Tài liệu Đặc điểm lâm sàng rối loạn loạn thần do sử dụng các chất dạng amphetamin

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ MINH NGỌC NGHI£N CøU §ÆC §IÓM L¢M SµNG RèI LO¹N LO¹N THÇN do Sö DôNG C¸C CHÊT D¹NG AMPHETAMIN §IÒU TRÞ NéI TRó T¹I VIÖN SøC KHáE T¢M THÇN – B¹CH MAI Hµ NéI Chuyên ngành: Tâm thần Mã số: : 60.72.22 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. TS. NGUYỄN VĂN TUẤN 2. PGS. TS. TRẦN HỮU BÌNH HÀ NỘI – 2013 2 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ MINH NGỌC NGHI£N CøU §ÆC §IÓM L¢M SµNG RèI LO¹N DO Sö DôNG C¸C CHÊT D¹NG AMPHETAMIN LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2013 3 LỜI CẢM ƠN  Tôi xin cảm ơn Trường Đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Tâm thần Thái Bình tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu luận văn.  Tôi xin chân thành cảm ơn Viện Sức khỏe Tâm thần, Bộ môn Tâm thần, Phòng Đào tạo sau đại học, bộ phận quản lý cao học, các bộ môn tôi đã học - Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu luận văn.  Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới PGS. TS. Trần Hữu Bình, nguyên Viện trưởng viện Sức khỏe tâm thần và TS. Nguyễn Văn Tuấn. Hai thày đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo, luôn động viên, đóng góp những ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu luận văn.  Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới bố, mẹ đã nuôi dạy tôi trong mấy chục năm qua.  Xin cảm ơn vợ và con tôi đã dành những điều tốt đẹp nhất, tình cảm tốt đẹp nhất để tôi có được ngày hôm nay.  Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp luôn động viên, giúp đỡ tôi trong trình học tập và nghiên cứu luận văn. Hà Nội, tháng 2 năm 2013 NGƯỜI VIẾT LUẬN VĂN LÊ MINH NGỌC 4 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn được tiến hành nghiên cứu nghiêm túc. Quá trình lấy số liệu nghiên cứu, đọc và trích dẫn tài liệu tham khảo, xử lý số liệu được tiến hành tỉ mỉ, chính xác. Tất cả số liệu và kết quả thu được trong luận văn này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Các thông tin của ĐTNC không được tiết lộ. Hà nội, tháng 02 năm 2013 LÊ MINH NGỌC 5 c¸c ch÷ viÕt t¾t AG: Ảo giác BN: Bệnh nhân DSM – IV: Tµi liÖu chÈn ®o¸n vµ thèng kª c¸c rèi lo¹n t©m thÇn - lÇn thø 4 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, the 4th edition). ĐTNC: Đối tượng nghiên cứu. HT: Hoang tưởng ICD - 10: B¶ng ph©n lo¹i bÖnh quèc tÕ lÇn thø 10 (International Classification of Diseases, the 10th edition). TTPL: T©m thÇn ph©n liÖt. 6 ĐẶT VẤN ĐỀ Các chất dạng amphetamin - ATS (Amphetamin type stimulants). ATS được tổng hợp vào năm 1887 bởi Rumani nhà hóa học Lazar Edeleanu tại Berlin, Đức[30]. ATS được sử dụng trong lâm sàng vào những năm đầu 1930. Năm 1938, báo cáo về rối loạn tâm thần do ATS đã được đưa ra [22T]. Sau chiến tranh thế giới lần thứ 2, Nhật Bản cho biết có nhiều người sử dụng và lệ thuộc ATS tiêm tĩnh mạch. Đến cuối những năm 1960, Mỹ mới chấp nhận rằng ATS có thể gây nghiện.Tuy nhiên, do lo ngại về việc sử dụng sai hoặc quá dài ATS, cơ quan kiểm soát dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã đưa chúng vào quy định khống chế từ giữa những năm 1960 [30]. Tại Việt Nam, chất được dùng phổ biến là ATS [11]. Vào cuối những năm 1980, các nước Anh, Úc và các