Tài liệu Nghiên cứu tình trạng hiv kháng thuốc trên bệnh nhân đang được quản lý điều trị arv phác đồ bậc 1 tại một số tỉnh, thành phố

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG -----------------*------------------- ĐỖ THỊ NHÀN NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ BẬC 1 TẠI MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y TẾ CÔNG CỘNG HÀ NỘI – 2014 i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG -----------------*------------------- ĐỖ THỊ NHÀN NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ BẬC 1 TẠI MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ Chuyên ngành: Y tế công cộng Mã số: 62 72 03 01 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y TẾ CÔNG CỘNG Người hướng dẫn khoa học: 1. GS.TS. Nguyễn Thanh Long 2. TS. Nguyễn Vân Trang HÀ NỘI – 2014 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan số liệu trong đề tài luận án là một phần số liệu trong nghiên cứu về: “Thực trạng Cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại Việt Nam” và nghiên cứu “Theo dõi sự xuất hiện của HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số cơ sở điều trị HIV/AIDS” mà tôi là một thành viên. Tôi đã được Chủ nhiệm đề tài và các thành viên trong nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng đề tài này trong luận án để bảo vệ lấy bằng tiến sĩ. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận án Đỗ Thị Nhàn iii LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và cảm ơn chân thành tới GS.TS. Nguyễn Thanh Long và TS. Nguyễn Vân Trang, những người thầy, cô có nhiều kiến thức, giàu kinh nghiệm đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, thực hiện đề tài cũng như hoàn thành luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo Sau đại học, Viện Vệ sinh Dịch tễ trung ương đã luôn tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Lãnh đạo và các đồng nghiệp, Cục Phòng chống HIV/AIDS, Phòng Điều trị và chăm sóc HIV/AIDS, Dự án LIFE - GAP đã tạo điều kiện cho tôi tham gia, hỗ trợ nhiệt tình cho tôi thực hiện và hoàn thành nghiên cứu quan trọng này. Tôi xin được trân trọng cám ơn PGS.TS Trương Thị Xuân Liên, TS Masaya Kato - chuyên gia của Tổ chức Y tế thế giới tại Việt Nam, Ths Nguyễn Thị Minh Thu, TS Nguyễn Vũ Thượng, Ths Phạm Duy Quang, Ths Huỳnh Hoàng Khánh Thư cùng toàn thể tập thể cán bộ tham nghiên cứu về các ý kiến đóng góp trong lĩnh vực nghiên cứu dự phòng và giám sát HIV kháng thuốc. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn bố mẹ, chồng, các con, anh trai và những người thân trong gia đình, bạn bè đã hết lòng ủng hộ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và là động lực giúp tôi vượt qua những khó khăn để đạt được kết quả khoá học và hoàn thành luận án. Tác giả luận án Đỗ Thị Nhàn iv MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN............................................................................................. 3 1.1.Tình hình điều trị ARVtrên thế giới ....................................................................... 3 1.2. Tổng quan về HIV và HIV kháng thuốc ................................................................ 5 1.2.1. Tổng quan về HIV ........................................................................................ 5 1.2.2. Tổng quan về thuốc ARV .............................................................................. 7 1.2.3. Tổng quan về HIV kháng thuốc .................................................................... 9 1.3. Tình hình dự phòng và giám sát HIV kháng thuốc trên thế giới ........................... 15 1.3.1.Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI) ....................................... 