BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
----- ------
NGUYỄN THỊ THU HƢỜNG
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP AMLODIPIN
Ở QUY MÔ PHÕNG THÍ NGIỆM
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
HÀ NỘI - 2015
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
----- ------
NGUYỄN THỊ THU HƢỜNG
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP AMLODIPIN
Ở QUY MÔ PHÕNG THÍ NGHIỆM
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Ngƣời hƣớng dẫn:
1. TS.Văn Thị Mỹ Huệ
2. TS. Lê Nguyễn Thành
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Hóa Hữu cơ-ĐH Dược Hà
Nội
2. Viện hóa sinh biển-Viện hàn lâm và
khoa học Việt Nam
HÀ NỘI-2015
Lời cảm ơn
Trước khi bắt đầu viết nội dung của khóa luận này tôi xin được gửi lời
cảm ơn chân thành nhất đến những người trong suốt thời gian qua đã luôn ở
bên cạnh giúp đỡ, động viên tôi hoàn thành một cách tốt nhất khóa luận tốt
nghiệp này. Nhân dịp này, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới:
TS.Văn Thị Mỹ Huệ, cô đã luôn theo dõi và giúp đỡ cho tôi thực hiện
đề tài này.
TS. Lê Nguyễn Thành, Trung tâm Nghiên cứu và Phát triển thuốc –Viện
Hóa Sinh Biển–Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, thầy đã
thường xuyên động viên, tạo mọi điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình làm
khóa luận.
Các thầy cô giáo trong Bộ môn Hóa Hữu cơ đã truyền đạt kiến thức
quý báu, chỉ bảo tận tình trong quá trình học lý thuyết cũng như thực tập, tạo
nền tảng vững chắc để tôi bắt đầu và hoàn thành khóa luận.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu nhà trường, các phòng
ban, các thầy cô giáo và cán bộ nhân viên trường Đại học Dược Hà nội những người đã dạy bảo và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã
quan tâm, giúp đỡ, cho tôi động lực để tiếp tục cố gắng và hoàn thiện trong
suốt thời gian qua .
Hà Nội, ngày 1 tháng 5 năm 2014
Người viết
Nguyễn Thị Thu Hƣờng
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................. 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN........................................................................... 2
1.1. Tăng huyết áp và xu hƣớng điều trị ................................................... 2
1.2. Giới thiệu về amlodipin ....................................................................... 3
1.2.1. Tính chất............................................................................................ 3
1.2.2. Ưu điểm của amlodipin so với các thuốc chẹn calci khác................. 4
1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp amlodipin ............................................... 6
1.3.1. Các phương pháp tổng hợp amlodipin trên thế giới ........................ 6
1.3.1.1. Phản ứng Hantzsch tổng hợp amlodipin .......................................... 6
1.3.1.2. Phương pháp Aza-Diels-Alder ......................................................... 9
1.3.2. Các phương pháp tổng hợp amlodipin và các 1,4-dihydropyridin
trong nước ................................................................................................. 10
CHƢƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................................. 14
2.1. Nguyên liệu và thiết bị ....................................................................... 14
2.1.1. Hóa chất .......................................................................................... 14
2.1.2. Thiết bị và dụng cụ thí nghiệm ........................................................ 15
2.2. Nội dung nghiên cứu.......................................................................... 15
2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................... 16
CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............... 17
3.1. Thực nghiệm ...................................................................................... 17
3.1.1. Tổng hợp hóa học ............................................................................ 17
3.1.1.1. Tổng hợp 2-azidoethanol (II) ......................................................... 18
3.1.1.2. Tổng hợp ethyl (2-azidoethoxy)acetoacetat (IV) ............................ 18
3.1.1.3. Tổng hợp ethyl 3-amino-4-(2-azidoethoxy)but-2-enoat (V) ........... 19
3.1.1.4. Tổng hợp (Z,E) methyl 2-(2-clorobenzyliden)acetoacetat (VIII).... 20
3.1.1.5. Tổng hợp 2-[(2-azidoethoxy)methyl]-4-(2-clorophenyl)-3(ethoxycarbonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin (IX )21
3.1.1.6. Khử hóa nhóm azido tạo amlodipin (X) ......................................... 22
3.1.2. Kiểm tra độ tinh khiết ...................................................................... 25
3.1.3. Khẳng định cấu trúc ........................................................................ 25
3.2. Bàn luận ............................................................................................. 31
3.2.1. Phản ứng tổng hợp 2-azidoethanol (II)........................................... 31
3.2.2. Phản ứng tổng hợp ethyl (2-azidoethoxy)acetoacetat (IV) .............. 31
3.2.3. Phản ứng tổng hợp ethyl 3-amino-4-(2-azidoethoxy)but-2-enoat (V)
................................................................................................................... 33
3.2.4. Phản ứng tạo (Z,E) methyl 2-(2-clorobenzyliden)acetoacetat (VIII)
................................................................................................................... 34
3.2.5. Phản ứng ngưng tụ Hantzsch và khử hóa nhóm azido cho
amlodipin ................................................................................................... 35
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................. 36
4.1. Kết luận .............................................................................................. 36
4.2. Kiến nghị ............................................................................................ 36
TÀI LIỆU THAM KHẢO.......................................................................... 1
PHỤ LỤC.................................................................................................... 6
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
13
C- NMR : Phổ cộng hưởng từ carbon 13C
1
H- NMR
AT1
: Phổ cộng hưởng từ proton
: Thụ thể loại 1 của angiotensin II (Angiotensin II receptor, type
1)
CCB
: Thuốc chẹn kênh calci (Calcium channel blocker)
CDCl3
: Cloroform-d
DCM
: Dicloromethan
DHP
: 1,4-Dihydropyridin
DMF
: Dimethylformamid
Đ.v.c
: Đơn vị carbon
Eq.
: Đương lượng (equivalent)
Et
: Ethyl
EtOAc
: Ethyl acetat
EtOH
: Ethanol
IR
: Phổ hồng ngoại
JNC 7
: Seventh Joint National Committee (báo cáo lần thứ 7 của JNC
Hoa Kỳ về dự phòng, phát hiện, đánh giá và điều trị THA)
JNC 8
: Eighth Joint National Committee (Khuyến cáo dựa trên bằng
chứng năm 2014 về quản lý THA ở người trưởng thành: báo
cáo của các thành viên hội đồng được chọn vào JNC 8)
MBI
:
Chất
trung
intermediate)
Me
: Methyl
MeOH
: Methanol
MS
: Phổ khối lượng
SKLM
: Sắc ký lớp mỏng
gian
methylbenzyliden
(methylbenzylidene
STT
: Số thứ tự
TMS
: Tetramethylsilan
Tonc:
: Nhiệt độ nóng chảy
THA
: Tăng huyết áp
THF
: Tetrahydrofuran
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1: Danh mục các hóa chất, dung môi sử dụng………………….16
Bảng 2: Tổng hợp các thông số của các chất tổng hợp được…………23
Bảng 3: Kết quả phân tích phổ 1H-NMR của các chất tổng hợp được..25