nước Tây Âu việc sử dụng ATS luôn vượt quá sử dụng cocain. Đến giữa những năm 1990, việc sử dụng ATS tăng mạnh ở một số vùng của nước Mỹ, đặc biệt là California, các bang Tây Nam và Tây Bắc [30]. ATS lưu hành ở Việt Nam vào cuối năm 1990. Hiện nay đã có mặt ở khắp các thành phố trong toàn quốc. Năm 1999 trong khuôn khổ dự án B93 do UNDCP [11] tài trợ Bộ Lao động –Thương binh xã hội đã tiến hành khảo sát 7905 người nghiện tại 7 tỉnh ở cả 3 miền Bắc, Trung Nam, có 1% nghiện ATS, năm (2001) là 1,5%, năm 2003 là 4% chủ yếu là các học sinh sinh viên từ 18-25 tuổi. Sử dụng ATS có xu hướng gia tăng ở Việt Nam [11]. Ảnh hưởng của ATS lên cơ thể bao gồm các hệ thống như tim mạch, thần kinh, … và các rối loạn tâm thần. Rối loạn loạn thần ảnh hưởng nghiêm trọng đến người sử dụng cũng như gia đình và xã hội. Các rối loạn loạn thần thường gặp bao gồm ảo giác, hoang tưởng, kích động sững sờ và cảm xúc bất thường đi từ sợ hãi mãnh liệt đến ngơ ngác [23]. 7 Sử dụng ATS kéo dài làm biến đổi hệ dẫn truyền thần kinh dopamin và gây ra các triệu chứng loạn thần. Sato (1992) thấy trên 76% người sử dụng ATS có trạng thái loạn thần [21], 26-46% người lệ thuộc ATS có loạn thần [24]. Loạn thần do sử dụng ATS gặp ở 60% người sử dụng trong vòng một tuần và 80% trong vòng một tháng. Loạn thần thường tái phát ở những người sử dụng ATS trên hai năm [30]. Hiện nay, Việt Nam chưa có nghiên cứu về loạn thần liên quan sử dụng ATS. Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đặc điểm lâm sàng rối loạn loạn thần do sử dụng các chất dạng amphetamin” nhằm các mục tiêu sau: 1. 2. Mô tả đặc điểm lâm sàng của rối loạn loạn thần do sử dụng ATS. Một số nhận xét trong điều trị các rối loạn loạn thần do sử dụng ATS. 8 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Khái niệm 1.1.1. Các chất dạng amphetamni – ATS (Amphetamin type stimulants) ATS được tổng hợp vào năm 1887. Ở Đức dùng để điều trị các trạng thái ho kéo dài. Năm 1932 điều trị xung huyết mũi, hen phế quản. Năm 1937 điều trị chứng ngủ rũ, parkinson sau viên não, chống trầm cảm, ngộ độc thuốc êm dịu gây ngủ....gây hưng phấn. Năm1920, ATS chiết xuất thành công ở Nhật [30]. ATS là tất cả các chất tổng hợp có cấu trúc phân tử liên quan đến ATS kích thích hệ thần kinh trung ương, tác động giống hormon tự nhiên là adrenalin có cấu trúc hóa học và cấu trúc không gian: Công thức hóa học: C9H13N 9 Nhiệt độ nóng chảy: 285-281 ° C (545-538 ° F), độ hòa tan trong nước: 50100 mg / ml (16C °). 1.1.2. Các dạng ATS: MDMA (“ecstasy”, “adam”) là một trong loạt chất dạng ATS bao gồm: 3,4 ethylendioxyethylamamphetamin (MDEA, “Eve”), 3,4 amphetaminylendioxyamphetamin (MDA), 2,5-diamphetaminoxy-4-bromoamphetamin (DOB), paraamphetaminoxyamphetamin (PMA) và các chất khác. Những loại chất này tạo ra hiệu quả với đối tượng, lysergic acid diethylamid (LSD). Theo như thế MDMA và các chất tương tự có thể đại diện cho một nhóm ma túy riêng biệt (“entactogen”)[30]. 1.1.3. Khái niệm về loạn thần Loạn thần là một trong những vấn đề phức tạp còn nhiều tranh cãi trong tâm thần học hiện nay. Tâm thần phân liệt là bệnh loạn thần điển hình [28]; tuy nhiên, các triệu chứng loạn thần còn xảy ra trong nhiều hội chứng khác. Loạn thần được xếp vào nhóm các rối loạn được đặc trưng bằng sự diễn giải sai và hiểu sai về bản chất thực tại. Loạn thần được phản ánh qua một số triệu chứng, đặc biệt các rối loạn về tri giác (các ảo giác), các rối loạn niềm tin và giải thích về môi trường (hoang tưởng) và các kiểu rối loạn tác phong (kích động) [31]. 