mức độ trung bình và nhẹ: Ưu tiên dùng succimer (2,3dimercaptosuccinic acid, DMSA): * Khi không có hoặc không dùng được các thuốc trên: Dùng D-penicillamin Cách dùng thuốc gắp chì: - Mục tiêu: Chì máu < 20µg/dL và ổn định trong hai lần xét nghiệm cuối cùng cách nhau 3 tháng. - Cách dùng: + Dùng theo đợt: • BAL, EDTA: 3-5 ngày/đợt. • Succimer: 19 ngày/đợt. •D-penicillamin: 7– 30 ngày/đợt, theo dõi nếu không có tác dụng phụ thì dùng tối đa 30 ngày/đợt, tạm ngừng hoặc giảm liều ngay khi có tác dụng phụ. + Khoảng thời gian nghỉ: • Dùng BAL, EDTA: Sau đợt 1 nghỉ 2 ngày, sau đợt 2 nghỉ 5-7 ngày, các đợt sau có thể dài hơn tùy theo nồng độ chì máu. 15 • Succimer: Thường nghỉ ít nhất 2 tuần trước khi dùng thuốc đợt tiếp theo. • D-penicillamin: Bệnh nhi có triệu chứng nhẹ, nghỉ 10-14 ngày trước khi bắt đầu đợt gắp tiếp theo, các đợt nghỉ 14 ngày. 1.3. Đặc điểm sử dụng D-penicillamin trong điều trị gắp chì ở trẻ em 1.3.1. D-penicillamin Penicillamin là dimethylcystein có hai đồng phân D và L. Đồng phân L đối kháng với Pyrodoxin (vitaminB6) gây độc với cơ thể nên y học chỉ sử dụng đồng phân D (hình1.2)[58]. CH CH3 CH3 HC CH C SH CH NH2 D-penicillamin OH COOH H SH NH Pb Pb- D-penicillamin Hình 1.2: Cấu tạo D-penicillamin và phức Chì- D-penicillamin[30] Từ năm 1953, D-penicillaminđãđược sử dụng trong điều trị: bệnh rối loạn chuyển hoá đồng Wilson[61], bệnh cystein niệu, viêm khớp dạng thấp, điều trị ngộ độc kim loại nặng, viêm gan mạn tiến triển. D-penicillamin tạo phức với Cu, Hg, Zn, Pb và làm tăng thải các kim loại này qua nước tiểu. Cơ chế tạo phức với chì của thuốc có 3 giả thiết: D-penicillamine là có chứa sulfhydryl amino acid (Hình 1.2) nên khi gặp chì hình thành của một liên kết đơn giản giữa nhóm sulfhydryl của nó và nguyên tử chì hoặc gắn với chì thành 16 một cấu trúc vòng giữa lưu huỳnh và nitơ nguyên tử liền kề (Hình 1.2) hoặc một nguyên tử chì liên kết hai phân tử D-penicillamine liền nhau [30]. Phức bộ chì và thuốc tạo thành được đào thải qua nước tiểu và phân. Hệ quả là làm giảm nồng độ chì trong máu và giảm tác động có hại của chì lên hệ huyết học, cải thiện tình trạng thiếu máu[18], [45]. Thuốc được dùng đường uống. Sau khi uống D-penicillamin hấp thụ khoảng 50-70%. Tác dụng của D-penicillmin có hai pha, pha nhanh có nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt khoảng 2 giờ sau khi uống, pha chậm có nồng độ đỉnh sau 4- 6 ngày (khi thuốc gắn vào các mô sâu)[46]. Vì thế D-penicillamin không chỉ thải được chì ở máu, hồng cầumà cả ở não, thận, gan và xương[34]. Ở trong máu khoảng 80% Dpenicillamin liên kết với protein huyết tương, gan là nơi chuyển hóa chủ yếu Dpenicillamin. Chỉ rất ít thuốc được đào thải dưới dạng không biến đổi và được thải trừ qua nước tiểu[30]. Năm 1956, D-penicillaminđược sử dụng điều trị ngộ độc chì ở trẻ em đầu tiên với nồng độ chì máu 25-40µg/dl[42]. Sau đó có nhiều nghiên cứu điều trị Dpenicillamin ở trẻ em ngộ độc chì nhưng chưa có nghiên cứu nào sử dụng thuốc này ở nồng độ chì máu >70µg/dl hay trẻ em có bệnh não chì[25], [30]. Hiện