15 1.3.2. HIV kháng thuốc mắc phải trên bệnh nhân điều trị ARV............................. 20 1.3.3. HIV kháng thuốc mắc phải trên người đang điều trị ARV ........................... 23 1.4. Tình hình điều trị ARV và HIV kháng thuốc tại Việt Nam .................................. 27 1.4.1. Tình hình điều trị ARV................................................................................ 27 1.4.2. Tổng quan về HIV kháng thuốc tại Việt Nam .............................................. 29 CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................................................ 33 2.1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV của một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012 ....................................................................................... 33 2.1.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu .............................................. 33 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu............................................................................ 34 2.1.3.Thu thập mẫu: ............................................................................................. 37 2.1.4. Xử lý số liệu ............................................................................................... 38 2.2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 ........................................................................................ 40 2.2.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu .............................................. 40 - Bệnh nhân đã điều trị tại PKNT, sau đó ngừng điều trị, nay điều trị lại. ............ 40 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu............................................................................ 41 2.2.3. Quy trình thực hiện nghiên cứu .................................................................. 48 2.2.4. Quản lý, xử lý và phân tích số liệu ................................................................... 56 2.3. Đạo đức trong nghiên cứu ................................................................................... 56 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ................................................................................................. 57 3.1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 42 cơ sở điều trị HIV/AIDS 57 3.1.1. Kết quả chung ............................................................................................ 57 3.1.2. Thực hành kê đơn chuẩn theo hướng dẫn của Bộ Y tế (EWI 1) ................... 58 v 3.1.3. Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong vòng 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 (EWI2) ................................................................................................................. 59 3.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 (EWI3) ........................................................................................... 60 3.1.5. Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4) ............................................... 61 3.1.6. Chỉ số cung ứng thuốc ARV liên tục (EWI 5) .............................................. 62 3.1.7. Tổng hợp các phòng khám có ít nhất một chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO ..................................................................... 62 3.1.5. Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 cơ sở điều trị theo dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 ...................................... 64 3.2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV ...................... 65 3.2.1 Đặc điểm HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV (T1)............. 65 3.2.2. Đặc tính lâm sàng, miễn dịch tại thời điểm kết thúc nghiên cứu – 12 tháng sau khi điều trị ARV phác đồ bậc 1 (T2) ............................................................... 