10 Việc sử dụng bất hợp pháp của ATS ngày càng tăng trong nhiều nước trên thế giới [26], nhu cầu điều trị chưa đáp ứng là vấn đề lớn hiện nay [24]. Điều này đặc biệt đúng với thực trạng các rối loạn tâm thần do ATS tại Việt Nam. Nghiên cứu lâm sàng về các rối loạn tâm thần liên quan đến ATS từ đó đề xuất phác đồ điều trị chuẩn là mối quan tâm kịp thời và cấp bách của các bác sĩ lâm sàng, các nhà nghiên cứu và quản lý. 1.1.4. Lạm dụng và nghiện ATS Lạm dụng ATS ngày càng phổ biến và gây tỉ lệ nhập viện tăng nhanh. Tại Viện Sức khỏe tâm thần Bạch Mai, năm 2010 chỉ có 26/2847 số lượt người bệnh nhập viện điều trị loạn thần do sử dụng ATS, chiếm 0,9%; năm 2011 tỉ lệ này là 59/2499, chiếm 2,4%. Số người bệnh loạn thần do ATS phải nhập viện tăng tới 2,3 lần (59/26). Tại Bệnh viện tâm thần Hà nội, tỉ lệ này là 10,3 lần (93/9). Tiêu chuẩn chẩn đoán nghiện và lạm dụng ATS theo tiêu chuẩn chung của ICD-10 hoặc DSM-IV [23], [11]. Song với ATS, người nghiện không có sự lệ thuộc nghiêm trọng về mặt cơ thể nên có thể vài ngày hay vài tuần ngưng sử dụng mà không cần dùng thuốc. Nghiện ATS có thể gây giảm sút nhanh chóng khả năng đối phó với stress và nhu cầu cuộc sống. Người nghiện ATS luôn đòi hỏi tăng liều cao hơn để đạt được cảm giác “phê” trước đó. Các triệu chứng nhiễm độc ATS hầu như thoái triển sau 24 giờ và thoái triển hoàn toàn sau 48 giờ [23]. Lạm dụng ATS: Sử dụng ATS gây ảnh hưởng rõ rệt đến các chức năng xã hội, nghề nghiệp hoặc các bệnh cơ thể, nhưng không đủ tiêu chuẩn cho chẩn đoán nghiện ATS. Tiêu chuẩn chẩn đoán nghiện theo ICD-10 [33]: Có 3 hoặc nhiều hơn tiêu chí sau đây: (a) Thèm muốn mãnh liệt hoặc cảm giác bắt buộc phải sử dụng ATS; 11 (b) Khó khăn trong việc kiểm soát các hành vi sử dụng ATS như khởi đầu, chấm dứt hoặc mức độ sử dụng; (c) Hội chứng cai thực thể; (d) Có bằng chứng về sự dung nạp; (e) Càng ngày càng trở nên thờ ơ với các thú vui hoặc sở thích khác; (f) Tiếp tục sử dụng ATS mặc dù biết rõ về các hậu quả có hại. 1.2. ATS 1.2.1. Dược động học ATS cổ điển thường được hít, ngửi, uống... còn được tiêm và có tác dụng tức thì. Thời gian bán huỷ còn tuỳ thuộc vào các dạng thuốc, liều lượng, đường dùng và cách dùng (5 - 10mg ATS uống có thời gian bán hủy: 8 - 10 giờ). Thuốc bài tiết chủ yếu qua thận, một số ít qua nước bọt và mồ hôi. ATS tan trong mỡ, hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa vào máu rồi phân bố ra khắp cơ thể, qua hàng rào máu não và có tác dụng một giờ sau khi uống. Thuốc được tích lũy trong mô mỡ, tập trung nhiều ở não, qua màng rau thai dễ dàng và bài tiêt qua sữa với tỷ lệ nhiều hơn huyêt tương[30][31]. 