nay, D-penicillamin được cơ quan kiểm tra thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (Food and Drug Administration-FDA) khuyến cáo là thuốc được lựa chọn thứ 3 (sau EDTA và Succimer) để điều trị ngộ độc chì ở trẻ em vì các tác dụng không mong muốn của nó[22], [42]. Theo các nghiên cứu trước đây, các tác dụng không mong muốn của D-penicillamin thường gặp: buồn nôn, nôn[52]; tăng bạch cầu ưa acid[59]; giảm bạch cầu và tiểu cầu có hồi phục[57]; ngứa, sẩn, mề đay, phù quinke, hen, đau bụng, đại tiểu tiện không tự chủ, buộc bệnh nhi phải ngừng điều trị[24], [52]. Ít gặp các tổn thương với thận protein niệu, tiểu máu vi thể[44], [57]. D-penicillamine cũng làm cơ thể mất các chất dinh dưỡng cần thiết như pyridoxine (vitamin B6), kẽm, sắt, 17 đồng, canxi và một số các chất vi lượng khác. Hơn nữa, hiệu quả điều trị của thuốc bịảnhhưởng nhiều bởi chế độ ăn uống: thức ăn có sắt, canxi, chất kháng acid làm giảm hấp thu khoảng 35% lượng thuốc uống, chế độ ăn, uống ít nước thì chì niệu thải ra ngoài ít hơn ở bệnh nhi uống nhiều nước. Xử trí tác dụng không mong muốn: Chỉ nên dùng thuốc nếu không có thuốc khác thay thế. Theo dõi da, nước tiểu, công thức máu, chức năng thận, tổng phân tích nước tiểu. Ngừng thuốc nếu giảm bạch cầu, sốc, biểu hiện tổn thương da nặng. Luôn nhớ bù các vitamin và chất khoáng trong quá trình điều trị[2]. 1.3.2. Các nghiên cứu về điều trị D-penicillamin Trên thế giới, D-pennicillamin đã được sử dụng điều trị ngộ độc chì từ lâu[18]. Lần đầu tiên, năm 1957 tác giả Boulding và Baker đã sử dụng để điều trị nhiễm độc chì vô cơ. Năm 1963, một nghiên cứu lớn và chuyên sâu đầu tiên về ngộ độc chì được thực hiện bởi Goldberg và các cộng sự ở GlasgowScotlen. Họ báo cáo phản ứng về cải thiện lâm sàng, lượng chì được thải qua nước tiểu, coproporphyrin tiết niệu và tiểu ALA trong 9 người đàn ông bị nhiễm độc chì công nghiệp được xử lý bằng D-penicillamine trong một liều 750-1250mg mỗi ngày cho đến 9 tuần kết quả có sự tăng dần hemoglobin trong những người đàn ông thiếu máu sau thời gian 120 ngày. Hai tác giả cũng là người đầu tiên ghi nhận hiệu ứng nhiễmđộc thận trong nhiễm độc chì ởbệnh nhi ngộ độc chì được điều trị bằng D-penicillamine. Cũng như tác giả trên đều khẳng định khả năng thải chì của D-penicillamin, tác giả Beattie AD (1972) khuyến cáo dùng liều D-penicillamin 500mg/ngày ở trẻ sơ sinh (nhưng không thấy tác giả báo cáo về các tác dụng không mong muốn)[18]. Một số các tác giả khác dùng các liều D-penicillamin thấp hơn từ 1530mg/kg/ngày (theo bảng1.1). Từ các kết quả của các nghiên cứu này nên thuốc gắp chì D-penicillamin được khuyến cáo chỉ được lựa chọn điều trị khi 18 không có các thuốc gắp chì khác. Và khuyến cáo chỉ định gắp chì cho trẻ em có nồng độ chì máu < 69 µg/dl mà không có bệnh não chì[37]. Năm 2005, Hiệp hội nhi khoa Hoa Kỳ (khuyến cáo sử dụng liều D-penicillamin với liều 10-15mg/kg/ngày[21]. Ở Việt Nam, Bộ Y tế hướng dẫn sử dụng D-penicillamin khi không có thuốc gắp chì khác, điều trị ở trẻ em có nồng độ chì máu < 70 µg/dl. Liều