70 3.2.3. Đặc điểm HIV kháng thuốc tại thời điểmT1 và T2 ...................................... 75 3.2.4. Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T1 ................. 88 CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN .............................................................................................. 92 4.1. Mô tả các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV/AIDS .... 92 4.1.1. Thực hành kê đơn (EWI 1).......................................................................... 93 4.1.2. Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong 12 tháng sau điều trị (EWI 2) ................. 94 4.1.3. Tỷ lệ duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng điều trị (EWI 3) ................... 97 4.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4) ............................................... 99 4.1.5. Cung ứng thuốc liên tục (EWI 5) .............................................................. 102 4.2. Đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 ............ 104 4.2.1 Tình trạng HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV ...................... 104 4.2.2 Tình trạng HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 109 4.2.3. Yếu tố ảnh hưởng đến xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc tại T2 ..... 119 4.2.4. Những hạn chế của nghiên cứu ................................................................ 123 KẾT LUẬN .................................................................................................................. 124 KHUYẾN NGHỊ.......................................................................................................... 126 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ ................................................... 127 TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 128 PHỤ LỤC .................................................................................................................... 139 vi DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt HIV AIDS HAART ARV NNRTI NRTI PI 3TC ABC AZT d4T ddI EFV ETR FTC NVP TDF BN KTC DNA RNA RT TAM WHO UNAIDS TTYT Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt Human immunodeficiency virus Acquired Immunodeficiency Syndrome High active antiretroviral therapy Antiretroviral Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors Nucleoside reverse transcriptase inhibitors Protease inhibitors Lamivudine Abacavir Zidovudine Stavudine Didanosine Efavirenz Etravirine Emtricitabine Nevirapine Tenofovir Virus gây suy giảm miễn dịch ở người Confidence interval Deoxyribonucleic acid Ribonucleic acid Reverse transcriptase Thymidine analogue mutations World Health Organization Joint United Nations Programme on HIV/AIDS Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải Điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao Kháng retrovirus Nhóm thuốc ức chế men sao chép ngược không phải nucleoside Nhóm thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside Nhóm thuốc ức chế protease Bệnh nhân Khoảng tin cậy Gen sao chép ngược Các đột biến tương tự thymidine Tổ chức Y tế Thế giới Chương trình HIV/AIDS của Liên hiệp quốc Trung tâm y tế vii Từ viết tắt TTPC PC HIV/AIDS PKNT PK OR PCR TLVR T1 T2 Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt Trung tâm phòng, chống HV/AIDS Odd Ratio Polymerase Chain Reaction Phòng khám ngoại trú Phòng khám Tỷ suất chênh Phản ứng chuỗi trùng hợp Tải lượng vi rút Thời điểm bắt đầu điều trị Thời điểm kết thúc nghiên cứu viii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Bảng 1.2. Bảng 1.3. Bảng 1.4. Bảng 1.5. Bảng 1.6. Bảng 1.7. Bảng 1.8. Bảng 1.9. Bảng 2.1. Bảng 2.2. Bảng 3.1. Bảng 3.2. Bảng 3.3. Bảng 