1.2.2. Dược lực học Các hiệu quả cường hóa, độc hại của thuốc ATS đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành lệ thuộc vào ATS và các rối loạn liên quan đến ATS khác. Các thuốc ATS gây ra các tác động trên chủ thể rất giống nhau. Nếu không nói là y hệt với những tác động gây ra bởi cocain. Cả hai loại ma túy có thể gây ra cảm giác hoạt bát, trạng thái phê. Sự giảm sút hoạt động được cải thiện. Có thể chán ăn và ngủ kém. Các kiểu độc tính là giống nhau mặc dù không giống hệt nhau. ATS và cocain có thể gây ra hoang tưởng, ảo giác và rối loạn tâm thần rõ ràng rất khó có thể phân biệt với tâm thần phân liệt thể paranoid. Cả hai đều có thể gây ra nhiễm độc hệ tim mạch. Tuy nhiên, ATS và cocain khác nhau rõ ràng ở cơ chế tác động đến tế bào, thời gian tác động và đường chuyển hóa. 12 ATS làm tăng tính nói nhiều, tự tin và tính hòa đồng. Niềm tin của một số người vào khả năng tăng cường chức năng tình dục của các chất này cũng đóng một vai trò quan trọng. Các bằng chứng về việc ATS có thể tăng cường khả năng tình dục vẫn chỉ là có tính giai thoại nhưng dường như thuyết phục cả những người quan sát được đào tạo tốt. Những người sử dụng ATS, cả quan hệ tình dục đồng giới và khác giới đều cho biết tần xuất hoạt động tình dục với nhiều bạn tình hơn là những người sử dụng heroin[30][31]. 1.2.3. Chuyển hóa ATS được chuyển hóa chủ yếu ở gan, nhưng phần lớn thuốc được dùng qua đường uống thì được đào thải nguyên chất qua đường nước tiểu. Thời gian bán hủy của ATS được rút ngắn đáng kể khi nước tiểu có tính a xít. Thời gian bán hủy của ATS sau các liều điều trị từ 7-19 giờ cũng có thể dài hơn tùy từng loại ATS. Vì thế, sau liều độc, việc giải quyết các triệu chứng có thể mất thời gian dài hơn (có thể đến vài ngày) với ATS so với cocain, phụ thuộc vào độ pH của nước tiểu[30][31]. 1.2.4. Cách sử dụng Những đường sử dụng phổ biến các ma túy ATS có thể là uống, tiêm, hấp thu qua mũi, niêm mạc miệng hoặc là đốt, hít khói và hấp thu qua phế nang. Như với nicotin, các chất dạng thuốc phiện, cocain dạng tự do và phecyclidin. ATS được hấp thu ngay lập tức và có tác động nhanh chóng. Không giống như cocain, ATS có thể bị bay hơi mà không bị phá hủy cấu trúc phân tử nhiều, vì thế không cần phải chuẩn bị ở dạng tự do để hút, hít [30] [31]. Như là với các chất dạng thuốc phiện, các hiệu lực nhanh sau dùng ATS đường tĩnh mạch hoặc hít đã tạo ra cảm giác sảng khoái mãnh liệt, được gọi là “phê”. Thời gian phê ATS chưa được nghiên cứu trong các phòng thí nghiệm nhưng nó được cho là ngắn hơn thời gian kích thích cảm xúc. Dù hiệu 13 lực khởi đầu nhanh sau khi hút ATS nhưng một số người dùng, đặc biệt là nhóm thanh niên ở Anh và Úc vẫn chuyển sang tiêm tĩnh mạch. Những người tiêm ATS cũng giống như những người tiêm các ma túy khác như heroin cũng dùng chung các dụng cụ [30][31]. 1.2.5.Dung nạp Dung nạp và tăng nhạy phần lớn những người dùng ATS khi đi điều trị cho biết nhu cầu ngày càng tăng lên để đạt được hiệu quả hưng phấn như trước. Họ đã có hiện tượng dung nạp. Sự dung nạp ATS cũng gây ra các ảnh hưởng về tim mạch. Ở thử nghiệm trên động vật, việc sử dụng ATS hoặc ATS kéo dài (cũng như là cocain) cũng tạo ra một kiểu mức độ nhạy cảm, trong đó phản ứng với một liều nhất định thực sự được tăng lên. Một giả thuyết cho là sự tăng nhạy hiệu quả của thuốc là do nhiều khơi gợi (kindling-sự kích thích) khác nhau trong hệ thần kinh trung ương. Trong các nghiên cứu cổ điển về kindling, các kích thích điện lên hệ chi, lúc đầu đạt hiệu quả thấp sau khi được nhắc lại nhiều lần. Sau những ngày của ngưỡng hiệu lực giảm, thì sự lên cơn được kéo dài. Động vật cũng cho thấy hiệu quả tương tự với các kích thích hệ thần kinh trung ương. Vì thế, việc nhắc lại liều ATS cuối cùng đã tạo ra sự lên cơn hoặc các hành vi rập khuôn mà không thấy được khi dùng liều đầu tiên. Tăng nhạy có thể kéo dài. Tình trạng hoang tưởng và rối loạn nhiễm độc tâm thần mà những người sử dụng ATS kéo dài thường bị được cho là hiện tượng có tăng nhạy. Những người đã từng bị rối loạn tâm thầm do ATS có thể bị như vậy nhanh hơn sau các phơi nhiễm [30][31]. 