Tài liệu Tổng quan hệ thống các nghiên cứu về dược động học quần thể của isoniazid trong điều trị bệnh lao phổi

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGUYỄN THỊ HẠNH NGÂN TỔNG QUAN HỆ THỐNG CÁC NGHIÊN CỨU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA ISONIAZID TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO PHỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội-2017 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGUYỄN THỊ HẠNH NGÂN TỔNG QUAN HỆ THỐNG CÁC NGHIÊN CỨU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA ISONIAZID TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO PHỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QHY.2012 Người hướng dẫn: ThS. Lê Anh Tuấn ThS. Nguyễn Hoàng Long Hà Nội-2017 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến ThS. Lê Anh Tuấn – giảng viên Bộ môn Dược Lâm sàng, Khoa Y dược - ĐH Quốc gia Hà Nội. Thầy là người đã tận tình hướng dẫn cho tôi về chuyên môn và phương pháp, luôn sát sao nhắc nhở và động viên tôi suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS. Nguyễn Hoàng Long – giảng viên Bộ môn Y dược cộng đồng và Y dự phòng đã luôn hỗ trợ nhiều mặt và tạo điều thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô Khoa Y dược – Đại học Quốc gia Hà Nội đã tận tình dạy bảo và giúp tôi hoàn thành khóa học. Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn sát cánh động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi học tập và nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 30/05/2017 Sinh viên Nguyễn Thị Hạnh Ngân DANH MỤC KÝ HIỆU, TỪ VIẾT TẮT AIDS: Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ALT: Alanin Amino Transferase AST: Aspartate Amino Transferase CL: Độ thanh thải CLcr: Độ thanh thải creatinin E: Ethambutol FDA: Cục quản lí thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ HIV: Virus gây suy giảm miễn dịch ở người IA: Chuyển hóa acetyl trung gian INH hoặc H: Isoniazid NAT2: N-acetyl Transferase 2 NONMEM: Non-linear mixed effects model Q: Độ thanh thải giữa các ngăn R: Rifampicin RA: Chuyển hóa acetyl nhanh SA: Chuyển hóa acetyl chậm T1/2: Thời gian bán thải Vc: Thể tích ngăn trung tâm Vd: Thể tích phân bố Vp: Thể tích ngăn ngoại vi Z: Pyrazinamide DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: So sánh tổng quan mô tả và tổng quan hệ thống .............................. 3 Bảng 1.2: Ưu nhược điểm của dược động học truyền thống và quần thể......... 9 Bảng 2.1: Các từ khóa tìm kiếm trong tổng quan hệ thống ............................ 15 Bảng 3.1: Đặc điểm đối tượng bệnh nhân trong các nghiên cứu .................... 19 Bảng 3.2: Cách dùng thuốc trong các nghiên cứu .......................................... 22 Bảng 3.3: Các chế độ liều áp dụng trong các nghiên cứu ............................... 23 Bảng 3.4: Đặc điểm về thiết kế và lấy mẫu trong các nghiên cứu.................. 24 Bảng 3.5: Phương pháp xây dựng mô hình dược động học cơ bản ................ 26 Bảng 3.6: Các yếu tố biến đổi dự đoán được phân tích trong 19 nghiên cứu. 27 Bảng 3.7: Kết quả xây dựng mô hình dược động học cơ bản ......................... 29 Bảng 3.8: Tóm tắt các thông số và phương trình cuối cùng trong các nghiên cứu ................................................................................................................... 