3.4. Bảng 3.5. Bảng 3.6. Bảng 3.7. Bảng Các loại thuốc ARV chính và cơ chế tác động Các đột biến với nhóm NRTI và tác động kháng với các thuốc ARV trong nhóm Đột biến với nhóm NNRTI và khả năng kháng thuốc ARV Các đột biến với nhóm PI và khả năng kháng với các thuốc ARV Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc theo khuyến cáo của WHO Phân bố số cơ sở điều trị HIV theo kết quả các EWIs do WHO khuyến cáo theo khu vực, 2004-2009 Tỉ lệ hiện mắc HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV trong các điều tra của WHO, 2007-2010 Tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải tại thời điểm kết thúc Phân bố đột biến HIV kháng thuốc ở những người không đạt được ngưỡng ức chế HIV sau điều trị ARV 12 tháng, theo vùng và nhóm thuốc Số bệnh án và báo cáo tình hình tồn kho thuốc được thu thập cho từng chỉ số theo các năm Cách tính các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc Số bệnh nhân được thu thập của mỗi chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc theo từng năm Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị sau 12 tháng điều trị ARV (EWI 2) qua các năm Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 qua các năm Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn qua các năm Tổng hợp các phòng khám có chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO năm 2010 Tổng hợp các phòng khám có chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO năm 2011 Tổng hợp các phòng khám có chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO năm 2012 Trang 8 10 11 11 16 17 21 23 24 36 39 57 59 60 61 62 63 63 ix Bảng 3.8. Bảng 3.9. Bảng 3.10. Bảng 3.11. Bảng 3.12. Bảng 3.13. Bảng 3.14. Bảng 3.15. Bảng 3.16. Bảng 3.17. Bảng 3.18. Bảng 3.19. Bảng 3.20. Bảng 3.21. Bảng 3.22. Bảng 3.23. Bảng 3.24. Bảng 3.25. Bảng 3.26. Bảng 3.27. Bảng 3.28. Bảng 3.29. Bảng 3.30. Kết quả cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 PKNT thực hiện theo dõi HIV kháng thuốc Đặc điểm nhân khẩu học BN theo dõi HIV kháng thuốc Đặc điểm lâm sàng, miễn dịch của bệnh nhân tại thời điểm T1 Điều trị lao tại thời điểm T1 Tiền sử điều trị ARV Phân bố phác đồ điều trị ARV tại thời điểm T1 Tải lượng HIV tại thời điểm T1 Giai đoạn lâm sàng tại thời điểm T2 Phân loại tế bào CD4 tại thời điểm T2 Phân bố phác đồ ARV điều trị tại thời điểm T2 Tình hình tái khám giữa T1 và T2 Mức độ tuân thủ về tỷ lệ số viên thuốc ARV đã uống trong vòng 30 ngày trước thời điểm kết thúc nghiên cứu tại các PKNT Phân bố bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T1 Đặc điểm nhân khẩu, miễn dịch và tải lượng HIV trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T1 Các đột biến HIV kháng thuốc và mức độ nhạy với các thuốc ARV trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T1 Tổng hợp số bệnh nhân được đánh giá về tình trạng HIV kháng thuốc tại thời điểm T2 Tổng hợp bệnh nhân có đột biến HIVKT tại T1 và T2 Một số đặc điềm trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T1 và đạt dự phòng HIV kháng thuốc tại T2 Một số đặc điểm của bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T2 Dự báo mức độ kháng với thuốc ARV của các đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc tại T1 Yếu tố liên quan đến đột biến HIVKT tích lũy tại T2 Yếu tố liên quan đến đột biến HIVKT mới tại T2 64 66 67 68 68 69 69 71 71 73 73 74 75 76 77 79 81 82 84 87 88 89 90 x DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ VÀ HÌNH Hình 1.1. Hình 1.2. Biểu đồ 1.1. Biểu đồ 1.2. Sơ đồ 2.1. Sơ đồ 2.2. Hình 2.1. Biểu đồ 3.1. Biểu đồ 3.2. Biểu đồ 3.3. Biểu đồ 3.4. Sơ đồ 3.1. Biểu đồ 3.5. Biểu đồ 3.6. Biểu đồ 3.7. Biểu đồ 3.8. Biểu đồ 3.9. Biểu đồ 3.10. Biểu đồ 3.11. Biểu đồ, sơ đồ và hình Sự thay đổi tỷ lệ sống (%) ở người nhiễm HIV trên 25 tuổi Chu kỳ nhân lên của HIV