Bảng 4: Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của amlodipin……………29
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
HÌNH VẼ
Hình 1: Cấu trúc của Amlodipin………………………………………….3
Hình 2: Phổ 13C-NMR của chất IX……………………………………...27
Hình 3: Phổ 13C-NMR của amlodipin …………………………………..28
Hình 4: Phổ hồng ngoại của amlodipin base ……………………………29
Hình 5: Khối phổ của amlodipin base …………………………………..30
SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1: Sơ đồ chung của phản ứng Hantzsch tổng hợp DHP…………….6
Sơ đồ 2: Sơ đồ tổng quát tổng hợp amlodipin……………………………..7
Sơ đồ 3: Quy trình tổng hợp amlodipin qua trung gian azido……………..8
Sơ đồ 4: Quy trình tổng hợp amlodipin qua trung gian phthalimido………8
Sơ đồ 5: Quy trình tổng hợp amlodipin qua trung gian trityl……………....9
Sơ đồ 6: Quy trình tổng hợp amlodipin bằng phương pháp Aza-Diels-Alder
………………………………………………………………………10
Sơ đồ 7: Sơ đồ tổng hợp nifedipin (24)…………………………………....11
Sơ đồ 8: Giai đoạn 1 của quá trình tổng hợp felodipin……………………12
Sơ đồ 9: Giai đoạn 2 của quá trình tổng hợp felodipin …..……………….12
Sơ đồ 10: Sơ đồ phản ứng tổng quát của đề tài “nghiên cứu tổng hợp một số
dẫn xuất 1,4-dihydropyridin dự đoán có hoạt tính sinh học”………………13
Sơ đồ 11: Quy trình tổng hợp Amlodipin………………………………….17
Sơ đồ 12: Phản ứng tổng hợp 2-azidoethanol (3)………………………….18
Sơ đồ 13: Phản ứng tổng hợp ethyl (2-azidoethoxy)acetoacetat (IV)……..18
Sơ đồ 14: Phản ứng tổng hợp ethyl 3-amino-4-(2-azidoethoxy)but-2-enoat
(V)…………………………………………………………………………..19
Sơ đồ 15: Phản ứng tổng hợp (Z,E) methyl 2-(2-clorobenzyliden)acetoacetat
(VIII)……………………………………………………………………… 20
Sơ đồ 16: Phản ứng tổng hợp chất IX ......................................................... 21
Sơ đồ 17: Phản ứng khử hóa nhóm azido tạo amlodipin (X)……………... 22
Sơ đồ 18: Cơ chế phản ứng tổng hợp 2-azidoethanol (II) ………………. .31
Sơ đồ 19: Cơ chế phản ứng Williamson tổng hợp ether IV………… …… 32
Sơ đồ 20: Cơ chế phản ứng tổng hợp enaminon VIII……………..….…...33
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng huyết áp là bệnh phổ biến ở toàn thế giới cũng như ở Việt Nam.
Số người mắc bệnh tăng lên nhanh chóng qua các năm và có xu hướng ngày
càng trẻ hóa. Năm 1989, tỷ lệ tăng huyết áp ở người lớn Việt Nam (16 tuổi trở
lên) là 5,35% [10] và 10 năm sau, theo điều tra của Trần Đỗ Trinh và cộng sự
(1992) thì tỉ lệ này là 11,7%, đến năm 2008 nó đã mức đáng báo động tới
25,1% [5]. Tăng huyết áp (THA) là một yếu tố nguy cơ gây nhiều biến chứng
tim mạch đẫn đến tàn phế và tử vong. Rõ ràng tăng huyết áp là vấn đề thời sự
nóng hổi của cả cộng đồng, cần đặc biệt quan tâm nghiên cứu tìm ra giải pháp.
Eighth Joint National Committee (JNC 8) hướng dẫn về tăng huyết áp
khuyến nghị nên chọn lựa điều trị trong bốn nhóm thuốc: thuốc lợi tiểu
thiazid, thuốc chẹn kênh calci (CCB), thuốc ức chế men chuyển và thuốc
phong bế thụ thể angiotensin [28]. Nhóm thuốc chẹn kênh calci là nhóm
thuốc được lựa chọn phổ biến trong điều trị đau thắt ngực, tăng huyết áp và
các bệnh tim mạch khác, trong đó amlodipin là một dẫn chất của 1,4dihydropyridin (DHP) chẹn kênh calci thế hệ 3 có nhiều ưu điểm vượt trội
như: duy trì nồng độ ổn định trong máu, thời gian bán thải dài (dùng liều 1
lần/ngày), phù hợp khi bệnh nhân THA có kèm đái tháo đường hoặc suy thận,
không gây phản xạ tăng nhịp tim và hạ huyết áp… Hiện nay phần lớn nguyên
liệu amlodipin dùng cho bào chế ở nước ta được nhập khẩu từ nước ngoài, vì
vậy việc nghiên cứu quy trình tổng hợp để chủ động nguồn nguyên liệu thuốc
điều trị là rất cần thiết. Do đó khóa luận: “Nghiên cứu tổng hợp amlodipin ở
quy mô phòng thí nghiệm” được thực hiện với mục tiêu: tổng hợp được
amlodipin ở quy mô phòng thí nghiệm.