30 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1: Mô hình chuyển hóa INH bởi NAT2 ............................................. 12 Hình 3.1. Quy trình lựa chọn và loại trừ nghiên cứu ...................................... 18 MỤC LỤC MỞ ĐẦU… ...................................................................................................... 1 Chương 1 - TỔNG QUAN .............................................................................. 2 1.1 Tổng quan hệ thống .............................................................................. 2 1.1.1 Khái niệm .......................................................................................... 2 1.1.2 Các đặc điểm của phương pháp tổng quan hệ thống......................... 2 1.1.3 Các bước tiến hành tổng quan hệ thống ............................................ 4 1.1.4 Ưu nhược điểm của phương pháp tổng quan hệ thống ..................... 7 1.2 1.2.1 Tổng quan về phương pháp dược động học quần thể .......................... 7 Khái quát về dược động học quần thể ............................................... 7 1.2.2 Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NONMEM) .................................................................. 10 1.3 Tổng quan về dược động học isoniazid ................................................. 10 1.3.1 Dược động học của isoniazid .......................................................... 11 1.3.2 Dược động học isoniazid trên các đối tượng đặc biệt ..................... 13 Chương 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............ 15 2.1 Đối tượng nghiên cứu ............................................................................ 15 2.2 Phương pháp nghiên cứu .................................................................... 15 2.2.1 Chiến lược tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu ................................. 15 2.2.2 Các thông tin cần thu thập ............................................................... 16 Chương 3 - KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ..................................................... 18 3.1 Kết quả nghiên cứu ................................................................................ 18 3.1.1 Quy trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu ................................... 18 3.1.2 Đặc điểm đối tượng trong các nghiên cứu.......................................... 18 3.1.3 Kết quả nghiên cứu ............................................................................. 28 3.2 Bàn luận ................................................................................................. 34 3.2.1 Bàn luận về đối tượng và phương pháp nghiên cứu ........................... 34 3.2.2 Bàn luận về kết quả nghiên cứu ...................................................... 37 KẾT LUẬN .................................................................................................... 