1.2.6. Cơ chế tác dụng 14 Mặc dù ATS hạn chế tái hấp thu các amin đơn với mức độ nhỏ, tác động chính của chúng là sự giải phóng amin đơn từ những nơi dự trữ ở đầu mút thần kinh, nơi trở nên tăng tập trung amin đơn ở các khe synap. Sự giải phóng dopamin ở nhân áp ngoài và các cấu trúc liên quan được cho là gây ra các hiệu quả cường và nâng cao cảm xúc; việc giải phóng norepinphrin cũng có thể gây ra các tác động tim mạch. Trái ngược với cocain, cái gắn với các chất vận chuyển thần kinh và hạn chế tái hấp thu các chất vận chuyển thần kinh được giải phóng vào các synap, các ma túy dạng ATS được đưa vào các neuron nơi chúng được chuyển đến các điểm dự trữ neuron dẫn truyền. Bằng cách thay đổi môi trường bên trong các điểm này, các ma túy làm các neuron dẫn truyền rò rỉ vào tế bào chất và vào khe synap. Dopamin giải phóng vào tế bào chất có thể bị ô xy hóa, kết quả là sản sinh ra các độc tố cao và phản ứng hóa học (gốc ô xy, ô xy già và hydro xylquino). Một số nhiễm độc thần kinh của ATS được gây ra, vì thế, không phải là do ma túy gây ra mà là do sự tích tụ dopamin nội bào[30][31]. Amphetaminylphenidate, được sử dụng rộng rãi trong điều trị tăng động giảm chú ý, có cơ chế tác động khác với các loại ma túy dạng ATS. Nhưng nhìn chung cùng nhóm với chúng giống như: cocain, amphetaminylphenidate tạo ra các tác động ở hệ thần kinh trung ương (NCS) rộng hơn bằng cách khóa các chất vận chuyển dopamin chịu trách nhiệm tái hấp thu dopamin từ các synap sau khi được giải phóng. Các nghiên cứu gần đây đã gợi ý là khả năng sử dụng thấp của dùng amphetaminyphenidate đường uống là do sự chiếm chỗ chậm của các chất vận chuyển dopamin trong não bộ. Nó cần khoảng 60 phút đầu khi uống để tạo ra sự tập trung cao nhất ở trong não bộ. Trong các nghiên cứu lâm sàng, chỉ có 1/7 người lớn cho biết có “phê”sau liều gây ra phong tỏa 50% chất vận chuyển dopamin – một mức độ phong tỏa tương đương với đạt được khi dùng những liều cocain tĩnh mạch. 15 Những nghiên cứu này và những nghiên cứu về các ma túy khác cho thấy rằng các hiệu quả tăng cường phụ thuộc chủ yếu vào tỷ lệ thay đổi tập trung dopamin ở những đường vẫn não thích hợp. Thêm nữa, không giống cocain, chất mà thoát khỏi não tương đối nhanh, amphetaminylphenidate chiếm đoạt các điểm vận chuyên trong một thời gian dài hơn nhiều[30][31]. Cơ chế thay đổi hệ thần kinh trung ương việc sử dụng ATS kéo dài dẫn đến một số thay đổi thích ứng ở não bộ. Ví dụ: kích thích thụ cảm dopamin, kích hoạt chu kỳ adenosin monophotsphate (cAMP) trong nơ ron ở trong nhân áp ngoài và thể vân. Sự kích hoạt này khởi đầu một chuỗi hoạt động trong tế bào đưa đến biểu hiện thay thế của một số gen, một số trong số đó được trung hòa bởi sự phosphoryl hóa các yếu tố vận chuyện cAMP đáp ứng các yếu tố sản xuất protein (CREB). Một trong những hoạt động của CREB là tăng sao chép dynorphin ở axit ribonuclenoic (RNA). Hoạt động này là rất quan trọng vì dynorphin là một chất chu vận lựa chọn k-opioid. Thụ thể chủ vận