Phân bố các đột biến HIV kháng thuốc trên quần thể nhiễm HIV trước điều trị ARV, 2007 – 2010 Số bệnh nhân điều trị ARV qua các năm Sơ đồ thực hiện nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc Sơ đồ lấy mẫu, vận chuyển và xử lý mẫu trong nghiên cứu Phương pháp xác định mức độ kháng với thuốc ARV Kết quả chỉ số thực hành kê đơn chuẩn – EWI 1 Tỷ lệ PKNT có chỉ số bỏ điều trị sau 12 tháng điều trị ARV (EWI 2) đạt mục tiêu của WHO qua các năm Tỷ lệ PKNT có chỉ số bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 (EWI 3) đạt mục tiêu của WHO qua các năm Tỷ lệ PKNT có chỉ số bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4) đạt mục tiêu của WHO qua các năm. Sơ đồ nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc Sự thay đổi của tế bào TCD4 giữa T1 và T2 Phân bố mức tải lượng HIV theo từng phòng khám tại T2 Phân bố đột biến trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T1 Các chỉ số HIV kháng thuốc tại thời điểm T2 Phân bố bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T2 Phân bố đột biến HIV kháng thuốc thuộc nhóm NRTI trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T2 Phân bố đột biến thuộc nhóm NNRTI Trang 4 6 20 27 50 53 54 58 59 60 61 70 72 74 78 80 83 85 86 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Càng ngày càng có nhiều bằng chứng về hiệu quả điều trị bằng thuốc ARV ở người nhiễm HIV. Điều trị ARV không chỉ làm giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật ở người nhiễm HIV mà còn làm giảm nhiễm HIV mới trong cộng đồng [100]. Trong nỗ lực giảm tác động của dịch HIV, Việt Nam đã bắt đầu mở rộng chương trình điều trị ARV từ cuối năm 2005 và đặt ra mục tiêu đạt 70% người nhiễm HIV đủ tiêu chuẩn điều trị được tiếp cận với điều trị vào năm 2015 (tương đương 105.000 người) và đạt 80% vào năm 2020 (tương đương 150.000 người) [15]. Khi độ bao phủ điều trị ARV tăng lên, sự xuất hiện và lan truyền kháng thuốc của HIV là điều không thể tránh khỏi [87]. HIV kháng thuốc xuất hiện, đồng nghĩa là phác đồ ARV mà bệnh nhân đang điều trị thất bại cần chuyển sang phác đồ ARV khác với chi phí cao hơn. Bên cạnh đó, việc mở rộng điều trị ARV có thể dẫn đến việc xuất hiện và lan truyền của HIV kháng thuốc do tuân thủ điều trị kém, hay gián đoạn điều trị vì nguồn cung cấp thuốc ARV không liên tục, hoặc do giám sát HIV kháng thuốc không được thực hiện đầy đủ dẫn đến hạn chế hiệu quả của điều trị ARV [82], [26]. Xét nghiệm về HIV kháng thuốc có giá thành cao và không được thực hiện thường quy ở hầu hết các nước có nguồn lực hạn chế, trong đó có Việt Nam. Tuy nhiên việc thu thập các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc thì có chi phí thấp dễ thực hiện, phản ánh được công tác dự phòng HIV kháng thuốc ở cả cấp độ chương trình lẫn cấp độ cơ sở điều trị, đồng thời đưa ra các cảnh báo về nguy cơ xuất hiện HIV kháng thuốc. Bên cạnh đó, thực trạng tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang điều trị ARV sẽ cung cấp các bằng chứng cho các can thiệp cần được thực hiện ở cả cấp độ cơ sở điều trị và cấp độ chương trình điều trị nhằm tối đa hiệu quả của điều trị ARV. Nhiều nước trên thế giới đã thực hiện các đánh giá về cảnh báo sớm HIV kháng thuốc cũng như theo dõi sự xuất hiện của HIV kháng thuốc trên quần thể bệnh nhân điều trị ARV nhằm mục đích giám sát tình trạng HIV kháng thuốc. Tại 2 Việt Nam chưa có một nghiên cứu nào phản ảnh thực trạng các yếu tố cảnh báo sớm HIV kháng thuốc cũng như chưa có nghiên cứu theo dõi tiến cứu về tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân từ khi bắt đầu điều trị ARV. Việc đánh giá thực trạng HIV kháng thuốc và các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc là rất quan trọng trong việc đưa ra các chiến lược tiếp cận phù hợp nhằm mở rộng chương trình điều trị ARV hiệu quả. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với 2 mục tiêu sau: 1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV tại một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012. 2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số cơ sở điều trị. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Tình hình điều trị ARV trên thế giới Điều trị kháng retro vi-rút HIV hoạt tính cao (HAART – highly active antiretroviral therapy) với sự kết hợp của 3 loại thuốc ARV có hiệu lực ức chế vi-rút cao đã được khuyến cáo vào năm 1996 [119]. HAART không những kéo dài cuộc sống cho người nhiễm HIV mà còn giảm khả năng lây truyền HIV từ người nhiễm HIV sang người khác, đặc biệt lây truyền qua quan hệ tình dục [32]. Vào cuối năm 2012, khoảng 1,6 triệu người nhiễm HIV ở các nước có thu nhập thấp và trung bình đã được tiếp cận với thuốc ARV so với cuối năm 2011 [108]. Đây là năm có số người nhiễm HIV được tiếp cận với điều trị ARV cao nhất từ trước đến nay. Vào năm 2002, chỉ có khoảng 300.000 người ở các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình được tiếp cận với điều trị ARV thì đến năm 2012, đã có đến 9,7 triệu người nhiễm HIV được điều trị ARV ở các quốc gia này [108]. Châu Phi là khu vực có số người nhiễm HIV được điều trị ARV cao nhất – khoảng 7,5 triệu. Việc mở rộng tiếp cận điều trị ARV khác nhau giữa các khu vực. Châu Phi vẫn là khu vực dẫn đầu trong việc tăng số người nhiễm HIV được tiếp cận với điều trị ARV. Đây là khu vực chỉ chiếm 12% dân số toàn cầu nhưng số người nhiễm HIV lại chiếm đến 69% (65 – 73%, khoảng 23,4 triệu người, dao động từ 22 triệu đến 24,7 triệu) số người nhiễm HIV trên toàn cầu [108]. Đông và Nam Phi có số người nhiễm HIV chiếm 50% tổng số người nhiễm HIV trên toàn cầu và có 6,4 triệu người được điều trị ARV vào cuối năm 2012. Chương trình điều trị ARV tại Nam Phi là lớn nhất thế giới với khoảng 2,2 triệu người điều trị ARV vào năm 2012. Tiếp theo Nam Phi, Zimbabwe và Kenya tiếp tục là quốc gia có số người nhiễm HIV được điều trị ARV tăng nhanh trong năm 2012 với 90.000 người mới điều trị ARV ở Zimbabwe và 65.000 người ở Kenya. Châu Á cũng là khu vực có số người nhiễm HIV được điều trị ARV tăng nhanh trong những năm qua. Cuối năm 2012 có 983.000 người nhiễm HIV điều trị 4 ARV, tăng khoảng 100.000 người so với năm 2011. Ấn Độ và Thái Lan là hai quốc gia có đóng góp lớn đối với việc mở rộng tiếp cận điều trị ARV tại khu vực này. Số người nhiễm HIV điều trị ARV tại Trung Quốc tăng từ 126.000 người năm 2011 lên 154.000 người vào năm 2012. Campuchia, quốc gia đã đạt được độ bao phủ điều trị ARV là 80% vào năm 2011 đã tăng số người nhiễm HIV được điều trị ARV lên khoảng 50.000 người vào năm 2012. Các quốc gia khác trong khu vực, bao gồm Papua New Guinea và Việt Nam cũng đã có sự nhảy vọt trong điều trị ARV [108]. Nhờ tăng cường điều trị ARV và các phác đồ điều trị ngày càng tốt hơn, tỷ lệ sống ở người nhiễm HIV dần tăng lên. Hình 1.1 biểu diễn sự thay đổi tỷ lệ sống được báo cáo ở người nhiễm HIV tại Đan Mạch 1995-2005 (Lohse N -2007) [62]. Điều trị càng sớm càng có hiệu quả, mặc dù tỷ lệ sống ở người nhiễm HIV không thể tương đương ở người không nhiễm. Mặt khác, khi thời gian sống được kéo dài ở những người được điều trị ARV, tác dụng không mong muốn của các thuốc biểu hiện ngày càng nhiều hơn. Hình 0.1. Sự thay đổi tỷ lệ sống (%) ở người nhiễm HIV trên 25 tuổi *Nguồn: theo Lohse N. (2007)[62] Khi việc điều trị ARV được mở rộng thì sự xuất hiện của HIV kháng thuốc (HIVKT) là điều không thể tránh khỏi [87]. Tình trạng này còn xuất hiện ở cả các 5 trường hợp được điều trị bằng phác đồ kháng HIV chuẩn và người bệnh có tuân thủ điều trị tốt [57]. 1.2. Tổng quan về HIV và HIV kháng thuốc 1.2.1. Tổng quan về HIV HIV, tác nhân gây hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), là một Retrovirút thuộc họ Lentivirút. HIV có vật liệu di truyền là ARN, trong quá trình nhân lên phải trải qua giai đoạn trung gian phiên mã phân tử từ ARN thành ADN sợi đôi nhờ enzyme phiên mã ngược RT (reverse transcriptase) của HIV. Do đặc tính này cũng như do tốc độ nhân lên nhanh, HIV có tỷ lệ đột biến gen và mang tính đa dạng di truyền cao. Có hai loại HIV-1 và HIV-2, trong đó HIV-1 là tác nhân gây bệnh thường gặp nhất trên toàn thế giới, trong đó có Việt Nam. HIV-2, chủ yếu lưu hành ở các nước châu Phi, ít gặp và có độc lực thấp hơn, thời gian chuyển từ nhiễm virút sang giai đoạn bệnh dài hơn nhưng vẫn có biểu hiện lâm sàng ở giai đoạn AIDS như HIV-1[17].HIV-1 và HIV-2 là các retrovirus thuộc họ Retroviridae, tộc Lentivirus. Đây là những virus có vỏ (vỏ ngoài peplon và vỏ trong capsid), trong lõi chứa 2 phân tử ARN đơn là bộ gen di truyền của HIV (genome), có khả năng tích hợp vào DNA của tế bào vật chủ. Điều này gây khó khăn lớn cho vật chủ để quét sạch virus, vì genome tiền virus có thể tồn tại mà không bị hệ thống miễn dịch và tránh được tác động của các chất kháng virus. Virus hoàn chỉnh có hình cầu đường kính 80-120 nm. Chu kỳ nhân lên của HIV: Xâm nhập tế bào: HIV chỉ có thể nhân lên ở bên trong tế bào người. Quá trình này bắt đầu khi hạt virus va vào một tế bào mà trên bề mặt của nó có dấu ấn CD4 (gọi là tế bào TCD4+). Các gai trên bề mặt của hạt virus gắn vào CD4, với sự giúp đỡ của các đồng thụ thể CXCR4 và CCR5, và cho phép vỏ của virus hoà vào màng tế bào. 6 Chu kyø nhaân leân cuûa viruùt RNA HIV Haït virus môùi Gaén leân teá baøo ñích CCR5/CXCR4 Teá baøo nhieãm gp120 CD4 Protease ARN HIV Naûy choài vaø thoaùt ra khoûi teá baøo Protein viruùt Sao cheùp ngöôïc Genome ARN Integrase Sao cheùp ADN töø ARN cuûa viruùt DNA provirut ADN viruùt xen vaøo genome cua teá baøo Weiss, R. Nature, 2001 Hình 1.2. Chu kỳ nhân lên của HIV *Nguồn: theo Weiss R. (2001)[98]. Sao chép ngược và tích hợp: Khi đã vào trong tế bào, enzyme sao chép ngược của HIV sẽ chuyển ARN của virus thành ADN, để phù hợp với vật liệu di truyền của người. ADN này sẽ được vận chuyển vào nhân tế bào, nơi nó sẽ được ghép với ADN của người nhờ men tích hợp của HIV. Khi đã được tích hợp, ADN của HIV được coi là tiền virus. Sao chép và dịch mã: Tiền virus HIV có thể tồn tại trong tế bào một thời gian dài. Nhưng khi tế bào được hoạt hoá, nó sử dụng các đoạn gen của HIV như là gen người. Đầu tiên, nó chuyển các gen này thành ARN thông tin (nhờ các enzyme của người). Sau đó ARN thông tin được vận chuyển ra ngoài nhân, và được dùng như khuôn mẫu để sản xuất các protein và enzyme của HIV Lắp ráp, nảy chồi và trưởng thành. Trong các chuỗi ARN thông tin được tế bào sản xuất có các bản sao hoàn chỉnh của vật liệu di truyền của HIV. Chúng tập hợp lại cùng với các protein và enzyme của HIV mới được tạo thành, thành một hạt virus mới, sau đó sẽ nảy chồi và được giải phóng khỏi tế bào. Enzyme protease 7 đóng vai trò sống còn trong giai đoạn này, vì nó cắt các chuỗi protein dài thành các chuỗi nhỏ hơn, dùng cấu tạo nên lõi của virus trưởng thành. Các hạt virus trưởng thành mới đã sẵn sàng để gây nhiễm các tế bào khác và lại tiếp tục quá trình nhân lên mãi. Bằng cách này, virus nhanh chóng lan tràn khắp cơ thể người. Khi một người đã bị nhiễm HIV, họ có thể truyền HIV cho người khác qua các dịch cơ thể. 1.2.2. Tổng quan về thuốc ARV Các loại thuốc kháng retrovirút (ARV) hiện đang lưu hành có thể chia thành 6 nhóm dựa vào cơ chế tác động của chúng. Các nhóm thuốc ARV cổ điển: gồm 3 nhóm, hiện được sử dụng rộng rãi ở nhiều quốc gia trong đó có Việt nam: (1)Nhóm ức chế men sao chép ngược tương tự nucleoside (Nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTI); (2) Nhóm ức chế men sao chép