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC MỞ ĐẦU Isoniazid là kháng sinh trụ cột trong điều trị và phòng ngừa lao ở cả người lớn và trẻ em. Isoniazid được sử dụng kết hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị bệnh lao, hoặc sử dụng đơn lẻ để phòng tránh bệnh lao trong trường hợp tiếp xúc với vùng có nguy cơ cao, hoặc sự tái phát bệnh ở cá thể suy giảm miễn dịch [56]. Tuy nhiên, do isoniazid là thuốc chuyển hóa qua gan bằng phản ứng acetyl hóa bởi enzyme NAT2 (trên thế giới có 3 kiểu acetyl hóa: nhanh, trung gian và chậm) [51] và tốc độ kiểu hình acetyl hóa nhanh có thể gấp 10 lần so với kiểu hình acetyl hóa chậm đồng nghĩa với việc sử dụng cùng một chế độ liều điều trị isoniazid cho các bệnh nhân có thể dẫn đến một trong hai trường hợp không mong muốn sau: nồng độ thuốc trong máu quá cao dẫn đến độc với gan (bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm) hoặc nồng độ thuốc trong máu không đủ đáp ứng điều trị dẫn đến kháng thuốc (bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa nhanh) [54]. Chính vì vậy, việc cá nhân hóa liều điều trị dựa trên kiểu hình acetyl hóa là vô cùng cần thiết [25]. Dược động học quần thể (population pharmacokinetics) là môn khoa học nghiên cứu về nguồn gốc của sự biến thiên nồng độ thuốc giữa các cá thể thuộc quần thể đích điều trị của thuốc nghiên cứu [4; 9; 56], và ngày càng được sử dụng rộng rãi trong phát triển thuốc. Hiện nay trên thế giới đã có một số nghiên cứu về dược động học quần thể của isoniazid trên các quần thể đối tượng khác nhau như: người khỏe mạnh, bệnh nhân lao thuộc các nhóm độ tuổi (trẻ em, người trưởng thành), bệnh nhân lao đồng nhiễm bệnh khác (HIV, đái tháo đường,...), bệnh nhân lao thuộc các chủng tộc khác nhau…[12; 19; 20; 24; 26; 28; 35; 38; 39; 43; 44; 46; 47; 57; 59]. Để tổng hợp kết quả các nghiên cứu này và cung cấp bằng chứng tổng quát về sự biến đổi các chỉ số dược động học giữa các cá thể là người khỏe mạnh hoặc đối tượng đích điều trị, chúng tôi thực hiện đề tài: “Tổng quan hệ thống các nghiên cứu về dược động học quần thể của isoniazid trong điều trị bệnh lao phổi” với mục tiêu: “Phân tích đặc điểm các nghiên cứu về dược động học quần thể của isoniazid trong điều trị bệnh lao phổi”. 1 Chương 1 - TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hệ thống 1.1.1 Khái niệm Tổng quan hệ thống là một phương pháp khoa học được sử dụng để thẩm định, tổng hợp và trình bày các kết quả và ý nghĩa của nhiều nghiên cứu khác nhau [17]. Tổng quan hệ thống giúp xác định, đối chiếu các bằng chứng thực nghiệm phù hợp với các tiêu chí lựa chọn, nhằm trả lời một câu hỏi nghiên cứu cụ thể [22]. Các bước tiến hành tổng quan hệ thống được thực hiện một cách rõ ràng, chuẩn tắc nhằm giảm thiểu sự thiên vị, sai chệch do nhận định chủ quan của người làm nghiên cứu, do đó cung cấp kết quả tin cậy hơn so với tổng quan truyền thống [7; 31; 36]. Theo tổ chức Cochrane, các đặc điểm chính của phương pháp tổng quan hệ thống bao gồm [22]: - Mục tiêu rõ ràng với các tiêu chuẩn lựa chọn nghiên cứu đưa vào xem xét được xây dựng từ đầu; - Phương pháp tường minh và có tính tin cậy, lặp lại được; - Chiến lược tìm kiếm hệ thống nhằm xác định tất cả các nghiên cứu hợp lệ; - Đánh giá chất lượng của kết quả các nghiên cứu; - Trình bày một cách hệ thống, tổng hợp kết quả và đặc điểm của các nghiên cứu. 1.1.2 Các đặc điểm của phương pháp tổng quan hệ thống Ngày nay, sự phát triển mạnh mẽ của Internet khiến việc công bố và tiếp cận các nghiên cứu, sản phẩm khoa học trở nên dễ dàng hơn rất nhiều. Tính riêng trong lĩnh vực khoa học sức khỏe, ước tính trên trên thế giới hiện nay đã có khoảng trên 20.000 tập san Y học được công nhận với 2 triệu bài báo được xuất bản mỗi năm, và con số này vẫn không ngừng gia tăng [21; 29]. Bên cạnh đó, chất lượng của các nghiên cứu cũng là vấn đề đáng quan tâm khi không phải