K ngăn cản giải phóng dopamin. Sự tái diễn sợi trục ở bên từ các newron ở nhân áp ngoài được cho là giải phóng dynorphin lên thụ thể k tại cổng dopamin. Vì thế làm giảm hoạt động dopaminnrgic quá mức. Tuy nhiên, khi dừng sử dụng ATS và việc giải phóng dopamin quá mức bị dừng lại, mức độ bù cao của dynorphin duy trì và sau đó là giảm hoạt động dopaminrgic, kết quả là làm tăng vật vã và khó chịu sau cai ATS[30][31]. Thêm nữa, các nron của nhân áp ngoài ngăn cản việc giảm độ tập trung của proterin Gi (để ngăn cản adenylyl cyclase) và tăng mức độ cAMP – kinase protein phụ thuộc. Cả hai thay đổi này có thể kéo dài hàng tuần và có thể dẫn đến con đường cAMP bất thường. Ở động vật, những sự tác động mà làm thay đổi bất thường cAMP tạo ra tăng mức tự sử dụng cocain (và có thể là ATS). Những sự thay đổi lâu dài ở con đường cAMP dẫn đến sự tái xuất hiện một cơ chế dung nạp hiệu quả tăng cường của ATS[30][31]. 16 Việc sử dụng nhắc lại ATS dẫn đến sự cảm ứng và tích lũy của các protein dạng Fos, các kháng nguyên trường diễn liên quan đến Fos (FRAs). Những kháng nguyên liên quan đến Fos trường diễn tồn tại lâu dài và khác biệt với các protein dạng Fos được tìm thấy sau 1 liều dùng đầu tiên. Bên cạnh những sự thay đổi dai dẳng về sao chép gen. Việc sử dụng ATS nhắc lại đã phát sinh những thay đổi hình thái dai dẳng ở các nron ở nhân áp ngoài. Việc vận chuyển glutamate, cái đóng vai trò quan trọng trong điều chỉnh hiệu quả về sự thỏa mãn và tăng hành vi của cocain, dường như không liên quan đến những hoạt động này của ATS. Sự khác nhau này có thể là quan trọng để phân tích những thay đổi thích ứng sinh ra bởi hai nhóm ATS. Một số dẫn truyền thần kinh khác có liên quan đến hoạt động ATS. Ví dụ, trình độ ngoại bào của glutamate, các chính kích thích thần kinh trong não, đã được chứng minh là làm tăng khả năng tiếp xúc với ATS. Phù hợp với những phát hiện khác, hiệu ứng này đã được tìm thấy trong các lĩnh vực của bộ não liên quan đến khen thưởng; cụ thể là, các nhân accumbens, thể vân, và vỏ não trước trán. Ngoài ra, một số nghiên cứu cho thấy tăng nồng độ của norepinphrin, một chất truyền thần kinh liên quan đến adrenalin, để đáp ứng với ATS. Điều này được cho là xảy ra tắc nghẽn thông qua tái hấp thu cũng như thông qua các tương tác với tế bào thần kinh vận tải vận chuyển norepinphrin. Những ảnh hưởng lâu dài của ATS sử dụng vào phát triển thần kinh ở trẻ em chưa được thiết lập tốt. Dựa trên một nghiên cứu chuột, sử dụng ATS trong thời niên thiếu có thể ảnh hưởng lớn bộ nhớ làm việc[30][31]. Kích thích tác động ảnh hưởng hành vi của mình bằng cách điều chỉnh một số dẫn truyền thần kinh quan trọng trong bộ não, bao gồm dopamin, serotonin và norepinphrin . Tuy nhiên, hoạt động của ATS trong não dường như là cụ thể; [19] thụ nhất định để đáp ứng các kích thích ở một số vùng của não có xu hướng không làm như vậy trong các khu vực khác. Ví dụ, dopamin 17 thụ thể D2 trong vùng đồi thị , một vùng não liên quan đến hình thành những kỷ niệm mới, xuất hiện để không bị ảnh hưởng bởi sự hiện diện của ATS [30] [31]. Các hệ thống thần kinh chủ yếu bị ảnh hưởng bởi ATS chủ yếu liên quan đến mạch thưởng của não. Hơn nữa, con đường dẫn truyền thần kinh có liên quan đến phần thưởng khác nhau của não xuất hiện cho được các mục tiêu chính của ATS. Một trong những chất truyền thần kinh là dopamin , một sứ giả hoá học rất nhiều hoạt động trong mesolimbic và mesocortical đường khen thưởng. Không ngạc nhiên, các giải phẫu thành phần của con đường này, bao gồm các thể vân , các accumbens hạt nhân , và các bụng thể vân , đã được tìm thấy là các trang web chính của hành động kích thích.