khởi đầu từ 20- 25mg/kg/ngày, tăng dần trong 2 tuần (bảng 1.2). Tại Trung tâm Chống độc, cuối năm 2011 và đầu năm 2012, đã khám và điều trị cho nhiều bệnh nhi ngộ độc chì đa số do uống thuốc cam. Trong điều kiện không có thuốc gắp chì khác nên D-penicillamin được chọn điều trị. Khi điều trị D-penicillaminliều 30mg/kg/ngày cho 5 trẻ em đầu tiên đã gặp 2 trẻ bị hạ bạch cầu. Trung tâm Chống độc giảm liều điều trị D-penicillamin 20mg/kg/ngày có 1 bệnh nhi bị giảm bạch cầu. Cũng trong thời gian này, Trung tâm Chống độc có tiếp nhận một số bệnh nhi ngộ độc chì từ Bệnh viện Nhi Trung ương chuyển sang có dùng D-penicillamin liều 10mg/kg/ngày, nhưng hiệu quả gắp chì thấp. Nên Trung tâm Chống độc lựa chọn liều Dpenicillamin 15mg/kg/ngày để điều trị gắp chì. 19 Bảng 1.1: Các nghiên cứu điều trị ngộ độc chì ở trẻ em bằng D-penicillamin Đối tượng nghiên cứu Tác giả Kết quả ShannonMG N= 55 trẻ em, tuổi Sau điều trị 77ngày, chì máu giảm (2000)[55]. trung bình: 37,4 ± 24,6 35±21(%) với p = 0,005, không có Nghiên cứu hồi (tháng), (từ 1- 15tuổi), trường hợp nào giảm bạch cầu và Nồng độ chì máu trung tiểu cầu, 3trường hợp nổi ban dị cứu bình 24 ± 5 (mg/dl), ứng hết sau điều trị 48giờ, có sự dùng D- thay đổi về trung bình bạch cầu, liều penicillamin tiểu cầu trung bình tăng nhẹ, 15mg/kg/ngày không có trường hợp hạ tiểu cầu. ShannonMG Nghiên cứu 27 bệnh Sau thời gian điều trị 10tuần chì (1989)[56] nhi có nồng độ chì máu máu giảm xuống 12µg/dl (9trung bình 37µg/dl (từ 15µg/dl). Không thấy báo cáo tác 26-53µg/dl), tuổi trung dụng không mong muốn bình là 33 tháng (từ 14- 72tháng), liều điều trị D-penicillamin là trung bình 27,5mg/kg/ngày (từ 15- 30 mg/kg/ngày) ShannonM (1988). cứu N=84 trẻ, tuổi trung Sau 76 ngày, chì máu giảm 33% hTiến bình 3 tuổi (từ 1- (p<0,0001). Có 17trường hợp chì có chứng. [57] đối 15tuổi), nồng độ chì máu không giảm (20,2%). Có 28 máu dùng từ 25-40µg/dl, trường hợp gặp tác dụng không liều 30mg/kg/ngày từ 25- mong muốn: 8 giảm bạch cầu, 7 (trung nổi ban dị ứng, 7hạ tiểu cầu, 3 tăng bình 27,5mg/kg/ngày). ure máu, 2 đau bụng. 20 Bảng 1.1: Các nghiên cứu điều trị ngộ độc chì ở trẻ em bằng D-penicillamin Tác giả Đối tƣợng nghiên cứu Kết quả Marcus N=67 trẻ em, nồng độ Sau điều trị 84 ngày chì máu giảm SM(1982)[44] chì máu 40-60mg/dl. 31%, giảm mạnh trong 2 tuần đầu, Liều điều trị là không có sự khác biệt chì máu sau 25ngày và sau 76ngày,16% bệnh 30mg/kg/ngày nhi tăng bạch cầu acid. VitaleLF Nghiên cứu 8 trẻ em Sau điều trị 60 ngày chì máu trung (1973) [59] có nồng độ chì máu bình giảm 40% > 66µg/dl. Sachs HK Nghiên cứu điều trị Sau điều trị 28 ngày- mục tiêu điều (1970)[52] 547 trẻ em trong 2 trị chì máu < 50µg/dl. Năm 1967 năm 1967 (252) -1968 còn 8,5% chì máu > 50µg/dl. Năm (295) ở 547 trẻ có tuổi 1968 còn 3,8%. từ dưới 15 tuổi, tuổi từ Các tác dụng bất lợi như: nôn, tiêu 1- 6 tuổi chiếm 98,7%, chảy, tiểu máu vi thể, sốt, tăng trẻ dưới 1 tuổi là 0,2%. bạch cầu ưa acid. Liều điều trị 25mg/kg/ngày. 20- Không thấy báo cáo về nồng độ chì Nồng niệu. độ chì máu từ 5070µg/dl