sản phẩm nào cũng giá trị và có thể ứng dụng được. Tổng quan hệ thống sẽ giúp giải quyết những khó khăn này. Một mặt phương pháp tổng quan hệ thống tổng hợp các bằng chứng của những nghiên cứu đã thực hiện nhằm tiết kiệm thời gian tìm và đọc. Mặt khác, tổng quan hệ thống cung 2 cấp một kết quả rõ ràng và nhất quán cho vấn đề mà chúng ta quan tâm, phát hiện và giải quyết các mâu thuẫn giữa kết quả các nghiên cứu. Đồng thời, loại bỏ những nghiên cứu có giá trị khoa học thấp. Từ đó, các thầy thuốc lâm sàng, các nhà nghiên cứu, các nhà quản lý và hoạch định chính sách có thể đưa các phương hướng thực hiện dựa trên những bằng chứng đầy đủ và xác thực nhất [10; 15; 32]. Có thể tóm tắt những điểm khác nhau của tổng quan mô tả (narrative review) và tổng quan hệ thống (systematic review) theo bảng sau: Bảng 1.1: So sánh tổng quan mô tả và tổng quan hệ thống Tổng quan mô tả Vấn đề nghiên cứu Thường rộng, không cụ thể Tổng quan hệ thống Hẹp, rõ ràng, cụ thể Nguồn dữ liệu Thường không được đề cập, Chiến lược tìm kiếm toàn dễ xuất hiện sai số diện, chuẩn tắc Lựa chọn Chủ quan, dựa trên quan Có tiêu chuẩn lựa điểm cá nhân, dễ mắc sai số chọn/loại trừ ngay từ đầu - Phương pháp không rõ ràng - Phương pháp tổng hợp - Kết quả nhiều khi không rõ ràng Tổng hợp kết quả tương đồng – không đáng tin - Trích xuất và tổng hợp cậy kết quả theo một chuẩn - Không có tổng kết định thống nhất lượng - Có đánh giá chất lượng nghiên cứu - Có thể có tổng kết định lượng (phân tích gộp) 3 1.1.3 Các bước tiến hành tổng quan hệ thống Tương tự như các nghiên cứu khác, tổng quan hệ thống cũng bao gồm thiết kế nghiên cứu, phương pháp và các bước thực hiện chuẩn tắc, chỉ khác ở chỗ đối tượng của tổng quan hệ thống là các nghiên cứu đã thực hiện [10]. Tùy từng vấn đề sẽ có các cách thiết kế, xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ và kỹ thuật phân tích khác nhau. Tuy nhiên, quy trình các bước thực hiện tổng quan hệ thống thì gần như là tương tự. Thông thường, một bài tổng quan hệ thống sẽ gồm 6 bước: (1) Hình thành câu hỏi nghiên cứu; (2) Xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ nghiên cứu; (3) Phát triển chiến lược tìm kiếm và thực hành tìm kiếm; (4) Lựa chọn nghiên cứu hợp lệ; (5) Trích xuất dữ liệu; (6) Tổng hợp và trình bày kết quả. Bước 1. Xác định câu hỏi nghiên cứu Như đã trình bày ở trên, các vấn đề nghiên cứu của tổng quan hệ thống rất rõ ràng và cụ thể. Vì vậy, câu hỏi nghiên cứu trong tổng quan hệ thống thường hẹp hơn so với tổng quan truyền thống. Tính chất của câu hỏi nghiên cứu sẽ định hình cấu trúc khung của bài tổng quan, nó quyết định trực tiếp đến các bước lựa chọn, trích xuất và tổng hợp sau này [22]. Nếu câu hỏi nghiên cứu quá hẹp, số lượng các nghiên cứu được tổng hợp sẽ thấp dẫn đến sự thiếu chính xác khi đưa ra kết luận. Ngược lại, nếu câu hỏi nghiên cứu quá rộng sẽ bao phủ quá nhiều nghiên cứu gây ra những khó khăn trong việc tổng hợp và liên kết số liệu giữa các nghiên cứu [32]. Do đó, việc xác định tên câu hỏi nghiên cứu là bước đầu tiên và cũng là bước quan trọng nhất khi thực hiện tổng quan hệ thống. Bước 2. Xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ Tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ là ranh giới giữa các nghiên cứu được đưa vào tổng hợp. Đây là điểm khác biệt lớn giữa tổng quan hệ thống và tổng quan mô tả. Trong khi tổng quan mô tả lựa chọn các nghiên