[30][31] Thực tế là kích thích hoạt động thần kinh ảnh hưởng đặc biệt ở các vùng liên quan đến phần thưởng cung cấp cái nhìn sâu sắc hậu quả hành vi của thuốc, chẳng hạn như sự khởi đầu rập khuôn của hưng phấn. Một sự hiểu biết tốt hơn về cơ chế cụ thể do đó kích thích hoạt động có thể làm tăng khả năng của chúng tôi điều trị ATS nghiện , như là phần thưởng của mạch não đã được rộng rãi liên quan đến thói nghiện ngập của nhiều loại[30][31]. ATS nội sinh ATS đã được tìm thấy có một số chất tương tự nội sinh, có nghĩa là, các phân tử của một cấu trúc tương tự được tìm thấy tự nhiên trong não. lphenylalanin và β- Phenthylamin là hai ví dụ, được hình thành trong hệ thống thần kinh ngoại biên cũng như trong bộ não của chính nó. Các phân tử này được cho là để điều chỉnh mức độ của sự thích thú và sự tỉnh táo, trong số các quốc gia khác liên quan tình cảm[30][31]. Dopamin Các nghiên cứu rộng rãi nhất dẫn truyền thần kinh có liên quan đến ATS hành động trong hệ thống thần kinh trung ương là dopamin. Tất cả các thuốc 18 gây nghiện xuất hiện để tăng cường thần kinh dopamin, trong đó có ATS và ATS. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ở các vùng chọn, làm tăng nồng độ của ATS dopamin trong các khe synap thần kinh, từ đó nâng cao sự hưởng ứng của tế bào thần kinh tiếp hợp bài. Điều này gợi ý hành động cụ thể tại các phản ứng hưởng lạc với thuốc cũng như chất lượng của thuốc gây nghiện. Các cơ chế cụ thể mà ảnh hưởng đến nồng độ dopamin ATS đã được nghiên cứu rộng rãi. Hiện nay, cả hai giả thuyết chính đã được đề xuất, không loại trừ lẫn nhau. Một lý thuyết nhấn mạnh đến hành động của ATS trên mụn nước cấp, tăng nồng độ dopamin trong bào tương của các tiếp hợp tế bào thần kinh trước khác tập trung vào vai trò của các phương tiện vận chuyển dopamin DAT, và đề xuất rằng kích thích có thể tương tác với DAT để tạo ra giao thông đảo ngược của dopamin từ các tế bào thần kinh trước synap vào khe synap [20], [28], [29], [30]. Các giả thuyết trước đây được hỗ trợ bởi các nghiên cứu từ David Sulzer phòng thí nghiệm của ở Đại học Columbia chứng minh rằng kết quả tiêm ATS trong gia tăng nhanh chóng nồng độ dopamin cytosolic, trong khi thuốc giảm số lượng các phân tử dopamin trong túi tiếp hợp. ATS là một chất nền cho một cụ thể hấp thụ thần kinh vận chuyển túi khớp thần kinh được gọi là VMAT2. Khi kích thích được đưa lên bởi VMAT2, túi các bản phát hành các phân tử dopamin vào bào tương đổi. Việc phân phối lại dopamin sau đó được cho là tương tác với DAT để thúc đẩy vận chuyển ngược lại. ATS và các dẫn xuất ATS cũng căn cứ yếu chấp nhận proton, và có thể sụp đổ gradient pH axit trong túi mà nếu không sẽ cung cấp năng lượng miễn phí cho tích tụ chất truyền thần kinh: các "giả thuyết cơ sở yếu" của các hành động kích thích cho thấy rằng sự sụp đổ của năng lượng miễn phí này góp phần phân bố lại dopamin từ rất cao (mol) nồng độ trong túi để bào tương. Canxi có thể là một phân tử quan trọng liên quan đến sự tương tác giữa kích thích và VMATS. 