2
Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. Tăng huyết áp và xu hƣớng điều trị
Tăng huyết áp là một trong những nguy cơ hàng đầu của các biến
chứng tim mạch như xơ vữa động mạch, đột quỵ, nhồi máu cơ tim, suy tim…
và nhiều biến chứng nguy hiểm trên não, thận, mắt, mạch ngoại vi, thậm chí
dẫn đến tử vong.
Mục tiêu chung của điều trị THA là giảm biến chứng tim mạch, thận và
giảm tử vong. Theo JNC 8, quy trình điều trị lần lượt qua các bước: thay đổi
lối sống, dùng đơn dộc một thuốc, phối hợp 2 hay nhiều thuốc đến khi đạt
huyết áp mục tiêu [28]. Thuốc điều trị tăng huyết áp gồm các nhóm :
- Thuốc lợi tiểu
- Thuốc chẹn bêta
- Thuốc ức chế men chuyển
- Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II
- Thuốc chẹn kênh calci
- Các nhóm thuốc khác (thuốc chẹn thụ thể alpha 1 và 2, thuốc chẹn thụ
thể aldosteron, thuốc giãn mạch trực tiếp, các thuốc liệt giao cảm và ức chế
thần kinh trung ương, …)
Nhóm thuốc chẹn kênh calci đã và đang được sử dụng rộng rãi tại Việt
Nam như một trong các thuốc đầu tay trong điều trị cao huyết áp. Chỉ riêng 3
thuốc đại diện là nifedipin, felodipin và amlodipin đã có khoảng 435 số đăng
ký tại thị trường Việt Nam [9], cho thấy nhu cầu rất lớn cũng như tiềm năng
trong sản xuất và kinh doanh chúng. Trong các CCB được giới thiệu trong
bảng “các thuốc hạ huyết áp đường uống” của JNC7 [27], amlodipin tỏ ra
được ưa chuộng vượt trội tại Việt Nam khi chiếm tới khoảng 330/473 số đăng
ký [9]. Tuy vậy, nguyên liệu cho bào chế các sản phẩm chứa thành phần
amlodipin sử dụng tại nước ta hiện nay phần lớn được nhập khẩu từ nước
3
ngoài, do đó đề tài “Nghiên cứu tổng hợp amlodipin ở quy mô phòng thí
nghiệm” được thực hiện nhằm tìm ra quy trình tổng hợp phù hợp với điều
kiện tại Việt Nam, từng bước chủ động nguồn nguyên liệu, tiến tới sản xuất
phục vụ nhu cầu điều trị của bệnh nhân trong nước.
1.2. Giới thiệu về amlodipin
1.2.1. Tính chất
- Tên chung quốc tế: Amlodipine.
- Công thức cấu tạo:
Hình 1: Cấu trúc của amlodipin
- Công thức phân tử: C20H25ClN2O5
- Khối lượng phân tử: 408,88
- Tên UIPAC: (RS)-3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2clorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
- Tính chất: Bột màu trắng hoặc gần như trắng. Hơi tan trong nước (độ
tan: 75,3 mg/L ở 25oC). Hấp thụ UV. Nhiệt độ nóng chảy 178-179oC [30].
- Liên quan cấu trúc-tác dụng: nhân 1,4-dihydropyridin có nitơ còn một
hydro tự do ở vị trí số 1 là khung chung quyết định hoạt tính của nhóm DHP
chẹn kệnh calci. Vị trí 3 và 5 của amlodipin có 2 nhóm ester bất đối cho hoạt
lực giãn mạch cao hơn cân đối (VD, nifedipin) [11]. Tăng kích thước của
nhóm ester ở C-5 làm giảm đáng kể hoạt tính, trong khi đó, những chất tương
4
tự amlodipin với nhóm thế 3-ester được mở rộng cũng có hiệu lực thấp hơn
amlodipin [19]. Vị trí số 2 có thể coi như điểm phân biệt amlodipin với các
DHP trong nhóm khác, có nhóm thế aminoethoxymethyl cồng kềnh giúp hiệu
lực chống tăng huyết áp mạnh hơn nifedipin, kèm theo giãn mạch vành đáng
kể [11]. Ở pH sinh lý, nhóm NH2 bị ion hóa thành NH3+ tạo liên kết hydro
với receptor DHP ở mạch máu nên cho tác dụng đối kháng ion calci mạnh.