cứu dựa trên quan điểm chủ quan của người thực hiện, thì tổng quan hệ thống đòi hỏi phải có một khung tiêu chuẩn rõ ràng và phù hợp với vấn đề nghiên cứu được đặt ra trước đó. Việc xây dựng khung tiêu chuẩn cần dựa trên câu hỏi nghiên cứu, 4 bao gồm từng tiêu chuẩn cho đối tượng (Population), loại can thiệp (Interventions) và kết quả đầu ra (Outcomes) [22; 40]. Về tiêu chuẩn cho loại đối tượng, thông thường có hai bước xây dựng: (1) các loại bệnh tật hoặc tình trạng sức khỏe cần được xác định rõ ràng dựa vào câu hỏi nghiên cứu, để loại trừ các kết quả không liên quan; (2) xem xét nhóm dân số nào là đối tượng quan tâm: tuổi (người già, trẻ em,…); giới tính (nam, nữ, đồng tính); tình trạng học vấn; hôn nhân,…[22]. Ngoài ra còn cần quan tâm đến quan điểm nghiên cứu, ví dụ: nghiên cứu trên hộ gia đình hay hệ thống y tế, quan điểm người bệnh, chính phủ, hoạch định chính sách hay tổ chức thứ ba,…[22]. Thứ hai là tiêu chuẩn về loại can thiệp hoặc so sánh các can thiệp. Ngoài ra, nhiều tổng quan còn xem xét đến đầu ra của các nghiên cứu. Trong một can thiệp, không phải kết quả nào cũng có ý nghĩa, vì vậy các nhà nghiên cứu cần xem xét nên đo lường đầu ra nào, phân tích một hay kết hợp nhiều kết quả đầu ra khác nhau [22]. Khi đo lường nên chú ý các yếu tố quy mô và khung thời gian của kết quả (ngắn hạn, trung gian hay dài hạn). Thông thường kết quả đầu ra không nhất thiết phải đưa vào khung tiêu chuẩn. Ngoài những tiêu chuẩn trên, các đặc điểm khác như ngôn ngữ, thời gian công bố kết quả nghiên cứu, địa điểm nghiên cứu hay thiết kế nghiên cứu (RCT, cắt ngang, thuần tập, …) cũng cần được xem xét kỹ lưỡng tùy theo mục tiêu nghiên cứu. Bước 3. Xây dựng chiến lược tìm kiếm và tiến hành tìm kiếm Chiến lược tìm kiếm phải được xây dựng một cách hệ thống và đảm bảo đủ rộng để bao quát được toàn bộ các nghiên cứu quan tâm [22]. Các từ khóa tìm kiếm nên phát triển dựa trên câu hỏi nghiên cứu, ví dụ như: đặc điểm của nhóm đối tượng đích trong nghiên cứu (độ tuổi, giới tính, mắc bệnh/không mắc bệnh,…), địa điểm, quy mô tiến hành (thành thị, nông thôn, toàn quốc, đa quốc gia), loại can thiệp (dự phòng, điều trị,…), loại thiết kế nghiên cứu (cắt ngang, thuần tập, RCT, …)… Khi thực hiện tìm kiếm, nên kết hợp các các từ khóa thành từng nhóm từ khóa và sử dụng các toán tử tìm kiếm boolean như: “AND”; “OR” hoặc “NOT” [22]. Bên cạnh đó, chúng ta cần cân nhắc độ rộng của các nhóm từ khóa. Ví dụ, nếu nhóm từ khóa quá rộng và không cụ thể sẽ dẫn đến số lượng kết quả tìm kiếm quá lớn, trong đó có nhiều 5 nghiên cứu không liên quan. Điều này gây mất thời gian và công sức trong quá trình sàng lọc và lựa chọn. Ngược lại, nếu phạm vi tìm kiếm quá hẹp sẽ gây ra các sai số nghiêm trọng trong tổng quan khi nhiều nghiên cứu bị bỏ qua. Như vậy, đòi hỏi phải có các tìm kiếm thử nghiệm, cân nhắc kỹ lưỡng trước khi đưa ra chiến lược cuối cùng. Hiện nay, sự hỗ trợ từ công nghệ thông tin và internet đã giúp ích rất lớn trong việc truy cập và sử dụng các bằng chứng khoa học Y tế. Rất nhiều các cơ sở dữ liệu trực tuyến được xây dựng với hàng nghìn các bài báo và ấn phẩm khoa học được đăng tải mỗi năm. Một số các cơ sở dữ liệu lớn nhất và được cộng đồng sử dụng nhiều nhất là: MEDLINE, EMBASE của nhà xuất bản Elsevier; CENTRAL của tổ chức Cochrane; hay trang tìm kiếm học thuật Google Scholar của Google. Các nghiên cứu từ các cơ sở dữ liệu này chủ yếu sử dụng ngôn ngữ tiếng Anh. Đối với các nghiên cứu tiếng Việt, chúng ta có thể tìm kiếm thông qua Thư viện Y học TW (www.yte.gov.vn), thư viện điện tử của các trường đại học Y dược lớn như: Đại học Y Hà Nội, Đại học Y tế công cộng, Đại học Dược Hà Nội,...; website các viện nghiên cứu lớn như: Viện chiến lược và chính sách y tế, Viện vệ sinh dịch tễ TW,… Bước 4. Lựa chọn nghiên cứu Sau khi thực hiện tìm kiếm, bước tiếp theo là danh sách các nghiên cứu tìm được theo từng cơ sở dữ liệu, loại bỏ các nghiên cứu trùng và bắt đầu sàng lọc. Thông thường quy trình lựa chọn nghiên cứu gồm 2 giai đoạn: (1) giai đoạn một: sàng lọc tiêu đề và tóm tắt (title/abstract), (2) giai đoạn 2: sàng lọc fulltext. Dựa trên tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ đã được xây dựng trước đó, các nhà nghiên cứu đọc và tiến hành sàng lọc một cách độc lập. Bất kỳ điểm gì bất đồng cần được thảo luận kỹ lưỡng để tránh sai số và đảm bảo tính hệ thống của tổng quan. Các nghiên cứu được lựa chọn sẽ lưu trữ dưới dạng toàn văn (fulltext) và đưa vào các phần mềm quản lý như EndNote hay Review Manager. Bước 5. Trích xuất dữ liệu Các nghiên cứu sẽ được trích xuất theo một quy trình được xây dựng từ ban đầu, thường là một bảng với các cấu phần được xây dựng dựa trên các 6 thông tin, đặc tính và kết quả của từng nghiên cứu. Bước 6. Tổng hợp và trình bày kết quả Mục đích của tổng quan hệ thống không chỉ là xác định và tìm kiếm nghiên cứu mà còn phải tổng hợp được các kết quả đó [22]. Tuy nhiên, do các nghiên cứu có thể không có sự tương đồng về câu hỏi nghiên cứu, thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu nên thông thường tổng quan hệ thống chỉ dừng lại ở mức độ mô tả các đặc điểm và kết quả nghiên cứu. 1.1.4 Ưu nhược điểm của phương pháp tổng quan hệ thống Ưu điểm: - - Phương pháp rõ ràng, hạn chế sự thiên vị, rút ra kết luận đáng tin cậy và chính xác, dễ dàng cung cấp thông tin cho các nhà cung cấp dịch vụ y tế và các nhà nghiên cứu [16]. Tổng quan hệ thống sử dụng can thiệp có hiệu quả kịp thời, nâng cao tính nhất quán của các kết quả và đưa ra câu hỏi nghiên cứu trong tương lai [16]. Nhược điểm: - - Chất lượng báo cáo của các tổng quan hệ thống khác nhau, làm hạn chế đánh giá của người đọc về điểm mạnh và điểm yếu của các tổng quan đó [16]. Mặc dù tổng quan hệ thống và phân tích gộp được xem là bằng chứng tốt nhất để trả lời câu hỏi nghiên cứu nhưng vẫn có một số sai sót như sự lựa chọn các nghiên cứu, sự không đồng nhất, mất thông tin về đầu ra quan trọng, mâu thuẫn với thực nghiệm và trùng lặp xuất bản [16]. 1.2 Tổng quan về phương pháp dược động học quần thể 1.2.1 Khái quát về dược động học quần thể Dược động học quần thể là môn khoa học nghiên cứu về nguồn gốc của sự biến thiên nồng độ thuốc giữa giữa các cá thể thuộc quần thể đích điều trị của thuốc nghiên cứu [4; 9; 56]. Mô hình hóa dược động học quần thể không phải là một khái niệm mới, nó lần đầu được xây dựng năm 1972 bởi Sheiner và các cộng sự [34]. Ở phương pháp này nghiên cứu về dược động học quần 7 thể trên bệnh nhân được kết hợp với phương pháp phân tích thống kê/toán học phù hợp. Một số đặc điểm về đối tượng và thiết kế nghiên cứu của dược động học quần thể [5; 9; 14] - Đối tượng nghiên cứu: Tập trung vào nhóm đối tượng là bệnh nhân dùng thuốc (đối tượng đích), cho phép phân tích sự biến đổi dược động học xảy ra giữa các bệnh nhân, ví dụ biến