ngược non - nucleoside (Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors – NNRTI); (3) Nhóm ức chế protease (Protease inhibitors – PI). Các nhóm thuốc ARV mới:Gồm nhóm các chất ức chế xâm nhập (3 tiểu nhóm: ức chế CD4, ức chế đồng thụ thể [Chemokine receptor antagonists – CRA], ức chế hoà màng [Fusion inhibitors – FI]); nhóm ức chế tích hợp (Intergrase inhibitors – II); và nhóm ức chế trưởng thành (Maturation Inhibitors - MI). Mỗi nhóm thuốc này nhằm tới một bước khác nhau trong chu trình sống của virus khi virus gây nhiễm một tế bào lympho T CD4+ hoặc một tế bào đích khác. Các thuốc ARV chính hiện đang được sử dụng được trình bày trong bảng 1.1. 8 Bảng 1.1. Các loại thuốc ARV chính và cơ chế tác động Nhóm thuốc Thuốc ức chế men phiên mã ngược NRTI Thuốc ức chế men phiên mã ngược NNRTI Thuốc ức chế men protease (Protease inhibitor – PI) Thuốc ức chế men integrase giúp sát nhập virút vào bộ gen tế bào đích Thuốc ức chế hòa màng Thuốc Cơ chế tác động Lamivudin 3TC Stavudin d4T Zidovudin AZT Emtricitabin Didanosin FTC Didanosin DdI Abacavir ABC Tenofovir TFV Nevirapin NVP Efavirenz EFV Delavirdin DLV Ritonavir RTV Saquinavir SQV Amprenavir APV Indinavir IDV Nelfinavir NFV Atazanavir ATV Lopinavir LPV Raltegravir MK-0518 Elvitegravir GS-9137 Enfuvirtide T-20 Cạnh tranh với các nucleotit tự nhiên gắn xen vào mạch DNA đang tổng hợp, ức chế men RT kéo dài chuỗi. Gắn trực tiếp vào men RT và ức chế hoạt động của men. Ức chế men protease tham gia trong quá trình trưởng thành của virút. Ức chế sự sát nhập DNA virút vào DNA bộ gen của tế bào chủ. Ngăn cản sự hòa màng của virút vào tế bào chủ Hiện nay ở Việt Nam chỉ có 3 nhóm thuốc ARV đang sử dụng gồm NRTI, bao gồm các thuốc AZT, 3TC, d4T, ABC, TDF, nhóm thuốc NNRTI gồm NVP và EFV, các thuốc nhóm PI gồm LPV và RTV. 9 1.2.3. Tổng quan về HIV kháng thuốc 1.2.3.1 Khái niệm về HIV kháng thuốc Sự kháng thuốc ARV của HIVđược xác định khi có sự hiện diện các đột biến mang tính kháng thuốc ARV so với chủng HIV hoang dại nhạy cảm với thuốc. HIV kháng thuốc được phân thành 2 loại: 1) HIV kháng thuốc lây truyền: xảy ra ở các trường hợp trước đó chưa nhiễm HIV nhưng lại bị nhiễm bởi chủng HIV có kháng thuốc. Thuật ngữ “HIV kháng thuốc lây truyền” chỉ phù hợp với các trường hợp mới nhiễm HIV (recently infected individuals). HIV kháng thuốc lây truyền thường được xác định trong quần thể người nhiễm HIV còn trẻ tại cơ sở tư vấn xét nghiệm HIV hoặc tại các cơ sở chăm sóc thai nghén; HIV kháng thuốc lây truyền có thể xuất hiện trong nhiều tháng hoặc nhiều năm khi không có áp lực chọn lọc của thuốc ARV (khi bệnh nhân chưa điều trị ARV) [43]. Vì thời gian trung bình từ khi nhiễm HIV cho đến khi đủ tiêu chuẩn điều trị ARV ước tính từ 7 – 9 năm [69], HIV kháng thuốc lây truyền có thể đã chuyển thành dạng hoang dại hoặc ở “dạng ngủ” dưới ngưỡng phát hiện bằng các kỹ thuật định gen kháng thuốc[81], [55]. 2) HIV kháng thuốc mắc phải: là tình trạng các đột biến HIV kháng thuốc xuất hiện trên quần thể bệnh nhân đang điều trị ARV. Các đột biến này xuất hiện dưới áp lực chọn lọc thuốc ARV. HIV kháng thuốc mắc phải có thể xuất hiện do tuân thủ điều trị kém, gián đoạn điều trị, nồng độ thuốc trong huyết thanh không đủ hoặc sử dụng các phối hợp thuốc hoặc phác đồ thuốc không tối ưu [65], [101]. Theo chiến lược tiếp cận của WHO về đánh giá tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải, các mốc được đánh giá bao gồm sau 12 tháng điều trị ARV (đánh giá sớm), sau 48 tháng và sau 60 tháng điều trị ARV [66]. Theo đó, kết quả của HIV kháng thuốc mắc phải tại thời điểm kết thúc được phân loại như sau: 1. Dự phòng HIV kháng thuốc: được xác định khi tải lượng HIV của bệnh nhân đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 và đạt được ngưỡng dưới 1000 bản sao/ml.