19 Sự gia tăng của dopamin cytosolic xuất hiện để kích hoạt độc thần kinh, như là dopamin tự động dễ dàng ôxi hóa, do đó kích thích hoặc ATS của tăng dopamin cytosolic có thể dẫn tới stress oxy hóa trong tế bào chất mà lần lượt thúc đẩy autophagy liên quan đến suy thoái, các sợi trục thần kinh dopamin và các tinh thể nhánh cây. Giả thuyết thứ hai của hành động kích thích trên màng huyết tương vận chuyển dopamin các định đề một tương tác trực tiếp giữa ATS và DAT . Các hoạt động của DAT được cho là phụ thuộc vào phosphorylating kinase cụ thể, chẳng hạn như kinase c protein , đặc biệt PKC-β. Khi phosphoryl hóa, DAT trải qua một sự thay đổi conformational có kết quả trong việc vận chuyển DAT-bound dopamin từ ngoại bào đến môi trường nội bào. Trong sự hiện diện của ATS, tuy nhiên, DAT đã được quan sát với chức năng đảo ngược, dopamin khạc nhổ ra khỏi tế bào thần kinh trước synap và vào trong khe synap. Như vậy, ức chế tái hấp thu vượt của dopamin, ATS cũng kích thích việc phát hành của dopamin phân tử vào khớp thần kinh. Để hỗ trợ cho giả thuyết trên, nó đã được tìm thấy rằng PKC-β loại bỏ các chất ức chế tác dụng của ATS về ngoại dopamin nồng độ trong thể vân của chuột. Dữ liệu này cho thấy PKC β- kinase có thể đại diện cho một điểm chốt quan trọng của sự tương tác giữa kích thích và DAT vận chuyển. Hành động bổ sung của ATS đóng góp vào khả năng của nó để giải phóng dopamin từ các tế bào thần kinh, bao gồm cả hành động như một chất ức chế monoamin oxidase , một enzyme chịu trách nhiệm về sự cố dopamin trong tế bào người; một khả năng để tăng cường sự tổng hợp dopamin rõ ràng qua những hành động trên các enzyme hydroxylase tyrosin, mà tổng hợp các tiền chất dopamin L-DOPA; và phong tỏa một số các DAT, một hành động mà cổ phiếu ATS với cocain. Do sự kết hợp của những hành động này, ATS 20 có thể phát hành thêm dopamin đến nay, có thể cocain, thuốc gây nghiện khác. Serotonin ATS đã được tìm thấy để phát huy tác dụng tương tự trên serotonin như trên dopamin. Giống như DAT, việc vận chuyển serotonin SERT có thể được gây ra hoạt động tại đảo ngược khi kích thích bằng cách kích thích. Cơ chế này được cho là dựa vào các hành động của canxi ion, cũng như sự gần gũi của các protein vận chuyển nhất định. Sự tương tác giữa ATS và serotonin chỉ có ở các vùng đặc biệt của não, ví dụ như chiếu mesocorticolimbic. nghiên cứu gần đây bổ sung định đề rằng ATS gián tiếp có thể thay đổi hành vi của glutamatergic con đường mở rộng từ các khu vực tegmental bụng đến vỏ não trước trán. Glutamatergic con đường đều liên quan chặt chẽ với kích thích tăng ở mức độ của khớp thần kinh. Tăng nồng độ ngoại bào của serotonin có thể do đó điều chỉnh các hoạt động kích thích của tế bào thần kinh glutamatergic. Khả năng đề xuất của ATS để tăng kích thích của glutamatergic con đường có thể có ý nghĩa khi xem xét qua trung gian nghiện serotonin, có thêm một hành vi hệ quả có thể là sự kích thích vận động rập khuôn xảy ra phản ứng để tiếp xúc với ATS. Các tác động khác cả tác động của ATS và chất dạng ATS đều không lựa chọn cho dopamin. Các ma túy dạng ATS giải phóng norepinphrin và serotonin. Một số tác động này là thích hợp cho các tác động độc của ATS, đặc biệt là nhiễm độc hệ tim mạch. 1.3. Phân loại và bệnh sinh loạn thần