đổi nồng độ thuốc xảy ra ở bệnh nhân suy thận khi dùng thuốc thải trừ qua thận [5; 9; 45] - Thiết kế nghiên cứu: Số lượng mẫu lấy trên mỗi bệnh nhân thường ít hơn , do vậy có thể thiết kế nghiên cứu trên các nhóm quần thể như trẻ sơ sinh, bệnh nhân nặng, bệnh nhân AIDS, bệnh nhân ung thư - các đối tượng không thể lấy quá nhiều mẫu do các vấn đề lien quan đến đạo đức và y tế [5; 9]. Thiết kế lấy mẫu linh hoạt , không quá chặt chẽ và nghiêm ngặt [9]. Bảng 1.2 dưới đây tóm tắt các ưu, nhược điểm nổi bật của dược động học truyền thống và dược động học quần thể [9]. 8 Bảng 1.2: Ưu nhược điểm của dược động học truyền thống và quần thể Dược động học truyền thống Dược động học quần thể  Yêu cầu số lượng đối tượng  Thường diễn ra trên các bệnh nhân đích(sử dụng thuốc) ít (thường 8-16)  Thiết kế lấy mẫu thường cố  Có thể giúp thiết kế nghiên cứu linh hoạt khi đang điều trị. định và giống nhau ở tất cả Ưu điểm đối tượng nên ít xảy ra lỗi  Chỉ cần ít mẫu trên mỗi bệnh nhân. lấy mẫu.  Các khái niệm thống kê  Hiệu quả chi phí hơn. tương tự nhau, chỉ yêu cầu  Sàng lọc và định lượng được các yếu tố biến đổi dự đoán tính toán đơn giản. (covariate) để giải thích sự biến đổi.  Phần mềm mô hình hóa có sẵn.  Đối tượng thường không  Số lượng bệnh nhân lớn (thường >40) đại diện cho quần thể bệnh  Phân tích thống kê phức tạp. nhân.  Yêu cầu thu thập, biên soạn và  Ít tiến hành trên trẻ em kiểm tra lượng dữ liệu lớn.  Số lượng mẫu lớn (thường  Xây dựng mô hình tốn nhiều >10 mẫu/bệnh nhân) Nhược công sức, thời gian và cần chuyên điểm  Thường không thể sàng lọc sâu. và định lượng ảnh hưởng của các yếu tố biến đổi dự  Dự đoán mô hình thường phức tạp và tốn thời gian. đoán (covariate), như cân nặng, tới đáp ứng dược  Khó khăn trong xử lý dữ liệu thất lạc (ví dụ các yếu tố dự đoạn trên động học. tất cả bệnh nhân). 9 1.2.2 Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NONMEM) Phương pháp NONMEM (non-linear mixed effects model) là phương pháp phổ biến nhất được áp dụng trong các nghiên cứu dược động học quần thể. Thuật ngữ phi tuyến tính (non-linear) trong phương pháp chỉ đến mối quan hệ không tuyến tính giữa biến phụ thuộc và biến độc lập. Thuật ngữ ảnh hưởng hỗn hợp (mixed effects) chỉ các thông số cấu thành nên mô hình: thông số ảnh hưởng cố định (fixed effects parameter) và thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects parameter) [41; 45].  Fixed effects parameter (tạm dịch là thông số ảnh hưởng cố định) là trị số thông số dược động học quần thể, kí hiệu là theta (). Theta () có giá trị như nhau với tất cả các cá thể.  Random effects parameter (hay random variability, random error tạm dịch là thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên) bao gồm thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông số () và thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ quan sát (). Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông số giúp mô tả hai mức độ khác biệt: khác biệt thông số dược động học giữa các cá thể (interindividual variability hoặc between-subject variability) và khác biệt thông số theo thời gian trong mỗi các thể (interoccasion variability hoặc between occasion variability). Thông số ảnh hưởng ở cấp độ quan sát, hay còn gọi là sai số dự đoán (residual intrainvidual). Thông số này mô tả sự khác biệt giữa mô hình dự đoán và nồng độ quan sát thực [49]. 