Nếu ở C-3 có nhóm thế cồng kềnh sẽ phá vỡ tương tác có lợi này dẫn đến
giảm tác dụng. Ngoài ra, thay nhóm thế 6-methyl của amlodipin bằng các
alkoxyalkyl hoặc các nhóm hút điện tử mạnh cũng gây bất lợi cho hoạt động
kháng calci [19]. Nguyên tử clor thế ở vị trí othor trên nhân phenyl cho hiệu
lực giãn mạch mạnh hơn thế ở vị trí meta hay para [11]. Amlodipin có trung
tâm đối quang ở vị trí số 4 trên vòng dihydropyridin. Dạng S (-) có tác dụng
chẹn kênh calci, trong khi đó dạng R (+) ít có tác dụng đối kháng ion calci
[33]. Tuy nhiên hiện nay, dạng sử dụng của amlodipin vẫn là hỗn hợp racemic.
- Dạng dược dụng: amlodipin có thể tạo thành các muối không độc với
tác dụng dược lý chấp nhận được, như hydroclorid, hydrobromid, acetat,
maleat, fumarat, lactat, tartrat, citrat, gluconat,… trong đó amlodipin besylat
vượt trội về tính chất hóa lý bao gồm độ hòa tan, độ ổn định, không hút ẩm và
khả năng tạo viên nén [17], nên amlodipin besylat là dạng dược dụng phổ
biến hiện nay.
- Chỉ định: tăng huyết áp và đau thắt ngực.
1.2.2. Ưu điểm của amlodipin so với các thuốc chẹn calci khác
Amlodipin là một dẫn chất của dihydropyridin thế hệ thứ 3 - nhóm có
tác dụng kéo dài và khả năng chọn lọc mô cao. Hơn nữa, theo các báo cáo và
phân tích lâm sàng đã được thực hiện ở nhiều nước, amlodipin cho thấy tính
ưu việt của thuốc trong phòng ngừa các biến chứng tim mạch [16].
5
Do có tác dụng kéo dài, amlodipin trên thị trường được bào chế dưới
dạng viên nang uống 1 lần/ngày. Trong khi đó, nifedipin và felodipin- 2 thuốc
điển hình của DHP thế hệ 1 và 2 chỉ được sử dụng dưới dạng viên bao phim
tác dụng kéo dài trong điều trị THA và các bệnh tim mạch do chúng có tác
dụng nhanh và ngắn. Amlodipin tác dụng chậm kéo dài làm hạ huyết áp hiệu
quả bằng cách giãn động mạch mà không có hoặc có rất ít hoạt hóa thần kinh
thể dịch, ít có nguy cơ hạ huyết áp cấp hoặc nhịp nhanh do phản xạ [7]. Sử
dụng ít lần trong ngày giúp bệnh nhân dễ dàng tuân thủ điều trị, đồng thời
việc bào chế dạng viên nang đơn giản hơn rất nhiều so với viên giải phóng
kéo dài.
Amlodipin có khả năng tác dụng chọn lọc trên động mạch, tác dụng chủ
yếu trên mạch máu và ít tác dụng ở cơ tim, thể hiện ở việc thuốc gây ảnh
hưởng xấu lên việc co cơ tim ít hơn 5 lần so với nifedipin. Khả năng chọn lọc
mô cao giúp amlodipin có ít tác dụng không mong muốn hơn [20].
Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh tính ưu việt của amlodipin
trong ngăn ngừa các biến chứng tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp. Lee và
CS đã báo cáo tính ưu việt của amlodipin trong chống lại bệnh tim mạch khi
so sánh với phác đồ hạ huyết áp không có CCB: giảm 9% nhồi máu cơ tim,
16% đột quỵ , 10% tất cả các trường hợp bệnh tim mạch và tổng trường hợp
có nguy cơ tử vong. Amlodipin cũng có tác dụng chống oxy hóa không phụ
thuộc vào kênh calci, và do có tác dụng giãn mạch thông qua ức chế giải
phóng nitric oxid, nên thuốc có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu. Một vài
nghiên cứu khác chỉ ra rằng điều trị với CCB thế hệ thứ 3 kéo dài thân lipid
cải thiện tiên lượng ở những bệnh nhân tăng huyết áp có xơ vữa động mạch.
Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng amlodipin có tác dụng tốt đối với việc
bảo vệ chống đột quỵ, bệnh nhồi máu cơ tim, và nguy cơ tử vong do bệnh tim
mạch, gợi ý rằng amlodipin là sự lựa chọn tốt nhất trong các CCB [16].
6
1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp amlodipin
1.3.1. Các phương pháp tổng hợp amlodipin trên thế giới
Nhiều phương pháp để tổng hợp dihydropyridin đã được các nhà khoa
học trên thế giới nghiên cứu và áp dụng, tiêu biểu có hai nhóm lớn là phương
pháp Hantzsch và phương pháp Azo-Diels-Alder.
1.3.1.1. Phản ứng Hantzsch tổng hợp amlodipin
Năm 1882, lần đầu tiên Hantzsch đã đưa ra phương pháp tổng hợp ra
hợp chất 1,4-dihydropiridin (1,4-DHP) từ việc ngưng tự 3 cấu tử ester
acetoacetat, benzaldehyd và ammoniac [14] .
Sơ đồ 1: Sơ đồ chung của phản ứng Hantzsch tổng hợp DHP
Có nhiều cách áp dụng linh hoạt phản ứng Hantzsch vào tổng hợp một
DHP bất đối xứng như amlodipin. Có thể kể đến một số con đường tổng hợp
sau:
7
Đường A
Đường B
Sơ đồ 2: Sơ đồ tổng quát tổng hợp amlodipin [29]
Trong sơ đồ, X là một nhóm tiền chất bảo vệ cho nhóm amin bậc 1 của
amlodipin, ví dụ như azido, phthalimido, trityl, pyrol hoặc 2 nhóm benzyl
[38]. Đường A là một biến thể thông qua 3 thành phần phản ứng gồm alkyl
aminocrotonat (4) với dẫn chất của benzadehyd (3) và β-cetoester (2), đường
B là phản ứng giữa benzyliden acetoacetat (4) với aminocrotonat.
Ngưng tụ ba cấu tử thông qua chất trung gian azido có thể qua đường A
[23,35] hoặc đường B [29,35].
Đường A, qua trung gian azido
8
Đường B, qua trung gian azido
Sơ đồ 3: Quy trình tổng hợp amlodipin qua trung gian azido
Ngưng tự ba cấu tử sử dụng dưới dạng tiền chất phthalimido có thể
theo đường A [23,35] hoặc đường B [23,15,35]:
Đường A, qua trung gian phthalimido
Đường B, qua trung gian phthalimido
Sơ đồ 4: Quy trình tổng hợp amlodipin qua trung gian phthalimido
9
Ngưng tụ ba cấu tử bằng cách sử dụng bảo vệ tiền chất với trityl [22]
tạo dạng muối amlodipin besylat mà không phải phân tách dạng base tự do:
Sơ đồ 5: Quy trình tổng hợp amlodipin qua trung gian trityl
Các nghiên cứu tổng hợp amlodipin thông qua phương pháp Hantzsch
rất phong phú với các điều kiện, chất phản ứng, cách tinh chế được thay đổi
đa dạng phù hợp với điều kiện của mỗi cơ sở, nhưng các quy trình thực
nghiệm đều dựa trên cơ sở phản ứng ngưng tụ cơ bản của Hantzsch. Là một
phương pháp đã được nghiên cứu từ lâu đời và được tối ưu hóa quy trình bởi
các nhà khoa học từ khắp nơi trên thế giới, phương pháp Hantzsch được
chứng minh cho hiệu suất cao ổn định và dễ tinh chế sản phẩm, quy trình đơn
giản, có thể đưa vào sản xuất quy mô lớn.
1.3.1.2. Phương pháp Aza-Diels-Alder
Bên cạnh phương pháp Hantzsch, có thể thấy một số nghiên cứu khoa
học lựa chọn phương pháp Aza-Diels-Alder để tổng hợp amlodipin:
- Xem thêm -