1.3 Tổng quan về dược động học isoniazid Theo hướng dẫn của FDA về dược động học quần thể (1999); trước khi tiến hành nghiên cứu dược động học quần thể cần đảm bảo đã biết rõ các đặc điểm dược đồng học cơ bản của thuốc trên người cũng như mô hình dược động học cơ bản của thuốc [5]. Đó là vì các dữ liệu từ chương trình lấy mẫu 10 không đầy đủ trong dược động học quần thể có thể sẽ cung cấp không đủ thông tin để phân biệt giữa các mô hình dược động học. Dược động học quần thể là một công cụ hữu ích trong việc đánh giá mức độ ảnh hưởng của các yếu tố có thể dẫn tới sự dao động của thuốc giữa các cá thể. Vì vậy biết trước một số yếu tố sinh lý, bệnh lý và điều trị có thể ảnh hưởng tới dược động học của thuốc sẽ giúp thiết kế thu thập dữ liệu phù hợp trong nghiên cứu dược động học quần thể. Trong phần tổng quan này, các đặc điểm dược động học cơ bản của isoniazid trên đối tượng khỏe mạnh và một số tình trạng bệnh lý sẽ được tóm tắt, đồng thời cũng tóm tắt một số yếu tố sinh lý, bệnh lý và can thiệp điều trị có thể ảnh hưởng đến dược động học của kháng sinh này. 1.3.1 Dược động học của isoniazid 1.3.1.1 Quá trình dược động học của isoniazid  Hấp thu Isoniazid hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường tiêu hóa và tiêm. Sau khi uống thuốc 1 – 2 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu là 3 – 5 µg/ml, duy trì tác dụng 10 – 24 giờ, thức ăn và các antacid làm giảm hấp thu của thuốc [1; 3].  Phân bố Thuốc phân bố vào tất cả các mô của dịch cơ thể, đạt nồng độ cao ở hoạt dịch, dịch màng bụng, màng phổi. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy tương đương trong huyết tương.  Chuyển hóa và thải trừ Thuốc chuyển hóa ở gan bằng phản ứng acetyl hóa, tốc độ phản ứng acetyl hóa tùy thuộc nhiều vào yếu tố di truyền (người Châu Á chủ yếu thuộc loại chuyển hóa nhanh) [1; 3]. Isoniazid được chuyển hóa bởi enzyme NAT2 đa hình gen, con đường chuyển hóa chính như hình 1.1. 11 INH được chuyển hóa thành acetyl isoniazid bởi NAT2, sau đó được thủy phân để tạo thành acetylhydrazine. Acetylhydrazine có thể được chuyển đổi thành diacetylhydrazine bởi một quá trình acetyl hóa hay bị oxy hóa bởi cytochrome P-450 2E1 (CYP2E1) để tạo thành hợp chất formhepatotoxic. Hoạt động acetyl hóa chậm làm tăng nguy cơ tổn thương gan do phần lớn các acetylhydrazine bị oxy hóa [23]. NAT2 chịu trách nhiệm chính cho sự chuyển hóa của INH. Các kiểu hình NAT2 acetyl hóa được phân loại là: acetyl hóa nhanh, trung gian, hoặc chậm (RA, IA, hoặc SA) [51]. Với kiểu hình RA nên dùng liều lớn hơn của INH so với kiểu hình SA. Nồng độ thuốc thấp trong huyết tương ở những bệnh nhân có kiểu hình RA là một trong những lý do cho sự thất bại điều trị. Mặt khác, những bệnh nhân có kiểu hình SA hay gây ra phản ứng bất lợi. Đa hình gen cho thấy có sự khác biệt ở các chủng tộc: gần 50% ở người da trắng là SA, trong khi tần số của SA của người Nhật là chỉ có 10% [6; 11]. Hình 1.1: Mô hình chuyển hóa INH bởi NAT2 Thời gian bán thải của isoniazid ở người bệnh có chức năng gan thận bình thường là từ 1 - 4 giờ phụ thuộc vào loại chuyển hóa thuốc nhanh hoặc chậm và kéo dài hơn ở người bệnh suy giảm chức năng gan hoặc suy thận nặng. Ở người lớn có chức năng thận bình thường, trên 75% thuốc thải trừ qua thận trong vòng 24 giờ chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt tính. Một lượng nhỏ thải từ qua nước bọt, đờm và qua phân. Thuốc có thể 12